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摘要
簡介靜脈注射抗凝劑可通過降低靜脈血栓栓塞性疾病的風險和直接抗腫瘤作用來改善癌症患者的預後。研究級別的係統綜述表明靜脈血栓栓塞的減少，並提供了一個小的生存益處存在的中等信心。目前尚不清楚是否有任何患者亞組經曆了潛在的益處。
方法與分析首先，我們將對MEDLINE、EMBASE和Cochrane圖書館進行全麵的係統檢索，手動檢索科學會議摘要，並檢查臨床試驗注冊表，以查找使用腸外抗凝劑的實體癌參與者的隨機對照試驗。我們預計至少確定15個試驗，超過9000名參與者。其次，我們將進行個體參與者數據薈萃分析，以探索生存獲益的程度，並探討是否亞組患者更有可能受益於靜脈注射抗凝劑。所有分析均遵循意向治療原則。對於我們的主要結果，死亡率，我們將使用多變量分層模型，患者水平變量作為固定效應，分類試驗變量作為隨機效應。我們將根據重要的預後特征調整分析。為了調查幹預效果是否因預先定義的亞組患者而不同，我們將測試統計模型中的相互作用項。此外，我們將開發靜脈血栓栓塞的風險預測模型，重點關注隨機試驗的對照患者。
倫理與傳播除了保持參與者的匿名之外，沒有重大的道德問題。這將是第一個針對癌症患者使用肝素的個人參與者數據薈萃分析，並將直接影響臨床實踐指南中的建議。主要的癌症指南製定機構將使用最終結果作為指南建議的依據。一些知識使用者將通過臨床查房以及國家和國際會議上的報告傳播結果。我們將準備一份證據簡報，並促進對話，使政策製定者和利益攸關方根據調查結果采取行動。
試用注冊號普洛斯彼羅CRD42013003526。
- 癌症
- 低分子肝素
- 個體參與者數據元分析
- 協議
- 深靜脈血栓形成
- 死亡率
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
除了我們廣泛的搜索和穩健的分析，我們的研究的優勢還涉及到識別患者水平的影響修飾劑的可能性，並探索我們研究水平的薈萃分析所建議的生存獲益。
這將是第一個解決肝素對癌症患者健康影響的IPDMA，並為這一領域的決策者提供重要的背景。我們的研究結果可能會在指南製定小組(例如，美國胸科醫師學院，安大略癌症護理，美國血液學學會，美國臨床腫瘤學會和國家綜合癌症網絡)的幾個指南的下一版中得到關注。
許多知識使用者將在各種場合直接參與項目。他們將通過參與項目的所有階段和共同編寫由這種知識綜合產生的出版物來獲得所有權。
美國血液學學會指導小組已經參與了該綜合研究要回答的問題的生成。我們認為，這為傳播提供了一個極好的機會。
指南開發人員將使用這種綜合的結果來告知他們的指南建議和實踐。一些知識使用者將通過臨床查房以及國家和國際會議上的報告傳播結果。
我們研究的弱點在於無法從所有將要確定的研究中獲得數據。
簡介
癌症是全球死亡的主要原因。在加拿大，每年約有14.5萬例新確診病例。1癌症患者靜脈血栓栓塞並發症的風險升高。2，3.根據實體癌患者隨機試驗對照組的估計，每年發生靜脈血栓栓塞事件(VTE)的風險為4-5%。4經曆靜脈血栓栓塞的患者經常需要住院和/或長期抗凝治療。靜脈血栓栓塞除了增加費用外，還與日常生活功能損害和疼痛有關。5
肝素和其他低分子肝素，如戊肝素和丹肝素，不具有固有的抗凝血活性，但增強抗凝血酶III，抑製激活的凝血劑。這些藥物構成間接抗凝劑，因為它們的活性是由血漿輔助因子介導的。6肝素及其低分子量衍生物不能口服吸收，必須通過靜脈輸注或皮下注射給藥。7研究人員假設，肝素除了抗血栓作用外，還可以通過抗腫瘤作用改善癌症患者的預後。8肝素的這種抗腫瘤活性，機製上包括通過阻斷細胞粘附分子(選擇素)抑製細胞-細胞相互作用，抑製細胞外基質蛋白酶肝素酶和抑製血管生成。9在1992年的一項臨床試驗中，將低分子肝素(LMWH)與未分離肝素(UFH)在已證實的深靜脈血栓形成(DVT)患者中進行比較，nadroparin意外地降低了癌症患者亞組的死亡率。10然而，抗凝劑可能會增加出血的風險，在癌症患者中可能更高。肝素也會引起肝素誘導的血小板減少症。11
我們最近更新了我們的研究級別的係統綜述，評估腸外抗凝劑在沒有其他抗凝治療指征的癌症患者中的作用。4，12在我們最新的更新中，我們確定了一些隨機試驗，這些試驗表明了生存益處和VTE的大幅降低。係統評價的結果被美國胸科醫師學會(ACCP)抗血栓指南小組用於其第九次迭代指南。2然而，這個極具影響力的指導小組的成員對使用肝素提出了有條件的建議，因為他們不確定幹預是否降低了死亡率。從那時起，新的試驗已經發表，我們更新了我們的研究級別的係統綜述(見表1查閱調查結果總結表及網上資料補充附件1為詳細的證據概況)。
在這項研究層麵的元分析中，有幾個關鍵問題仍未得到解答。首先，對死亡率的分析仍不確定(相對風險的CI包括1.0的值)，但生存分析表明，在統計學上有顯著的死亡率收益。不幸的是，沒有IPD就無法進一步研究。其次，考慮到隨機對照試驗(rct)的廣泛納入標準，目前尚不清楚這些影響是否僅限於由癌症類型(即原發腫瘤部位)或癌症階段(如局部和轉移性)定義的患者亞組。13第三，治療的適當時間以及是否與化療和激素治療相互作用(即，化療或激素治療的聯合治療可能增強腸外抗凝劑的有益作用)存在不確定性。第四，肝素是否具有直接抗腫瘤作用尚不確定。如果生存期獨立於靜脈血栓栓塞的發生而延長，IPDMA可能能夠對這一問題提供更多的信息。第五，vte的基線風險和出血風險在許多患者中是未知的，這些試驗的患者數據有可能用於開發風險預測模型。
為了製定患者護理的最佳建議並做出社會負責任的決定，指南小組和其他製定建議的人員必須以盡可能好的證據摘要為依據。研究水平的薈萃分析不允許對修改因素進行評估，也不允許基於個別患者的預後因素進行生存分析。IPDMA可以幫助解決這些問題。
這一綜合的結果將直接為臨床實踐指南的下一次更新提供建議，從而使臨床醫生和癌症患者受益。此外，該項目的結果將為有關保健資源分配的決策提供信息。
目標
本隨機對照試驗IPDMA的主要目的是評估無其他抗凝指證的癌症患者使用腸外抗凝劑對患者的重要益處和對患者的重要危害。IPD的使用將使我們對效果估計有更大的信心，並確定更有可能受益的具體亞組。
我們將重點關注以下未回答的臨床問題:
對於沒有抗凝治療或預防指征的癌症患者使用腸外抗凝劑對生存有什麼影響?
哪些亞組癌症患者更有可能從抗凝治療中獲益而非受損?
如果在癌症患者中使用腸外抗凝治療有生存益處，那麼這種生存益處是抗腫瘤作用的結果嗎?
次要目標包括尋求以下問題的答案:
C反應蛋白、d -二聚體和p -選擇素等生物標誌物能否用於監測或診斷疾病?
能否從納入試驗的患者數據中開發出預測靜脈血栓栓塞發生的風險預測模型?
Khorana評分和擴展Khorana評分在預測VTE方麵的表現如何?
方法/設計
本係統評價將按照Cochrane協作網標準進行。14我們的方案目前在國際前瞻性係統評價注冊(PROSPERO)中注冊，編號為CRD42013003526。我們的係統評審將遵循用於報告係統評審的係統評審和元分析首選報告項目(PRISMA)指南。15
包含/排除標準
研究類型:我們將考慮提供IPD的隨機對照試驗。
參與者類型:無預防抗凝指征(如急性疾病、中心靜脈置管、圍手術期)或治療性抗凝指征(如DVT或PE治療)的實體癌患者。這些通常是在門診接受化療和/或放療的實體癌患者。
幹預類型:
實驗性幹預-腸外抗凝劑，如UHF、低分子肝素和磺達肝素。
比較幹預-安慰劑或無幹預。
我們還將考慮比較不同腸外抗凝劑的研究。該方案應計劃提供所有其他聯合幹預措施(如化療)。
文獻檢索
我們將更新2011年對以下電子書目數據庫的檢索:12MEDLINE, EMBASE, Cochrane圖書館(包括Cochrane中央對照試驗注冊/中心，臨床試驗，DARE和NHS EED)。專業圖書館員將與內容、臨床和方法論專家合作，製定具體的搜索策略。沒有日期和語言限製。我們還將回顧已確定的研究和敘述性綜述文章的參考文獻，並更新我們對會議論文集的搜索(美國臨床腫瘤學會和美國血液學學會的會議論文集)。我們還將使用PubMed中的相關文章功能來識別其他文章。
研究選擇
本綜述的納入標準與我們之前的研究級別係統綜述相同。我們將嚐試獲得先前分析的隨機對照試驗的IPD12以及我們認為符合條件的任何新的隨機對照試驗。中提供了我們希望納入最終分析的已知RCT的概述表2．
在研究選擇過程中，兩名審稿人將根據上述預定義的標準獨立評估所有已確定引用的標題和摘要的潛在資格。我們將檢索至少一名審稿人認為符合條件的所有引用的全文文章。然後，兩名審稿人將使用帶有明確納入和排除標準的標準化試點測試表格，對全文進行資格篩選。決策將進行比較，一致性將使用κ統計量來衡量。31意見分歧將通過協商一致解決，必要時還會有第三位審查員的幫助。我們將記錄排除的原因。
我們將通過電子郵件、傳真或電話聯係所有納入試驗的作者，並邀請他們分享他們的數據。具體來說，我們將要求研究方案、病例報告表格的副本和刪除所有患者標識符(如姓名)的相應數據集。除了研究方案和完整的分析計劃，所有感興趣的變量的詳細列表將提供給聯係的試驗人員，以保持分析的透明度，避免數據驅動的分析，並鼓勵憂慮的作者分享相關的試驗數據，排除敏感或不必要的信息傳播。數據應包括分析所需的重要人口統計學變量，如果可能，還應包括生物標誌物信息。
評估偏倚風險和證據的總體質量
兩名綜述作者將使用標準化表格，一式兩份獨立評估納入試驗的偏倚風險。他們將比較他們的結果，並通過討論或在第三方審稿人的幫助下解決分歧。我們將使用以下標準來評估偏差風險:分配隱藏;對參與者、醫療保健提供者、數據收集者、結果裁決者和數據分析師進行盲化;擁有可用數據的參與者比例;並盡早停止工作。我們將通過將已發表方案和方法部分的結果列表與已發表論文中報道的結果進行比較，評估選擇性結果和其他報告偏倚。我們將在研究水平的薈萃分析中評估偏倚風險和證據的總體質量作為初始方法。我們將為每個比較生成一個反向漏鬥圖，以檢查可能的發表偏倚。我們將通過計算Q χ來評估統計異質性2它的p值和I2．我們將記錄和報告研究的讚助情況(無論是由營利性或非營利性組織或政府機構讚助)，並評估財務和知識利益衝突。
我們將準備GRADE證據檔案，以總結GRADE方法後的治療效果信息17為決策者提供支持，使用我們的GRADE剖析軟件。18為此，我們將擴大現有的GRADE方法框架，納入評估來自IPDMA的證據質量。為此，我們將使用研究級別的標識符評估發表偏倚和異質性。我們將對不同患者亞組的相對效果估計和基線風險估計進行評估。
數據集和數據提取
該項目的主要目的是進行IPDMA;如果任何研究人員不能或不願意向我們提供他們的數據庫，我們將在二次分析中比較使用研究級別數據的結果，以包括所有試驗。我們將要求試驗方案，最終試驗報告和未經編輯的數據庫，包括所有隨機患者。兩名綜述作者將使用標準化的預試數據提取表單獨立提取個體參與者數據和聚合水平數據。他們將比較他們的結果，並通過討論或在第三方審稿人的幫助下解決分歧。感興趣的數據包括人口統計學、幹預和結果數據。
試驗人員將得到保證，他們的數據將被保密處理。所有接收到的數據集將以原始格式存儲在安全位置。在數據提取之前，我們將創建一個用於IPDMA的基線變量(如年齡、性別、癌症診斷日期、原發癌症部位)和結局變量(如死亡率、出血、DVT、PE)列表。然後，我們將嚐試在每個試驗數據集中識別這些變量。在此階段，我們將檢查各個試驗中變量的定義，並在必要時創建我們自己的定義，以確保試驗之間術語的通用性。然後，我們將調整或重新計算一些原始變量，以確保定義的一致性。我們將根據意向治療(ITT)原則要求並提取所有相關結果的數據，以進行分析。
所有數據集將單獨處理，以便在試驗中標準化變量名稱和值標簽。數據將首先輸入Excel數據庫，然後轉換為SAS進行分析。最後，我們將整理數據集，並為每個試驗分配一個帶有代碼的試驗變量。對於每一項研究，將提供所有入選患者的相關描述性數據，包括人口統計數據(如年齡和性別)、基本診斷(癌症類型和分期)、其他基線臨床和實驗室數據，包括疾病分期的定義標準、其他炎症血液標誌物(如d -二聚體和p -選擇素)、診斷測試結果和預後評分或共病。
我們將把變量重新編碼為公共變量後進行數據匹配。將計算分析相關變量中缺失數據的百分比，並使用Little's方法來評估缺失數據至少5%的變量中的完全隨機缺失(MCAR)假設。如果違反了MCAR，我們將通過比較變量中的結果是否有缺失值來進一步檢查MAR模式。
因此，我們將提取以下數據:
參與者
隨機分配到每個治療組的患者人數
每個治療組的隨訪人數
每個治療組退出治療的患者人數
每個治療組停止治療的患者人數
人群特征(年齡、性別、病程、共發病率、癌症類型和分期、聯合幹預)
炎症標誌物(p -選擇素，C反應蛋白，d -二聚體)
幹預措施
研究了腸外抗凝劑的類型
治療劑量
治療時間
住院和門診治療
結果
全因死亡率;預先指定在12個月，24個月和超過試驗期間
全麵和症狀性靜脈血栓栓塞(DVT和/或PE): DVT事件必須使用客觀診斷測試進行診斷，如:靜脈造影或壓縮超聲。PE事件必須使用客觀診斷測試進行診斷，如:肺灌注/通氣掃描、CT、肺血管造影或屍檢
與健康有關的生活質量:必須使用經過驗證的工具進行測量
大出血:我們接受作者對大出血的定義
輕微出血:我們接受作者對輕微出血的定義
Thrombocytopaenia
數據分析
我們計劃使用SAS V.9.3 (Cary, North Carolina, USA)或該軟件的更新版本來分析數據。所有分析將遵循ITT原則，所有患者根據隨機分組進行分析。將對所有試驗的原始數據進行一致性檢查。此外，為了確保所提供的數據與報告的結果相一致，我們將重現並重新計算試驗的主要結果和幾個隨機選擇的基線數據。
對於缺少數據的變量，我們將使用多重imputation方法對缺少的數據進行imputation。我們將使用估算數據集作為主要研究數據集進行統計分析。我們將根據分布，以平均值或中位數來總結連續結果(如生活質量)的數據以及SD或IQR。我們將使用計數和百分比來描述分類數據。我們將用OR表示二分結果的幹預效果，用HR表示事件結果的時間，用mean difference表示連續結果以及95% ci。
在回歸分析中，我們將使用多層模型尺碼將試驗級別和患者級別的數據合並。對於二分結果，我們將使用邏輯混合模型。由於可能包括相當數量的試驗(>10)，我們計劃使用隨機效應模型，用二元正態分布表示治療效果和試驗的聯合分布(即使用Turner的模型(3))等34)．假設分析中包括的試驗是來自更大的試驗池的隨機樣本，隨機效應模型可能是不合適的。因此，除了隨機效應模型外，還將對主要結果完成固定效應模型。Cox比例風險回歸模型將用於事件結果的時間。試驗間的異質性將用脆弱隨機效應進行建模。對於連續的結果，我們將使用隨機截距的混合回歸模型來考慮試驗之間的可變性。調整後的共病和年齡變量將作為固定效應納入模型。殘差將被檢查以評估模型假設的適當性。我們將為我們預先指定的次要結果擬合相應的模型。我們還將根據估計的or和HR，以及三個假設的基線風險和中位或平均生存差異，報告預期的絕對影響(例如，風險差或需要治療的數量)。 All data will be summarised in a GRADE evidence profile.
此外，我們將進行一些預先指定的敏感性分析，以調查與行為或方法相關的彙總效應估計的差異。我們還將進行亞組分析，以調查與不同患者亞組相關的彙總效應估計的差異。我們將用交互測試來測試不同亞組之間是否存在差異幹預效果，該測試優先於單獨的亞組-特定組分析。35，36
將對以下變量進行分組分析:
納入患者的基本診斷(癌症類型和階段):我們假設早期癌症患者比晚期癌症患者受益更大。基於我們之前的分析，我們還假設肺癌或胰腺癌患者從抗凝治療中獲益更大。13
伴隨治療(即化療與不化療的比較):在接受化療的患者中，我們預計肝素的效果更大。
敏感性分析:
我們預先指定了以下敏感性分析:
比較研究級別的元分析結果，包括我們不會收到原始數據集的研究與主要IPDMA結果。然後，我們將探討在排除我們沒有收到原始數據集的研究後，研究級別的數據是否存在差異。
原始研究中較高的偏倚風險可能與更大的效應相關。我們將通過比較被判定為高偏倚風險的試驗結果與被判定為低偏倚風險的試驗結果(那些被判定為不受上述偏倚風險評估中列出的任何方法學限製的試驗)來進行敏感性分析。
對於開發癌症患者靜脈血栓栓塞風險預測模型的次要目標，我們將對未接受治療的患者進行邏輯回歸或Cox比例風險回歸和競爭風險分析(直到首次出現結果)，並根據癌症類型進行分層，使用我們將接受IPD集的研究。候選預測因素包括年齡、性別、癌症分期、化療、促紅細胞生成素刺激劑的使用、他汀類藥物的使用、生化標誌物(p -選擇素、C反應蛋白和d -二聚體)、吸煙狀況、肥胖(體重指數)、血小板計數、白細胞計數和血紅蛋白水平(如有)(12)。因變量將是有症狀的下肢DVT和PE的綜合。使用手動逐步向後選擇，我們將確定最終模型，保留具有最強統計效應的預測因子和那些經典考慮的危險因素(例如，特定化療)。為了調整過擬合，回歸係數將根據需要收縮。回歸係數將用於計算個別年度風險和相應的95% ci。將執行引導過程，以便對新規則的性能進行內部驗證。
同時，我們將對Khorana評分進行外部驗證37和延伸的霍拉納樂譜，38使用未接受低分子肝素的患者的個人數據。我們將使用Korana評分和包括d -二聚體和可溶性p -選擇素濃度的擴展模型，重新計算基線(預期，E)患者的個體風險。然後，我們將評估VTE的發生率(觀察到，O)，對於Khorana或擴展Khorana評分的每個評分。我們會進行淨分類分析及偏置回歸，以核實是否需要重新校正，如有需要，我們會進行重新校正。我們還將對Khorana評分和擴展Khorana評分(截點≥3分)進行二分，以重新計算驗證集上的敏感性、特異性、陰性預測值和陽性預測值。
討論
這將是第一個解決肝素對癌症患者健康影響的IPDMA，並為這一領域的決策者提供重要的背景。考慮到指南製定小組(如美國血液學學會、安大略癌症護理學會、美國臨床腫瘤學會和國家綜合癌症網絡)中幾個研究人員的參與，我們的結果可能會在幾個指南的下一版中得到關注。許多知識使用者將在各種場合直接參與項目。他們將通過參與項目的所有階段和共同編寫由這種知識綜合產生的出版物來獲得所有權。我們的下一個指南將與美國血液學學會(ASH)進行，VTE在癌症中已經製定了要通過這個綜合來回答的問題。我們認為，這為傳播提供了一個極好的機會。指南開發人員將使用這種綜合的結果來告知他們的指南建議和實踐。一些知識使用者將通過臨床查房以及國家和國際會議上的報告傳播結果。我們研究的弱點在於無法從所有將要確定的研究中獲得數據。除了我們廣泛的搜索和穩健的分析之外，我們的研究的優勢還涉及到識別患者水平的影響修飾劑和探索我們研究水平的薈萃分析所建議的生存獲益的可能性。
致謝
本研究由加拿大衛生研究院(http://www.cihr-irsc.gc.ca)，授予KRS 126594，並在Prospero注冊(CRD42013003526)。
參考文獻
腳注
推特關注霍爾格Schünemann@Schunemann_mac伊萬·弗洛雷斯在@ivand_florez
貢獻者HS構思了這項研究並獲得了資助。這項研究的概念和設計主要是由HS、EAA、MB、MC、JB和GL提出的。HS、EAA、MB、MB、JB、JB、MC、GG、Lavis、GL和NS向加拿大衛生研究所提交的知識綜合資助提案資助了該項目。研究方案主要由HS、EAA、MCr、JB和GG起草，然而，所有作者都提供了反饋並就可能的修訂提供了見解。MV負責提供行政支持。
資金該項目由加拿大衛生研究所頒發的知識綜合贈款(贈款KRS 126594)資助。
相互競爭的利益DG曾擔任勃林格殷格翰、百時美施貴寶、CSL Behring、第一三共、楊森、輝瑞和Portola的顧問或接受研究資助。SN是利奧製藥、輝瑞、Bristol Meyers Squibb和拜耳的顧問委員會成員。他是Leo Pharma, Pfizer和Boheringer Ingelheim的名譽院士，並獲得了Leo Pharma和Pfizer的資助。GG在試驗設計方麵谘詢了輝瑞公司，並在英國國家癌症研究所的癌症相關試驗中獲得了輝瑞公司的免費藥物。MD已接受拜耳保健和Grifols的谘詢費用。SM收到Portola的谘詢費MS已獲得Portola的研究資助，並為Daiichi-Sankyo, Boehringer, Pfizer和Janssen Healthcare提供谘詢。AM是利奧製藥和拜耳的榮譽顧問委員會。WA已接受拜耳、勃林格殷格翰、輝瑞、Bristol Meyers Squibb、Daiichi-Sankyo和Italfarmaco的谘詢費用。WA還獲得了拜耳公司的研究支持。 None of the other authors report any conflicts of interest.
倫理批準麥克馬斯特大學研究倫理委員會。
出處和同行評審不是委托;提交前需經過同行評審，以獲得倫理和資金批準。
數據共享聲明有關研究方案的更多詳細信息，請聯係通訊作者Holger博士Schünemann (holger.schunemann@mcmaster.ca)。