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摘要
目標積極招募並密切跟蹤接種無細胞百日咳疫苗4周的孕婦。
設計及設置一項在新西蘭兩個地區進行的前瞻性觀察研究。
參與者妊娠28 - 38周的婦女，在給藥時從初級保健和產前診所招募。在接種後48小時和4周進行電話采訪。
主要指標結果包括注射部位反應、全身症狀和嚴重不良事件(sae)。在可用的情況下，數據已根據布萊頓合作的定義進行分類和報告。
結果793名婦女參與，27.9%同時接種三價滅活流感疫苗。79%的參與者報告輕度或中度疼痛，2.6%的參與者報告重度疼痛。7.6%的受試者報告有腫脹，12.0%的受試者報告有硬結(僅從1個部位收集，n=326)， 5.8%的受試者報告有紅斑。17名(2.1%)參與者報告發燒，其中14名發生在24小時內。頭痛、頭暈、惡心、肌肉痛或關節痛分別占不到4%，疲勞占8.4%。在研究期間，113名參與者發生了115起不良事件，其中大多數是輕微的。在報告期結束時，31個事件被歸類為嚴重事件(例如，產科出血、高血壓、感染、心動過速、早產、原有疾病惡化和先兆子癇)。所有人接種疫苗後的發病時間都不同。有兩例圍產期死亡。臨床醫生對所有急性急性呼吸道感染的評估均未發現可能與疫苗有關。
結論孕婦接種百白破疫苗耐受性良好，疫苗不可能引起SAE。
試用注冊號ACTRN12613001045707。
- 百日咳
- 無細胞百日咳疫苗
- 安全
- 疫苗接種
- 懷孕
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是為安全性結果而積極隨訪的最大數量的妊娠暴露Tdap。
我們的研究允許仔細檢查常見的局部和全身疫苗反應。
這是一項觀察性研究，沒有直接比較組。
這項研究的規模不足以探究嚴重的不良事件。
本組女性年齡(32歲)高於新西蘭(NZ)一般孕產婦年齡(29.2歲)，更可能是新西蘭歐洲族裔(73.5% vs 49.5%)。這很可能反映了與這些人口統計相關的求醫行為。
簡介
2011年，美國免疫實踐谘詢委員會(ACIP)建議向可能與12個月以下嬰兒有接觸的任何人，包括孕婦，接種無細胞性百日咳疫苗(Tdap)。12012年9月，英國建議為懷孕28至38周的孕婦提供百白破疫苗。2懷孕期間接種疫苗可為產婦提供預防百日咳的保護，並可將母體抗體傳遞給嬰兒，這已被證明在嬰兒出生後的頭幾個月具有保護作用。3.，4理論上，在懷孕期間接種亞單位疫苗沒有安全問題，一些疫苗，特別是破傷風疫苗，已廣泛用於孕婦。52012年10月，為了應對百日咳流行，新西蘭衛生部開始資助為懷孕28至38周的所有婦女接種百日咳疫苗。
雖然現在已經發表了幾項大型研究，6 - 10在這項研究時，美國ACIP委員會承認，妊娠期Tdap免疫的安全性尚未得到係統的研究，唯一可用的數據來自小型研究、上市後監測和美國疫苗不良事件報告係統。1，11
我們的目的是在接種後長達4周的時間內，在更大的孕婦群體中集中監測Tdap疫苗的安全性。
方法
研究設計、設置和參與者
這是一項前瞻性觀察性研究，在新西蘭兩個不同的地理區域進行，使用相同的結果測量方法和數據庫。在招聘和數據收集方法方麵存在一些差異。研究的北部部分主要在奧克蘭進行，包括北島的其他中心。奧克蘭是一座文化多元的大都市，位於北島，人口142萬。2014年1月30日至6月30日，來自24個參與的全科診所和三個區衛生局產科診所的21個工作人員確定了在懷孕28至38周期間接受Tdap的婦女，並將轉診傳真給研究小組。
另一項試驗在坎特伯雷進行，坎特伯雷是南島人口略多於50萬、種族更為單一的地區。該部門的招募開始得更早，從2012年9月底到2014年6月底。參與者年齡18-40歲，在懷孕30 - 36周期間接受Tdap，通過一般慣例提交的索賠(接種疫苗後1周內)確定，以從當地DHB報銷每次提供的疫苗接種服務。
在兩個研究組中，在接種疫苗時征求了研究小組成員的同意。
納入標準為符合常規產前護理，包括至少一次妊娠早期超聲檢查。在研究小組成員接觸之前已經生過孩子的婦女最初被排除在兩組研究之外;然而，由於擔心這可能導致被忽視的嚴重不良事件(SAEs;即，早產)在研究早期，在第一次排除後，隨後在北方組中分娩但符合其他納入標準的婦女也被納入。
疫苗
新西蘭為孕婦資助的百日咳疫苗是Boostrix。新西蘭使用的Boostrix配方含有0.5 mg鋁作為氫氧化鋁和磷酸鋁輔助劑，而美國配方含有不超過0.39 mg鋁作為氫氧化鋁。
流感(TIV)疫苗在冬季開始時接種，並為所有孕婦提供資金，無論孕齡如何。如果這個時間與提供Tdap的妊娠年齡相一致，則鼓勵提供者同時提供兩種疫苗。
數據收集及主要成果
接種疫苗後離開診所/診所的北方參與者將獲得一個包含信息表、同意書、透明塑料測量工具(用於測量任何局部反應)的研究信封，以及記錄任何症狀或事件的3天日記卡。在接種疫苗48-72小時後進行第一次電話聯係，獲得口頭同意並進行訪談。第二次電話采訪於給藥後4周進行(見圖1)．
參與者招募和數據收集。
對於坎特伯雷參與者，研究團隊成員在確定潛在參與者後的2周內與潛在參與者進行電話聯係，獲得同意並進行第一次訪談。在接種疫苗後4周郵寄一份隨訪問卷。
對於這兩組，所有報告有SAE或任何分娩並發症的婦女都征詢了其首席產婦護理人員(助產士或產科醫生)或全科醫生的隨訪同意。根據國家協議，12任何不良事件(AEs)也要報告給不良反應監測中心(CARM)，該中心是新西蘭負責接收所有不良反應報告的官方監管機構。AE是指與接種疫苗暫時相關的任何不良醫療事件，不包括常見的注射部位反應。在新西蘭，如果事件嚴重或意外，鼓勵報告免疫接種後的不良事件。任何sae的匿名數據也被報告給上市許可持有人(疫苗製造商)，作為全球藥物安全監測的一部分。
為了確保sae分類的一致性，我們使用了基於國際協調會議對sae定義的算法。13，14我們將母親在懷孕期間發生的事件(圖2)和因胎兒狀態不穩定而引發的症狀(圖3)．
產婦不良事件的分類。
分娩、分娩和嬰兒相關不良事件的分類。
SAE被定義為任何不幸的醫療事件:導致死亡;危及生命;需要住院或導致現有住院時間延長;導致持續或嚴重殘疾/喪失行動能力;是先天性異常/出生缺陷;或需要幹預以防止永久性損傷或損害。
這裏使用的“危及生命”一詞是指病人在事件發生時有死亡危險的事件;它並不是指假設情況更嚴重的話可能會導致死亡的事件。15
所有急診病例均由臨床醫生進行隨訪。
主動和主動的結果
日記卡(北臂)允許記錄超過3天(第0天、第1天和第2天)的注射部位反應、發燒和主動事件。反應類別與布萊頓合作組織對免疫後事件的定義和指南一致。16 - 19
接種疫苗後48小時的電話訪談(北方組)詢問了惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、疲勞和與衛生保健服務的接觸情況。參與者還被問及接種疫苗後是否有其他擔憂。坎特伯雷研究小組進行的電話采訪追溯了疫苗接種後7天的相同信息。
接種疫苗後4周電話訪談(北部組)和郵寄問卷(坎特伯雷組)詢問自上次訪談以來是否發生過任何事件，包括與衛生專業人員的接觸。坎特伯雷的參與者如果沒有收到問卷，就會接到電話。
統計分析
我們的樣本規模是基於研究地區的出生人數(每年28000人)、懷孕期間估計的百日咳疫苗攝入量以及在研究期間可進行隨訪的婦女人數。
由於這兩個地區以不同的方式招募和收集數據，我們沒有試圖分析任何差異。
使用SAS企業指南V.6生成人口統計和結果變量的頻率、百分比和交叉表格。結果彙總為每個結果的計數和百分比。結果變量(如疼痛、紅腫和硬結)的值基於布萊頓合作組織對結果的定義。其他結果，如發燒、惡心和肌痛，則總結為存在或不存在(即，是或否)。丟失的值在相關的表中報告。
結果
在34家邀請的全科醫生(70.6%)和3家邀請的DHB產科診所中，有24家被招募到北部分部。其中21項實踐招募了參與者。拒絕的診所表示，他們太忙了，或者符合要求標準的病人太少。在坎特伯雷部門，收到了為1212名婦女提供疫苗的財務報銷索賠表格。研究小組試圖在收到她們的索賠表後的兩周內聯係710名女性，其中467人同意(65.8%)。參與者流程顯示在圖4。
參與者流。
總共有793名參與者，主要是新西蘭歐洲族裔(73.5%)。平均年齡為32歲，61.4%的參與者年齡在25歲至35歲之間。略超過四分之一(27.9%)的兒童同時接種流感疫苗。18%的參與者存在一係列預先存在的疾病，包括妊娠相關疾病(2.0%)，包括子癇前期毒血症(PET)、恥骨聯合功能障礙、胎盤低垂、宮頸縮短和胎兒生長不良。參與者的人口統計數據顯示在表1。
大約一半的北方參與者和13%的坎特伯雷參與者共同接種流感疫苗;這是由於流感季節與招聘的時間不同。
注射部位反應
疼痛是Tdap注射最常見的反應，79.0%的參與者報告了輕微或中度疼痛。有2.6%的人報告了嚴重的疼痛。83.9%的參與者在24小時內出現疼痛。在強度、起病時間和解決時間上存在差異。北方研究的參與者報告了更高強度的疼痛，較晚的發作時間和較長的止痛時間(表2)．兩組報告無疼痛的比例相似。
注射部位腫脹不常見，7.6%的參與者報告有任何腫脹，3名參與者(0.4%)報告腫脹大於5厘米。所有病例的腫脹均在48小時內開始，48小時後有一半未解決(表3)．兩個研究人群報告的腫脹發作時間不同，94%的南方人群報告在24小時內出現腫脹，而48%的北方人群報告在24小時內出現腫脹。兩組患者的顯影時間相同，48%的顯影時間在48小時內(未顯示)。
5.8%的參與者報告紅斑，其中0.4%報告紅斑大於5厘米。發病時間一般在48小時內，半數患者的消退時間超過48小時(表3)．北方參與者有37例紅斑報告，而南方參與者有9例。
硬結作為注射部位反應收集在北臂，但沒有坎特伯雷臂。12%的參與者報告了任何硬結，其中一半的人花了48小時以上才解決。沒有超過5厘米的硬結(表3)．
係統事件
17名(2.1%)參與者報告發燒，其中14人報告在24小時內出現發燒。在24小時內報告發燒的患者中，有6人(35%)曾同時接種流感疫苗(表4)．北方參與者中有10人報告發燒，南方參與者中有7人報告發燒，6/10的北方參與者和0/7的南方參與者同時接種流感疫苗。
其他全身症狀包括頭痛和頭暈、惡心和嘔吐、疲勞和肌痛或關節痛。這些症狀都不常見，隻有不到4%的參與者報告了疲勞，8.4%的參與者報告了疲勞(表5)．32名參與者報告這些結果中不止一種同時發生。大約四分之一至三分之一報告有全身疾病的人同時也接種了流感疫苗(表5)．
AEs和sae
在研究期間，根據當地指南，113名參與者中有115例ae和sae報告給CARM(兩名參與者各發生兩起事件)。提交的未被認為是嚴重急性呼吸窘迫的事件的CARM報告大多是輕微的，以及一係列問題，包括注射時同一側的頸部僵硬、瘙癢、嬰兒運動的變化和頭痛、惡心、疲勞和發燒等全身事件的組合(見表4而且5)．此外，有25份報告是診斷為非注射部位感染(如胸部、尿液和喉嚨)。
我們報道了sae，根據它們是在懷孕期間發生的還是在懷孕期間觸發的;分娩期間;或發生在嬰兒分娩後。
在31例被認為嚴重的事件中(3.9%)，有23例在懷孕期間接種疫苗後住院。這些原因包括:產科出血(4)、高血壓(2)、感染(4)、心動過速(1)、早產(9)、原有疾病加重(2)和先兆子癇(1)。所有這些從接種疫苗開始的發病時間不同(表6)．
此外，共有8例發生在分娩和分娩過程中:北方組報告6例，坎特伯雷組報告2例(注意不同的方法)。在這八個sae中，
兩例是圍產期死亡，其中一例是先天性異常，另一例原因不明。有一例青紫發作，5例因擔心胎兒健康而采取保健服務幹預(表7)．
討論
減少抗原含量的破傷風-白喉-無細胞百日咳(Tdap)疫苗已被證明在懷孕期間對降低嬰兒百日咳發病率非常有效。3.，4而且越來越多地被建議列入國家時間表，特別是在流行病期間。雖然迄今為止在懷孕期間使用這些疫苗沒有安全問題，但關於懷孕安全性的數據相對有限。這項研究集中跟蹤了793名在懷孕期間接種Tdap的婦女，以了解主動和主動的結果。我們的樣本包括孕婦，無論其潛在狀況如何，包括有合並症的婦女。注射部位反應常見，輕微且自限性強。全身反應並不常見。研究小組之間疼痛報告的差異可能是由於人口統計學差異和數據收集方法的差異。由於對南方參與者的采訪有延遲，並且沒有參與者的日記，小事件可能容易產生回憶偏差。新西蘭以前的研究表明，疫苗的反應原性因種族而異。20.，21在研究期間，我們的研究人群中發生了sae。沒有一例可能是由暴露於百白破疫苗引起的。
由於這是一項觀察性研究，沒有直接的比較組，研究的規模對檢測sae的能力有限。每個地區的數據收集方法和周期不同，北方地區包括更廣泛的胎齡帶。雖然我們的結果增加了孕婦安全的證據，但研究人群並不是隨機選擇的。本組女性年齡較大(32歲vs 29.2歲)，與新西蘭普通孕產婦相比，更有可能是新西蘭歐洲族裔(73.5% vs 49.5%)。這很可能反映了與這些人口統計相關的求醫行為。雖然妊娠並發症隨著年齡的增長而增加，但相比之下，新西蘭歐洲族裔的懷孕風險較低。22
2012年對成人無細胞百日咳疫苗的反應原性進行了綜述。23Tdap的反應原性數據來自臨床試驗和前瞻性研究;然而，這些結果並沒有以一種允許進行比較的標準化方式呈現。研究手稿中沒有足夠的信息來更詳細地確定如何測量或分類事件。然而，嚴重的局部疼痛範圍小於1% ~ 30%，嚴重的局部紅腫(≥50mm)範圍為2% ~ 18%。能力盡管這些研究大多是在2007年之後發表的，當時布萊頓合作組織發布了硬化的定義，但沒有一項研究提供了關於硬化的信息。
美國一項包括33名孕婦的小型隨機試驗評估了妊娠期間Tdap的免疫原性和安全性。用7天日記收集安全結果。這些是如何定義的沒有描述。25名(75.8%)參與者報告疼痛，3名(9.1%)參與者報告紅斑和硬結/腫脹。這些與研究中未懷孕的女性報告的比率相同。31在我們的研究中，注射部位疼痛的比率與大多數其他研究一致，報告的嚴重疼痛小於10%。16，25，26，28在臨床研究中，直徑超過50mm的腫脹率從1%到18%不等。在我們的研究人群中，隻有0.4%的人記錄了腫脹超過50毫米，不到8%的人報告了任何腫脹。16，- 28，30.我們的結果比其他報告要低;然而，這可能是因為我們已經區分了腫脹和硬化。總的來說，這兩種情況都不頻繁且輕微。在我們的研究中，紅斑(發紅)相對不常見，不到6%的參與者報告有紅斑，1.4%的參與者報告直徑大於50毫米。在臨床研究中，據報道嚴重紅斑的比例為2%至17%。- 28，30.我們的發病率與最近在美國孕婦試驗中報道的一致。31值得注意的是，新西蘭Boostrix配方的鋁含量高於美國配方，而較高的鋁含量可能與更大的局部反應性有關。32
在我們研究的北方部分，我們根據布萊頓合作組織的定義收集了關於腫脹和硬化的信息17，18並且能夠分別報告硬結和腫脹。硬結發生的頻率高於腫脹，似乎比腫脹有較晚的時間發作。超過一半的硬結病例發生在25-48小時後，而大約四分之一的腫脹發生在25-48小時後，這支持了每種腫脹的病因不同的可能性。南方參與者報告的一些腫脹實際上很可能是硬結錯誤分類。
我們發現兩組患者的腫脹和紅斑報告存在差異。南方組的紅斑報告較少，雖然腫脹報告數量相似，但發病時間可能更不準確。考慮到兩組之間報告的疼痛發作和緩解的差異，很可能隨著時間的推移，在沒有日記記錄細節的情況下，對局部小反應細節的回憶更容易產生回憶偏差。
在之前的臨床研究中，大約三分之一的參與者報告頭痛，24，25，的觀眾不到3.9%的參與者報告頭痛或頭暈。此外，我們的參與者很少報告任何胃腸道症狀(2.8%)。在我們的研究中，幾乎所有的全身性事件都發生在免疫接種後24小時內，而不是之後，我們認為它們可能與疫苗有關。總體而言，很少有係統性事件報告，最常見的發生率與美國研究報告的33名參與者一致。31在我們的研究中，三分之一到四分之一報告係統性事件的人同時也接種了流感疫苗。報告係統性事件的北方參與者比南方參與者更有可能接受聯合接種的流感疫苗。大多數北方參與者報告的發燒也是在聯合接種流感疫苗後發生的。一些流感疫苗已知比其他流感疫苗更具有熱原性，因此流感疫苗可能是這些過量報告的原因，特別是在接種疫苗後24小時內出現發燒。21疫苗安全數據鏈項目評估了在懷孕期間聯合接種流感疫苗和百白破的安全性，與連續接種相比，同時接種這兩種疫苗的婦女沒有發生過多的醫療護理事件。6然而，不能假定這些疫苗具有相同的反應原性。
在研究期間，我們的研究人群中發生了sae。臨床審查認為沒有一例可能是由暴露於Tdap疫苗引起的。在新西蘭，高達15%的孕婦患有產科並發症，每10名嬰兒中約有1名早產或出生體重不足。33，34每年約有600例圍產期死亡(約占出生人數的1%)，其中14%原因不明。這些數字一直保持一致。22根據新西蘭的數據，在我們的研究中，sae的發生率並不高於該隊列的預期背景率。總結了美國疫苗不良事件報告係統中孕婦意外給予Tdap的報告。35在2005年1月至2010年6月期間，發現了132例報告，其中20例使用Boostrix後未報告非妊娠性急診。在美國的試驗中，317/33的孕婦在入組時對妊娠沒有已知風險，隨訪至產後4個月時發生了嚴重急性妊娠綜合征，這些孕婦均為非妊娠性急性妊娠綜合征。這些事件發生在免疫接種後的不同時期，沒有任何事件被認為可歸因於疫苗。最近，評估了來自兩個加利福尼亞疫苗安全數據鏈站點的123 494名婦女的產科事件和分娩結局;26 229名婦女接受Tdap治療，未發現妊娠高血壓疾病或早產或小胎齡分娩的風險增加。絨毛膜羊膜炎的診斷風險略有增加。9進一步的調查沒有發現兩者之間的聯係。7，8來自英國的2074名孕婦和匹配的曆史未接種疫苗對照組的匹配隊列研究發現，沒有證據表明預定義的妊娠相關ae(包括死產)有任何增加。10這些研究都支持妊娠期Tdap的安全性。
總之，我們發現孕婦對百白破疫苗的耐受性良好。我們的發現與涉及非懷孕婦女的研究數據一致。23在這項研究中沒有可能由疫苗引起的急性呼吸道感染。這讓孕婦、疫苗接種人員和政策製定者放心了。
致謝
作者對參與研究的一般實踐和DHB產前診所工作人員表示感謝，感謝他們幫助將符合條件的婦女轉介到研究團隊。他們感謝為這項研究做出貢獻的孕婦和母親。他們還感謝他們的同事Angela Chong, Trish Graham, Nicky Ellis, Barbara McArdle, Tracey Poole和Jane Stephen，他們以各種方式提供了幫助，例如招募全科醫生，建立數據庫和收集數據。
參考文獻
腳注
推特關注海倫·佩圖斯-哈裏斯@PetousisH和Janine Paynter在@JaninePaynter
貢獻者HP-H和TW負責研究概念和設計。德國之聲為這項研究的北方部分獲得了數據。PG為這項研究的坎特伯雷分部獲得了數據。JP管理和分析了本研究的數據。NT收集了SAEs的臨床資料。所有作者都起草了手稿，並對重要的知識內容進行了批判性的修改。
資金北方的這項研究由Boostrix的製造商葛蘭素史克生物製品公司資助，並由奧克蘭UniServices有限公司讚助。這項南方研究是由坎特伯雷地區衛生委員會資助的。
相互競爭的利益所有作者均填寫了ICMJE統一披露表http://www.icmje.org/coi_disclosure.pdf並聲明:葛蘭素史克公司為提交的工作提供財政支持。HP-H曾擔任GlaxoSmithKline, Pfizer, CSL bitherapies和Merck的顧問小組和/或DSMB。她還參與了由葛蘭素史克、CSL和賽諾菲巴斯德資助的研究者主導的研究。
倫理批準獲得奧克蘭大學人類參與者倫理委員會(010656)和上南A地區倫理委員會(URA/12/EXP/021)的倫理批準。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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