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介紹創新與泵感應增強傳送療法(SAPT)降低1型糖尿病患者的低血糖是一個正在進行的研究領域。預測低葡萄糖管理(PLGM)係統連續葡萄糖傳感器數據加入到一個算法和暫停基底前胰島素低血糖的發生。係統評估在臨床研究中,已經通知大家裏的參數試驗研究在現實生活中它的療效和安全性。
和分析方法本報告的目的是描述的研究設計和結果評價試驗。這是一個6個月,多中心,隨機對照試驗來測試PLGM係統與1型糖尿病的兒童和青少年。係統可在美敦力公司最小的640克泵低之前暫停的功能。後試車期間,參與者隨機SAPT單獨的控製杆或幹涉臂SAPT和暫停前低。本研究的主要目的是評估那些時間(葡萄糖傳感器更易/ L p < 3.5),沒有係統。次要目標是確定數量的低血糖,hyperglycaemic時間,評估安全與酮症和糖化血紅蛋白的變化。這項研究還旨在評估反調節激素的變化對低血糖的反應評估由hyperinsulinaemic那些夾在患者的一組中受損的意識。驗證問卷用於測量低血糖的恐懼和對生活質量的影響來評估疾病的負擔。
道德和傳播倫理委員會的權限獲得各自的機構審查委員會。這個研究的發現將提供高質量的證據能力的係統在現實生活中預防低血糖。
試驗注冊號碼ACTRN12614000510640 Pre-results。
- 1型糖尿病
- 泵療法感應增強傳送
- 低血糖
- 預測低葡萄糖暫停
- 暫停前低
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本研究的優點和局限性
這是第一次回家隨機對照試驗,將提供高質量的證據的有效性和安全性預測低葡萄糖管理係統在現實生活中預防低血糖的情況。
除了血糖數據,這項研究的6個月時間能夠評價這種技術在各種心理參數的影響在兩個孩子和他們的照顧者。
這項研究還將確定使用係統工具的能力恢複低血糖意識。
暫停前的設置低特性常數為整個研究的持續時間;然而,在現實生活中可以更改這些設置。
本研究是一個兒科研究,因此,挑戰之一將是在支持和鼓勵傳感器用在青少年時代集團。
介紹
低血糖對個人和一個相當大的疾病負擔他們的家庭生活與1型糖尿病。1幹預措施旨在減少和防止低血糖是一個重要的研究焦點,尤其是那些有關泵療法(SAPT)和葡萄糖感應增強傳送控製算法。美敦力公司低葡萄糖暫停(LGS)係統自動暫停基礎胰島素交付長達2 h,以應對sensor-detected低血糖,從而減少了低血糖的持續時間。2,3這個函數減少了溫和的發病率和嚴重的低血糖患者受損的認識低血糖(IAH),4被發現是安全的和沒有反彈高血糖症和酮症。5,6雖然這個係統暫停胰島素交付那些病人時,下一步是暫停胰島素的病人是那些前交貨。能力預測低血糖和暫停胰島素低血糖發生之前交付提供防止低血糖的額外優勢,進一步減少實際的那些時間。
很大一部分的兒童和青少年1型糖尿病患者有IAH缺陷症狀和反調節激素對低血糖的反應。在我們的小組先前的研究,據報道29%的診所IAH人口。7雖然失去了低血糖意識可能會被小心翼翼的避免低血糖逆轉為3周,8這可能是很難實現在現實生活中,兒童特別具有挑戰性。預測算法的設計是為了防止低血糖,可能有改善反調節荷爾蒙和腎上腺素的症狀的回歸。
最初在臨床研究評估預測算法減少夜間和白天低血糖引起的基底率增加。9,10迄今為止唯一家研究的時間短,一夜之間使用一個臨床實驗的裝置laptop-based卡爾曼濾波預測模型控製胰島素由美敦力公司交付Veo係統評估的影響在夜間低血糖。11,12在技術快速發展的時代,各種模型已經使用新發展的預測算法。預測低葡萄糖管理(PLGM)係統使用不同的預測算法和最初評估標準化在臨床條件下在我們的中心。係統是一種臨床實驗的裝置和預測算法納入黑莓風暴智能手機控製胰島素的輸注在美敦力公司參與者範式Veo胰島素泵和MiniLink Enlite葡萄糖傳感器實時發射機。係統測試與中等強度鍛煉,過剩的皮下胰島素丸,和隔夜基礎利率增加低血糖的常見誘因。每次那些刺激,參與者被隨機控製臂SAPT單獨和一個幹預與PLGM手臂。係統暫停基礎胰島素的葡萄糖傳感器時預測4.4更易/ L和發現減少低血糖的需要治療的所有三個設置幹預的手臂。13PLGM朝聖者還測試了在臨床條件下的研究。有減少低血糖後胰島素丸政府管理虛擬參與者和鍛煉後在現實生活的參與者。14
指導下的結果在臨床研究中,國內試驗旨在評估療效PLGM係統的獨立生存的條件。PLGM係統可在美敦力公司最小的泵640克(美國加州北嶺二分音符,美敦力公司)的“暫停前低”功能自動暫停基礎胰島素輸注低血糖時預測。這個係統是在家裏試驗評估。與PLGM在臨床研究中,試驗的持續時間更長,評估自發而非誘發低血糖,並使用傳感器葡萄糖值而不是血糖值量化低血糖。雖然這個係統是商業化,也還沒有回家的隨機對照試驗評估其療效在現實生活的情況。最近的一項研究與係統用於4周已經表明,它可以幫助患者避免低血糖,是可以接受的。15回家我們的研究是第一個隨機對照試驗測試之前暫停低功能使用美敦力最小的640 g泵獨立生存的條件。除了血糖數據,這項研究的6個月時間能夠評估係統的影響在孩子和他們的照顧者。
我們假設PLGM係統將減少那些時間,時間越長,低血糖治療6個月期間減少了至少40% SAPT和暫停前低與SAPT獨自在1型糖尿病患者。係統也不會導致高血糖症的增加或酮症,並且不會導致惡化的血糖控製標準SAPT相比。我們進一步假設PLGM將改善通過減少低血糖,低血糖意識對生活質量產生積極的影響,減少低血糖的恐懼由參與者/家長進行問卷調查。最後,病人不會PLGM係統的可接受性比標準SAPT的可接受性。
的目標是
這項研究的主要目的就是比較那些時間的平均百分比(傳感器血糖水平< 3.5更易/ L)在6個月的治療與SAPT暫停前低與SAPT孤單。二級目標是比較低血糖事件,定義為20分鍾或更多的葡萄糖傳感器< 3.5更易/ L,在兩組治療6個月,比較那些時間的平均百分比(傳感器血糖水平< 3.0更易/ L),在目標範圍(葡萄糖傳感器3.5 -10更易/ L),和hyperglycaemic(傳感器的葡萄糖水平10 - 15更易/ L和> 15更易/ L)。這項研究還將評估在日夜那些時間。此外,我們的目標是確定係統的安全通過確定酮症事件的數量(血酮> 0.6更易/ L)和評估血糖控製的糖化血紅蛋白(HbA1c)的6個月。這項研究還將確定的反調節激素對低血糖的反應評估期間hyperinsulinaemic那些夾與IAH研究小組的參與者。低血糖意識和的影響糖尿病患者的生活質量,對低血糖的恐懼,病人滿意度,和可接受性的評估係統將使用驗證問卷管理基線,3個月和研究結束。
結果或終點措施是基於傳感器上麵預定義的血糖水平。其他措施包括反調節激素反應和腎上腺素的症狀在hyperinsulinaemic那些夾研究數量的酮症事件定義為血酮> 0.6更易與L,中度和重度低血糖的發生率,糖化血紅蛋白,並在基線調查問卷得分,3個月和6個月的研究。在這裏,我們提供了方法論PLGM回家試驗的細節。
方法
這是一個多中心,選取,平行,隨機對照第三階段試驗設計並由五叔兒科在澳大利亞糖尿病中心。審判已經認可了瑪格麗特公主醫院,珀斯(HREC / 2013121 ep);韋斯特米德兒童醫院,悉尼(HREC / 13 /消息/ 405);約翰亨特兒童醫院,紐卡斯爾(HREC / 13 / HNE / 506);墨爾本皇家兒童醫院(HREC / 13 / HME / 506);婦女和兒童醫院,阿德萊德(HREC / 13 / WCHN / 172)。這次審判是前瞻性與澳大利亞新西蘭注冊臨床試驗注冊中心(ACTRN12614000510640)。包含和排除標準總結表1。
這是一個新的係統評價胰島素的安全交付,我們的目標是包括年齡較大的兒童和青少年1型糖尿病患者在連續皮下胰島素輸注治療(推測CSII)。我們招募患者糖化血紅蛋白< 10%,以反映一個診所隊列和排除那些不太可能服從和遵守協議。參與者通過糖尿病診所和接近篩選合格的研究。書麵知情同意從參與者年齡≥18年,寫父母的同意和參與者同意< 18歲。同意由研究獲得護士或醫生不直接參與日常保健的病人和他們的家人。參與者可以決定退出這項研究在任何時候不影響他們未來的護理。每個參與者的學習時間是6個月從隨機。基於以前未發表的數據在一個類似的兒童和青少年進行的在我們的中心,對照組平均預計花費5.79%的時間與血糖水平< 3.5更易/ L, SD為4.87%。71名參與者需要在每組80%功率檢測減少2.3%(0.475)減少40%或影響大小與血糖水平所花費的時間< 3.5更易/ L。預計175名參與者將招募; based on the estimated dropout rate of 20%, this will ensure a total of 142 participants for the duration of the trial, with at least 71 participants in each arm. Recruitment will cease once this target is achieved. The study started in August 2014 and is currently ongoing.
PLGM係統
預測算法可以在商用美敦力最小的泵640克(美國加州北嶺二分音符,美敦力公司),是專為推測CSII結合實時連續葡萄糖監測(CGM)。美敦力公司的係統由最小的泵640克、輪廓下鏈接無線血糖米,Enlite葡萄糖傳感器和監護人2鏈接發射機。無線發射機發送的葡萄糖傳感器數據每5分鍾的泵,從而提供了實時測量葡萄糖和趨勢。校準需要至少每隔12 h。泵被上傳到信息轉移到美敦力公司CareLink治療管理軟件通過使用葡萄糖米輪廓下鏈接,上傳設備。
“暫停前低”是一個SmartGuard函數在泵和中止基礎胰島素輸注葡萄糖傳感器預計低於設置低限製在30分鍾。泵暫停基礎胰島素輸注時遇到了兩個標準:傳感器葡萄糖是3.9或者更易/ L (70 mg / dL)高於設置下限和預計1.1更易/ L (20 mg / dL)高於設置低限製在30分鍾。低限製設置為整個研究3.4更易/ L和泵,因此,暫停胰島素輸注葡萄糖傳感器≤7.3時更易/ L(3.9 + 3.4)和預測4.5更易/ L(3.4 + 1.1)在30分鍾。如果警報之前低,病人胰島素交付懸浮時將收到一個警告。一旦泵是暫停,恢複胰島素輸注在最大暫停時間的2 h或根據autoresumption參數如果沒有病人互動。基礎胰島素會自動恢複如果葡萄糖傳感器高於下限和趨勢向上,和胰島素已經暫停至少30分鍾。然而,注入可能恢複之前如果病人幹預期間暫停時間和覆蓋暫停功能。autoresumption特性並不是出現在LGS其中泵滿2 h泵懸掛在缺乏病人幹預和新穎的預測算法,以減少潛在的職位暫停高血糖症。
在這項研究中,設置下限低前暫停功能。以前在臨床研究評價暫停閾值為80 mg / dL或4.4更易與L,13我們保持著類似家用閾值研究。作為本試驗的目的是確保安全的係統在一個可接受的閾值也可以預防低血糖、低限製設置為整個研究幹預組保持一致性,使比較。然而,在現實生活中,這種低限製可以改變,病人可以有不同的低限製在一天的不同時期。
研究協議
訪問1和2:培訓
所示圖1,前兩次是培訓參與者:訪問1泵啟動和培訓和訪問2傳感器。為參與者訪問1和2結合以前主管的傳感器使用;天真的參與者,然而,對於傳感器訪問2進行至少4天之後訪問1。這些訪問期間,參與者也在家訓練上傳泵,並使熟悉傳感器警告和警報。傳感器警報和警告是個性化的參與者;然而,每一個參與者在低打開警報3.4更易/ L。問卷管理參與者和/或他們的父母在這個訪問。這些包括克拉克的低血糖意識問卷,16EQ-5D-Y和兒科特定的糖尿病患者的生活質量(PedsQL)問卷調查,17低血糖恐懼的調查,18和泵的滿意度問卷調查。
研究訪問。流程圖表示這項研究的訪問。糖化血紅蛋白、糖化血紅蛋白;SAPT,泵感應增強傳送治療。
Run-in-period
兩磨合過程的目的是建立主管使用的係統,從而確定參與者不可能遵守協議。所有的參與者被要求使用CGM > 80%的時間在試車期間,必須上傳他們的泵供調查人員審查。傳感器天真的參與者提供一個額外的周CGM用來保證足夠的培訓和熟悉一些。綜述了傳感器數據隨機之前確保隊列,並容易發生低血糖。參與者應該有一個或多個傳感器值< 3.5更易/ L CGM期間任何時候使用,或一個或多個傳感器值< 4.4更易與L至少三個不同的日子。如果使用CGM成功和滿足前提條件在試車期間,參與者換取訪問3。
訪問3:隨機
在這次訪問,糖化血紅蛋白的測定,得到了身高和體重,中度和重度低血糖的發生率從病人和醫療記錄記錄。中度低血糖的定義是任何一集的低血糖期間兒童/青少年昏昏欲睡,迷失方向,困惑,並要求第三方援助而嚴重低血糖的定義是一集意識喪失或癲癇發作。19最小化不同性別、年齡、糖化血紅蛋白和低血糖未覺察到的分數是在隨機和使用適當的軟件(MinimPy)執行。20.最小化的方法確保優秀的團體為已知的預後因素之間的平衡。21隨機進行的瑪格麗特公主醫院委托的人。Participants are randomised to standard therapy with SAPT alone (control group) or SAPT and Suspend before low (intervention group). Suspend on low function is turned off in the control group. Participants are instructed on ketone testing; before breakfast and pre-bed in both groups, and also at pump resumption after 2 h of suspend in the intervention group during the awake hours. They are also advised to test for ketones with glucose >15 mmol/L or when unwell as part of routine diabetes care.22他們指示聯係待命兒科內分泌學家或兒科醫生建議,如果需要的話。研究酮數據上傳4和5。鼓勵參與者上傳他們的泵雙周刊,提供一個家記錄日誌文檔低血糖、酮症和傳感器或泵相關的事件。參與者應確認所有傳感器警報(高、低和暫停)事件與毛細血管血糖值。糖尿病教育家/研究護士將定期接觸參與者需要提供任何支持,確保記錄的不良事件。
訪問4和5:後續訪問
在後續訪問3個月(4)訪問和6個月(5)訪問,糖尿病教育家/研究護士確保所有信息已經上傳的泵和酮米。糖化血紅蛋白的測定,身高和體重將獲得與中度和重度的記錄那些在此期間。參與者和/或他們的父母完成生活質量問卷(EQ-5D-Y PedsQL),低血糖恐懼調查中,克拉克的低血糖意識問卷和泵滿意度問卷在這些訪問。
Hyperinsulinaemic那些夾子參與者不良低血糖的意識
得分≥4在克拉克的問卷調查表明IAH,15和參與者IAH和12歲以上有資格獲得hyperinsulinaemic那些夾研究將決定反調節對低血糖的反應。研究將在基線和6個月後,無論參與者是否在控製或幹預組。夾過程將包括注入靜脈注射胰島素以恒定速率80畝/ m2每分鍾和血糖目標將通過調整溶液注入20%葡萄糖水。血漿葡萄糖誘導低血糖之前,將保持在euglycaemia(5 - 6更易/ L) 60分鍾緊隨其後逐漸減少超過30分鍾的最低點2.8更易/ L。這將引導控製下降血漿血糖測量每隔5分鍾。2.8更易/ L的血糖濃度保持40分鍾前euglycaemia將恢複。夾過程期間,血糖會用葡萄糖氧化酶技術床邊YSI分析器(黃色彈簧工具;黃色的彈簧,美國俄亥俄州)。靜脈血中采樣euglycaemic和那些階段確定血漿胰島素,胰高血糖素、腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質醇和生長激素濃度的研究天。
數據管理和監控
在每個參與者同意,將根據他們的中心有一個獨特的識別號碼。去除了識別信息的信息與患者的惟一標識符的代碼將被發送到數據管理器在珀斯和將被用作數據輸入在中央數據庫中。數據將被存儲在一個安全的辦公室,在瑪格麗特公主醫院有密碼保護的計算機文件。
數據安全監測委員會(DSMB)將審查行為的研究小組和評審產生的數據研究。
所有不良事件定義為一個臨床症狀,症狀或疾病有因果聯係的裝置植入過程中,設備的存在,或者設備的性能係統將記錄和評估當地的調查員。嚴重不良事件的定義是一個致命的威脅生命或需要住院治療糖尿病酮症酸中毒或嚴重的低血糖。不良事件和嚴重不良事件報告DSMB和各中心倫理委員會的審查。
統計分析
分析人口將意向處理人口,它被定義為所有患者隨機基線後,至少有一個訪問。p值< 0.05將被認為是顯著和雙麵的p值將被報道。那些或hyperglycaemic,花費的時間和連續的結果的措施將使用基於可能性分析,mixed-effects模型重複措施方法。低血糖的發生率以及中度和重度低血糖的發生率將作為未經調整的分析基於泊鬆分布的發病率。發病率和發病率的差異將與它們相關的95% CIs計算確切的泊鬆置信區間。酮症的事件和其他安全結果列表和n和%。反調節激素對低血糖的反應來衡量在hyperinsulinaemic那些夾研究參與者與IAH將描述性統計。
討論
這是第一個回家的多中心隨機對照試驗評估的性能低之前暫停的功能獨立生存的條件。除了血糖數據,係統可以監控的安全與酮治療組。此外,6個月的研究期間將為我們提供評估心理成果的能力,專門解決生活質量和低血糖病人和他們的照顧者的恐懼。夾的數據也會通知我們的反調節激素反應與IAH參與者。改善荷爾蒙反應,如果證實,將使我們能夠使用這個係統作為一種工具在這個高危人群低血糖的幫助恢複意識。
SAPT暫停前低功能代表胰島素輸送係統的一個重要進步,因為它可能減少低血糖。本研究將首先量化這些影響的隨機對照試驗,1型糖尿病患者都傾向於低血糖,結果將為進一步的研究提供一個基準的自動化胰島素輸送係統。
引用
腳注
貢獻者TJ ED、GA、FC、BK和摩根富林明構思研究設計;TL、NP、人力資源、馬和約的概念設計。馬起草了手稿,作者回顧了草案的手稿。所有作者同意最後的手稿出版。
資金這項研究是由澳大利亞青少年糖尿病研究基金會資助的1型糖尿病臨床研究網絡。馬是2014年由電視節目頻道7研究獎學金。Jaeb健康中心的研究回顧了協議的一部分JDRF jdrf17 - 2011 - 664人工胰腺聯盟網絡。胰島素泵,發射器,和葡萄糖傳感器是由美敦力公司通過提供一種無限製的補助金。購買額外的泵也通過從瑪格麗特公主醫院基金會的資助。美敦力公司沒有參與這項研究的設計和實施;數據收集、分析和解釋數據;準備、審核或審批的手稿;並決定提交出版的手稿。
相互競爭的利益這是一個研究者發起的審判。沒有利益衝突。
倫理批準人類研究倫理委員會,瑪格麗特公主醫院。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。