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病理學
研究
原發性宮頸癌篩查與HPV信使rna測試:前瞻性隊列研究
  1. Sveinung Wergeland Sørbye1,
  2. Silje Fismen1,
  3. 撕首領Gutteberg2,3,
  4. 艾琳Synnøve莫滕森1,3,
  5. 芬恩手中,Skjeldestad4
  1. 1臨床病理學係,北挪威大學醫院,Tromsø、挪威
  2. 2微生物學和感染控製,北挪威大學醫院,Tromsø、挪威
  3. 3醫學生物學院,健康科學學院,Tromsø大學,Tromsø、挪威
  4. 4慢性疾病的流行病學研究小組,社區醫學研究所外的北極挪威大學,Tromsø、挪威
  1. 對應到博士Sveinung Wergeland Sørbye;sveinung.sorbye在{}unn.no

文摘

目標評估5-type人類乳頭狀瘤病毒(HPV)的性能信使核糖核酸(mRNA)測試在初級篩選框架內的挪威人群篩查項目。

設計全國範圍內基於寄存器的隊列研究。

設置在2003 - 2004年,全科醫生和婦科醫生招募了18 852名婦女參與一個初級篩查研究5-type HPV信使rna測試。

參與者排除女性曆史的異常檢查和宮頸上皮內瘤2級(CIN2 +)之前或直到3個月後篩選,共有220 11 25 - 69歲的女性資格參與學習。挪威癌症登記處完成後續的CIN2 + 2009年12月31日。

幹預措施後續根據細胞學結果的算法基於挪威的宮頸癌篩查項目。

主要結果測量我們估計累積發病率CIN三年級或者更糟(CIN3 +) 72個月後5-type HPV信使rna測試。

結果3.6%的婦女人乳頭狀瘤病毒mRNA-positive基線。CIN3 +的整體累積率為1.3%(95%可信區間1.1%到1.5%)通過72個月的隨訪中,2.3%的男性歲婦女(n = 3277) 34 - 69歲女性和0.9% (n = 7943)。累積CIN3 +利率基線狀態HPV mRNA-positive和mRNA-negative男性歲婦女22.2% (95% CI 14.5%到29.8%)和0.9%(95%可信區間0.4%到1.4%),分別為和16.6%(95%可信區間10.7%到22.5%)和0.5%(95%可信區間0.4%到0.7%),分別在34 - 69歲婦女。

結論目前的累積發病率CIN3 +類似於利率通過HPV DNA檢測在篩查的研究報道。由於不同的生物原理和測試特點,之間有一個權衡敏感性和特異性,在決策時必須平衡HPV檢測在初級篩選。HPV信使rna測試可能被用作主要的篩查女性男性歲和34 - 69年。

  • 人乳頭狀瘤病毒mrna測試
  • 宮頸上皮內瘤
  • CIN3 +
  • 宮頸癌篩查
  • 人乳頭狀瘤病毒主要篩選
  • 人乳頭狀瘤病毒

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http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2016 - 011981

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    本研究的優點和局限性

    • 我們認為學習初級篩選5-type人類乳頭狀瘤病毒(HPV)的信使核糖核酸(mRNA)測試在人口的婦女沒有前2級和/或異常宮頸上皮內瘤塗片作為力量的人類乳頭瘤病毒感染診斷可能是“新”的感染。

    • 我們認為挪威的宮頸癌篩查項目內的後續力量,女性無論在挪威移動,捕捉的監測係統細胞學,組織學和治療。

    • 我們認為隻有一個篩選輪5-type HPV信使rna測試作為一個限製,隻除了後續基於細胞學(驗證偏差)。

    介紹

    宮頸癌是全球第四個女性最常見的癌症。1宮頸人乳頭瘤病毒(HPV)感染是必要但不充分導致宮頸癌。2,3人乳頭狀瘤病毒是最常見的性傳播疾病之一,發病率從20%到30%的女性16至29歲年。4,5女性一生中HPV感染的風險是70 - 80%。3

    大約15人乳頭瘤病毒基因型,稱為高風險(人力資源)類型,被認為是宮頸癌的病因論的代理。6HPV16是迄今為止最重要的人類乳頭瘤病毒類型持續感染和促進發展到高級別宮頸上皮內瘤或更糟(CIN3 +)。7,8考慮到強勁的病原學的HR HPV感染與宮頸癌之間的聯係,人力資源HPV檢測被認為是替代cytology-based宮頸癌篩查。9

    回顧七個隨機對照試驗(RCT)得出的結論是,HPV檢測結合細胞學檢測到67% CIN3 +病變僅在第一輪篩選而cytology-based篩查女性29歲以上(95% CI 1.27 - 2.19)。10在第二輪篩選,減少CIN3 +病變在HPV檢測臂比細胞學手臂(風險比為0.49 (95% CI 0.37 - 0.66))。累積CIN3 +檢出率超過兩輪篩選沒有不同(風險比為1.09 (95% CI 0.84 - 1.42))。10

    人乳頭狀瘤病毒DNA檢測的特異性CIN3 +低,陽性預測值低組CIN3 +發生率較低(例如,尤其是年輕的,性行為活躍的女性)。宮頸癌的真正原因不是HPV感染本身,但連續過度致癌HPV病毒致癌基因E6、E7的類型。11可能有幾個原因E6、E7是過表達,但是的一個主要原因是病毒的融入人類基因組(E2基因的喪失導致的損失記錄規定)。損失的E2基因隻有發生在一小部分的女性與HPV感染。12這意味著一個測試來檢測超表達E6、E7信使核糖核酸(mRNA)比一個更具體的測試,檢測病毒DNA的存在。並不是所有的宮頸癌綜合病毒形式;在15%和20%之間隻會有遊離形式。集成不是一個必要的轉換。13

    人乳頭狀瘤病毒E6 / E7信使rna是一種理性的目標檢測人乳頭狀瘤病毒感染導致細胞轉化。HPV信使rna測試保護HPV-Proofer檢測E6 / E7 mRNA的五個主要人力資源人乳頭狀瘤病毒類型,即16,18日,31日,33歲和45歲,與86%的宮頸癌在歐洲。14,15由於高特異性的CIN2 +保護HPV-Proofer與其他HPV檢測相比,16 - 22這個測試可能有利的篩查宮頸癌癌前期的特征。本研究的目的是評估HPV mRNA的性能測試主要的宮頸癌篩查。

    材料和方法

    這項研究由852年18 13 - 87歲婦女婦科醫生和全科醫生在挪威在2003年5月1日和2004年12月31日之間。婦女被包括在個體醫生評估。

    病理學和微生物學的部門,挪威北部的大學醫院,Tromsø,組織了這項研究。這項研究的法律框架內,從獨特的11位參與者識別個人識別號碼,由挪威公民,是與生命周期數據合並宮頸細胞學和組織學在四個國家注冊由挪威癌症登記處(NCR)。這些並購,一個完整的後續通過2009年12月31日是可能的。強製報告癌症NCR自1953年以來一直練習,對宮頸細胞學自1995年以來(1992年)和頸組織學自2002年以來,從細胞學和病理學實驗室。此外,自1997年以來,婦科部門和人員收集宮頸活檢/執行治療CIN一直鼓勵個案報告形式對CIN NCR治療。

    在合並後的數據集,我們排除了女性異常塗片曆史(n = 4535)或組織學CIN2 + (n = 871)的曆史之前,或者直到完成日期後3個月(119天)篩選。此外,我們排除了< 25歲婦女(n = 2012)或> 69年(n = 214)。總共11 220名女性年齡在25 - 69年情況類似初級篩選(表1)都有資格。

    把這個表:
    表1

    研究人群的選擇

    傳統的巴氏試驗和液態細胞學(LBC)在當地細胞學實驗室進行分析。在與傳統的巴氏試驗情況下,額外的標本收藏(保護TM)是由人類乳頭瘤病毒分析。我們從2000 ThinPrep LBC宮頸細胞中提取(美國馬薩諸塞州馬爾伯勒Cytyc公司)細胞學檢查。DNA / RNA分離出5毫升的LBC的邊角料(或從保護TM)。所有女性受到檢測HPV mRNA(保護HPV-Proofer,保護,Klokkarstua,挪威)在一個實驗室。細胞學的獨立人乳頭狀瘤病毒實驗室工作部門,是沒有意識到細胞學結果HPV檢測的時候,反之亦然。

    活檢病理學家和組織學評估結果報告使用CIN術語。23病理細胞學實驗室在挪威使用相同的分類係統(貝塞斯達)和組織學(CIN)。每一年,所有實驗室接收報告從NCR laboratory-specific診斷性能。所以細胞學家和病理學家召開年會獲得一致的分類診斷宮頸癌的預防。

    在挪威國家篩查規劃建議所有25 - 69歲婦女宮頸細胞學(巴氏試驗)每三年。一個國家宮頸癌預防質量手冊不斷更新(http://www.kreftregisteret.no)。鼓勵婦女與正常細胞學在3年內做另一個屏幕上。女性高檔細胞學(非典型鱗狀細胞不能排除高檔鱗狀上皮內病變(HSIL) (ASC-H / HSIL))被稱為立即陰道鏡和活檢。2005年之前,女性與模棱兩可或低級的細胞學(待定意義的非典型鱗狀上皮細胞(ASC-US /低度鱗狀上皮內病變LSIL))被重複細胞學篩選後6個月。女性與重複模棱兩可或低級的細胞學(ASC-US / LSIL×2)被重複細胞學篩選後額外的12個月。女性持續模棱兩可或低度惡性細胞學(ASC-US / LSIL×3)在18個月內被稱為陰道鏡和活檢。延遲HPV分流於2005年在國家篩查項目中實現。女性ASC-US / LSIL推薦重複細胞學和人乳頭狀瘤病毒檢測後6 - 12個月。女人與一個積極的人乳頭狀瘤病毒測試和細胞學異常是指陰道鏡和活檢。女性積極的人乳頭狀瘤病毒測試和正常細胞學為持久性測試後12個月。 Women with two consecutive positive HPV tests were referred for colposcopy and biopsy (http://www.kreftregisteret.no)。HPV檢測使用2005 - 2009年期間在挪威混合捕獲II,保護HPV-Proofer Amplicor。24

    在挪威,閾值的錐形切除術或大型環形切除治療(LLETZ)是CIN2轉換區。結果評估是基於組織學活檢的結果,在CIN2 +被視為目標疾病和CIN1和沒有CIN視為沒有疾病。隻有宮頸癌在癌症文件(驗證了NCR與病理報告醫院)是真實的癌症病例。

    使用SPSS V.22進行統計分析,這意味著χ2測試,Mann-Whitney測試和生存分析。被認為具有統計顯著性p值< 0.05。

    區域醫學研究倫理委員會、地區東部,奧斯陸,挪威,回顧了研究。委員會批準合並HPV和細胞學或組織學實驗室數據數據從NCR沒有參與者的知情同意用Sør-Øst 2010/2858)。

    結果

    在研究開始,HPV mRNA的檢出率為3.6% (n = 399) 11 220名婦女中無異常宮頸塗片或曆史異常史組織學在NCR注冊。近一半(189/399 = 47.4%)患有乳腺癌的婦女HPV16積極。HPV16是189年的175年單一感染感染(92.3%)(表2和3)。HPV45比HPV18更普遍,HPV33 HPV31。對於所有類型的人乳頭狀瘤病毒,感染發病率顯著降低,年齡(表2和3)(p < 0.001)。

    把這個表:
    表2

    在研究首先年齡普遍存在的人類乳頭瘤病毒

    把這個表:
    表3

    累計比例的宮頸上皮內瘤2 +和CIN3 + 36, 72個月由人類乳頭瘤病毒在基線狀態(CIs) 95%

    767年11 220名婦女隨訪407名婦女月,平均68.4個月,一係列4 - 80個月。在研究期間,80個月,158名婦女(1.4%)CIN2 +開發。的分布相對於CIN3 CIN2 +案例減少了年齡(20%的男性歲女性中,12%的女性年齡在34 - 69年)。

    的累積比例CIN2 + (表3)和CIN3 + (表3和圖1)在年輕的(男性年)顯著高於年長(34 - 69歲)女性(生存分析,p < 0.001)。36和72個月的隨訪中,累積的比例CIN3 + 0.95% (95% CI 0.62%到1.28%)和2.32%(95%可信區間1.65%到2.99%),分別為女性的男性歲和0.55%(95%可信區間0.39%到0.71%)和0.87%(95%可信區間0.65%到1.09%),分別為34 - 69歲的女性。在調整了人乳頭狀瘤病毒在基線狀態,沒有差異的比例CIN2 +或CIN3 + (圖2HPV-negative之間)的男性或34 - 69歲,患有乳腺癌的婦女。然而,患有乳腺癌的女性的比例明顯高於有CIN2 +和CIN3 +獨立的年齡。曲線的斜率的比例CIN3 + (圖2)在年輕的患有乳腺癌的女性(男性年基線)36個月後線性增加,而曲線的斜率CIN3 +在老年婦女的比例(34 - 69歲)平穩(無關緊要的)。

    Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia 3 or worse (CIN3+) by age.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    宮頸上皮內瘤3或更糟的累積發病率(CIN3 +)的時代。

    Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia 3 or worse (CIN3+) in human papillomavirus-positive and HPV-negative women by age.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    宮頸上皮內瘤3或更糟的累積發病率(CIN3 +)在人類papillomavirus-positive和HPV-negative女性的年齡。

    的累積比例CIN2 +和CIN3 + 36和72個月的婦女人乳頭狀瘤病毒陽性或HPV-negative基線顯示在表3。總共CIN2 +或CIN3 +的累積比例明顯高於女性HPV16積極在基線相比,女性HPV31/33/45積極在基線。沒有差異,女性之間的CIN2 + / CIN3 + HPV16積極和女性HPV18積極在基線。由於小樣本大小,同樣是女性之間的情況下HPV18積極和女性HPV31/33/45積極在基線(表3)。顯示在曲線的斜率圖2是類似的跨年齡(數據未顯示),但不一致重要是因為小數字。的累積比例CIN2 +和CIN3 + HPV-negative女性保持低在整個研究期間(表3和圖2)。

    所有五例宮頸癌診斷女性40歲或以上。一個42歲的女人在基線與HPV16發達鱗狀細胞癌後13個月。另一個42歲的女人HPV18腺癌59個月後開發的。其他三個病例在年齡51歲,在基線57、59年,全都HPV-negative,確診65年後,22和33個月observation-two腺癌和鱗狀細胞癌。宮頸癌的累積發病率為47.0 (95% CI 5.8 - 88.2)每100人000名女性在72個月的觀察(7.8/100每年000名女性)。

    討論

    我們研究了低風險的人口排除在研究啟動所有女性的曆史從子宮頸細胞學或組織學異常。這些排除了持久的人類乳頭瘤病毒感染表達了低度病變隨著時間的推移,從而減少HPV積極性。此外,HPV積極性會降低與信使rna測試針對致癌表達式,而DNA測試來檢測人乳頭狀瘤病毒的存在。

    目前HPV mRNA積極性7.1%的男性歲婦女34 - 69歲女性和2.1%遠低於那些研究報告的使用HPV DNA檢測。在地平線上的研究中,25對於所有年齡段的人來說,898年的4413(20.3%)人乳頭狀瘤病毒樣本DNA-positive (Cobas 4800年羅氏分子係統,而加州美國)與正常細胞學。23-29歲女性這一比例從33.9%下降到18.6%在30—39歲和6.0%在50 - 65歲。25這意味著HPV DNA主要篩選比40年年輕的女性會導致巨大的管理挑戰的宮頸癌的發病率較低。細胞學與積極的人乳頭狀瘤病毒DNA檢測診斷的女性可能會減少陰道鏡的負擔,但triage-negative女性仍然需要跟蹤。26,27一個女人與一個積極的人乳頭狀瘤病毒測試的風險增加CIN3 +即使細胞學是正常的。27,28

    CIN3 + 36個月後隨訪的風險在HPV mRNA-negatives分別0.67%和0.28%,相對減少58%。CIN3 + 72個月的隨訪後的風險在HPV mRNA-negatives分別1.27%和0.62%,相對減少51%。我們的研究結果是一致的與人乳頭狀瘤病毒DNA檢測進行初級篩選的結果。7,29-31丹麥的一項研究使用混合捕獲2,CIN3 + 72個月後隨訪報道HPV DNA-negatives 2.0%和1.0%,相對減少50%。7在美國的20 810名婦女,HPV-negative / pap-negative女性CIN3 + 45個月後累積發病率0.16%,0.79%,122個月。32同樣,在德國的4034名女性,0.7%的HPV-negative / pap-negative女性開發CIN3 +在5年的隨訪。31日2810年荷蘭的女人,隻有一個案件CIN3 +女性的負麵結果在兩個測試在4.6年的隨訪。29日在美國的19 512名婦女,一次性負HR-HPV測試在招生提供更大的保證18年後續比一次性- pap對CIN2 + (1.85% vs 2.47%)和CIN3 + (0.90% vs 1.27%)。相比之下,累積發病率為1.73% CIN2 + 0.83%, CIN3 +後一次性HPV和pap的測試都是負麵的。30.在我們的研究中,CIN3 + 6年後的累積發病率為1.3%為女性與消極的細胞學和0.6%的女性雙重否定細胞學和人乳頭狀瘤病毒信使rna測試,分別。CIN3 +發生率取決於HPV流行以來,一些研究之間的異質性可能解釋為人類乳頭瘤病毒患病率和年齡的差異包容。

    歐洲人乳頭狀瘤病毒主要研究的薈萃分析的累積發病率CIN3 + 6年後相當低的婦女中,消極的人乳頭狀瘤病毒基線為0.27%(95%可信區間0.12%到0.45%)比女性負麵結果細胞學0.97% (95% CI 0.53%到1.34%)。相比之下,女性的累積發生率與陰性細胞學結果最常推薦篩查間隔在歐洲(3年)0.51% (95% CI 0.23%到0.77%)。累積發病率女性負麵細胞學結果HPV陽性的人不斷增加隨著時間的推移,在6年達到10%,而在女性中積極的細胞學結果為HPV陰性的人仍然低於3%。33

    HPV信使rna測試工作在我們的研究中檢測五種人乳頭狀瘤病毒類型(33歲,16,18日,31日和45)與86%的宮頸癌在歐洲。14,15女性與其他人類乳頭瘤病毒類型有一個消極的人乳頭狀瘤病毒信使rna測試。不過,CIN3 + 6年後的累積風險負HPV信使rna測試很低(0.62%)。大多數人乳頭狀瘤病毒DNA檢測檢測13或14人乳頭狀瘤病毒類型。在丹麥的一項研究中大多數患有乳腺癌CIN3 +例HPV類型16,18日,31到33歲。7CIN3 + 6年後的累積風險的女性與HPV陽性檢測HPV類型沒有明顯不同於女性-混合捕獲2。7在歐洲,HPV16主要見於CIN3和宮頸癌。其他類型的人乳頭狀瘤病毒較慢發展成癌症。34宮頸癌發展更高風險的人乳頭狀瘤病毒類型16,18日,31日,33比其他類型的人乳頭狀瘤病毒和45。35

    它是重要的年輕女性提高篩查。CIN3檢測從25年對於減少子宮頸癌的風險很重要,即使在postvaccinated時代。36解決需要先進的人乳頭狀瘤病毒診斷(雅典娜)試驗,發現更多CIN3 + 25 - 29歲的女性相比,40歲以上的女性。所有CIN3 +發現在這項研究中,28%發生在25 - 29歲的女性,25%在40歲以上的女人。37

    在過去的20年裏,挪威在年輕婦女宮頸癌的增加率比40年,盡管細胞學篩查(http://www.kreftregisteret.no)。在美國,從美國國家癌症研究所的確鑿數據監測、流行病學與最終結果(SEER)腫瘤注冊表顯示之間的浸潤性宮頸癌的發病率急劇上升25 - 34歲的(http://seer.cancer.gov表5.7)。在雅典娜的研究中,57.3%的女性25 - 29歲CIN3 +有一個消極的細胞學(NILM)。37

    在2003/2004,沒有國家指南HPV檢測和後續患有乳腺癌的婦女。大多數CIN3 +例檢測到被動後續常規基於細胞學每三年的宮頸癌篩查。這可能導致驗證偏見有利於細胞學異常細胞學隨訪的女性時,但不是女人與一個積極的人乳頭狀瘤病毒測試。

    鑒於HPV mRNA-negative女性保留低風險CIN3 +至少6年,經常檢查這些婦女可能是不必要的。新人類乳頭瘤病毒感染與極低的患癌症的風險,因為他們通常解決不需要醫療幹預。38

    結論

    HPV信使rna測試可能被用作初級篩查女性男性歲和34 - 69歲。研究設計的“肉搏戰”做對比人乳頭狀瘤病毒和人乳頭狀瘤病毒DNA信使rna測試的主要篩選CIN3 +是受歡迎的。

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    視圖抽象

    腳注

    • 貢獻者慢波睡眠,科幻,TJG ESM和菲斯在實驗中概念和設計。慢波睡眠,科幻,TJG, ESM和菲斯參與實驗性能。慢波睡眠和菲斯參與數據分析。慢波睡眠,科幻,TJG和ESM參與試劑/材料/分析工具。慢波睡眠和菲斯的作者手稿。所有作者閱讀和批準最終的手稿。

    • 資金這項研究是由挪威北部的大學醫院(http://www.unn.no/)。

    • 免責聲明投資者沒有參與研究設計、數據收集和分析,決定發布或準備的手稿。

    • 相互競爭的利益沒有宣布。

    • 倫理批準區域醫學研究倫理委員會、地區東部,奧斯陸,挪威,回顧了研究。

    • 出處和同行評議不是委托;外部同行評議。

    • 數據共享聲明作者確認所有可用數據的發現完全沒有限製。匿名的個體層麵的數據和完整的數據集可以在北挪威大學醫院的通過電子郵件通訊作者(sveinung.sorbye@unn.no)。