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神經學
協議
神經影像學的炎症相關的內存和其他疾病(獵人)研究方案:深表現型隊列研究癡呆大腦炎症的作用,抑鬱和其他神經疾病
  1. W理查德Bevan-Jones1,
  2. Ajenthan Surendranathan1,
  3. 盧卡得到2,
  4. 帕特裏夏·巴斯克斯羅德裏格斯2,
  5. 羅伯特·阿諾德1,
  6. 以利亞麥1,
  7. 李蘇1,
  8. 喬納森·P高斯3,
  9. 蒂姆·D油炸鍋4,
  10. 年輕的T香港4,
  11. 威廉姆斯的家夥4,
  12. 富蘭克林Aigbirhio4,
  13. 詹姆斯B羅2,
  14. 約翰T O ' brien1
  1. 1精神病學部門,劍橋大學,劍橋、英國
  2. 2臨床神經科學部門,劍橋大學,劍橋、英國
  3. 3醫學麻醉分工、部門,劍橋大學,劍橋、英國
  4. 4臨床神經科學部門,沃爾夫森腦成像中心,劍橋大學,劍橋、英國
  1. 對應到W博士理查德Bevan-Jones;wrb22在{}medschl.cam.ac.uk

文摘

介紹中樞神經係統的炎症越來越被視為有一個角色在認知障礙如癡呆和抑鬱症,但還不清楚這種炎症與神經病理學的其他方麵,大腦結構和功能變化和症狀(如通過臨床和神經心理評估和評估MRI)。本研究將探討這些病理生理機製使用正電子發射斷層掃描(PET)它允許體內成像的炎症,澱粉樣蛋白和τ沉積,加上神經心理學分析,核磁共振和周邊生物標誌物分析。

和分析方法使用PET成像的配體11C] PK11195,我們將測試增加神經炎症在老年癡呆症患者體內,路易體癡呆,額顳葉癡呆,進行性核上的麻痹,晚發性抑鬱和輕度認知障礙,與健康對照組相比。我們將評估是否與澱粉樣蛋白相關的炎性變化和τ沉積(評估使用11C-labelled匹茲堡化合物B ([11C)加以和18分別為F-labelled av - 1451),以及結構和連接標記在MRI中找到。炎症生物標記分析和immune-phenotyping外周血單核細胞之間的關係將決定中央炎症和周圍炎症。最後,我們將檢查是否中央炎症標記物出現在PET成像與全球和領域特定認知障礙或預測認知能力下降超過12個月。

道德和傳播研究協議是經當地倫理委員會批準,英國劍橋東部中央研究倫理委員會(參考:13 / EE / 0104)。放射性物質的研究也是政府谘詢委員會(ARSAC)批準,作為這個過程的一部分。數據將被傳播表示在國家和國際會議和出版物,主要在臨床神經科學期刊,神經學和精神病學。

  • τ
  • 神經炎症
  • [18 f] av - 1451
  • c [11] PK11195
  • 正電子發射斷層掃描

這是一個開放的分布式條依照Creative Commons歸因的條款(4.0)CC許可,允許別人分發,混音,適應和發展這項工作,為商業使用,最初的工作是提供適當的引用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2016 - 013187

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    本研究的優點和局限性

    • 多通道深表現型。

    • 對比疾病以及控製。

    • 縱向數據神經心理學。

    • 對比中央和周邊的炎症。

    • 無法評估因果關係。

    介紹

    在英國有超過800 000人癡呆1有許多的原因包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病癡呆(PDD)、路易體癡呆與下文),額顳葉癡呆(FTD)和進行性核上的麻痹(PSP)。也有更多的人處於危險狀態如輕度認知障礙(MCI)和晚期生活抑鬱(LLD)。因為抑鬱和癡呆症狀有很多共同點,包括認知障礙和情緒低落,他們也有共同的神經生物學基質。

    炎症相關的內存和其他障礙的神經影像學(獵人)項目已經建立了測試假設存在炎症扮演關鍵的角色不同形式的癡呆和相關疾病的發病機製。存在描述了細胞和生化反應中各種侮辱中樞神經係統(CNS)和包括常駐巨噬細胞活化的小膠質細胞的中樞神經係統。小膠質細胞提供了先天免疫反應來入侵的病原體,也可以發起適應性反應的抗原。2(11C] PK11195,正電子發射斷層掃描(PET)配體結合到蛋白質轉運蛋白(TSPO)是調節小膠質細胞激活狀態,允許存在體內的成像。其他配體結合TSPO開發(包括11C] PBR28, [11C] DPA713, [11C] DAC和[18F] dpa - 714),然而其使用主體變化複雜的綁定TSPO親和力3這並不影響11C] PK11195,仍然是最好的特征和最廣泛使用的配體。雖然親和力是低於一些代配體TSPO它的優點的健壯的協議合成和分析和基因變異影響較小的親和力。

    越來越多的證據表明炎症和抑鬱之間的聯係4,5和炎症和廣泛的神經退行性疾病之間的關係。這種存在的證據是最強的廣告6,包括腦部炎症和神經病理學的研究揭示證據PET成像顯示小膠質激活體內7 - 10在早期的疾病很可能起到保護作用。11廣告以及老年動物研究也發現,藥物與白三烯途徑,從而調節炎症對認知有有益的影響。12,13同樣,PET成像和病理研究表明炎症在下文新興和PDD的證據。14 - 16體內炎症也被MCI所示,然而在幾項研究結果相互矛盾的。17在FTD17,18和PSP月19 - 21日炎症的研究還處於初期階段,但暗示可能增加慢性神經炎症。

    不溶性的沉澱,錯誤折疊的蛋白質,如過度磷酸化τ或β澱粉樣蛋白,長期以來一直被認為是神經退行性疾病,如廣告的一個特性22額顳葉大葉性變性,其中包括FTD和PSP。最近,類似的病理α-synuclein堆積PD,23和焦油DNA結合蛋白43 (TDP-43)在一些形式的額顳葉大葉性變性和運動神經元疾病,24被發現。在某些疾病、異常蛋白質沉積的程度與臨床嚴重程度和進展,例如在廣告中使用Braak登台的病理學。25

    圖像的配體蛋白體內積累在過去的十年中得到了極大的發展。第一個,在研究和臨床實踐產生重大影響11C-labelled匹茲堡化合物B ([11C]加以β-amyloid,18F-labelled類似物(florbetaben florbetapir和flutemetamol)隨後被開發。26最近開發的一係列新的化合物結合τ存款。這些包括(18F] av - 1451,27厚度28和PBB3配體。29日(18F] av - 1451已經在後期研究阿爾茨海默氏症的病理檢查30.,31日令人鼓舞的結果支持其使用體內。最近出版的工作相關(18F] av - 1451綁定Braak階段典型的廣告32和分布的綁定與焦點廣告綜合症。33的程度和位置(18F] av - 1451綁定在MAPT突變攜帶者體內相關程度和分布在屍檢病理學在相同的主題34而在統計上有顯著差異的數量和分布與主題之間的綁定已被證明MAPT突變和健康的老控製。35人們擔心的偏離目標綁定(18F] av - 1451 Neuromelanin等網站36和脈絡叢,37但是這些需要驗證。許多工作仍然需要執行確定特異性和敏感性的18F] av - 1451配體,特別是non-AD tauopathies FTD和PSP等。

    在這裏,我們使用三個寵物配體:[11C] PK11195, [11C]加以和[18F] av - 1451不同形式的癡呆患者相關疾病和控製。使用c [11] PK11195寵物,我們將評估小膠質激活體內的所有軍團(即廣告、MCI、FTD,小黑裙),PSP和LLD)。很少有研究調查小膠質激活FTD,小黑裙,PSP和LLD這我們的項目的關鍵方麵是小說。我們還將比較小膠質激活的程度和模式與臨床症狀在這些條件下,單獨和團體。例如,我們的研究將評估是否增加小膠質激活在海馬與記憶相關的症狀或者視覺幻覺下文與增加枕葉小膠質激活。

    此外,所有軍團將評估周圍炎症標記物和核磁共振結構和功能異常。這將包括immune-phenotyping分析在適應性免疫係統的變化,反映在t細胞亞群的變化以及血清炎症標誌物識別雙手免疫係統的變化。廣告研究的證據周圍炎性變化,38這在其他認知障礙很可能被複製。CD4細胞已經承認在PD的變化,例如。39,40結構、血管和功能連通性變化將使用核磁共振成像分析。這兩種模式相比,將中央小膠質激活來確定中央炎症與大腦中。基線生物標誌物的相關性臨床疾病進展也將通過年度後續測試的參與者。

    數據來自[18 f] av - 1451和/或c[11]加以綁定(根據隊列)將相關數據從c [11] PK11195 PET成像尋找領域重疊蛋白質沉積和小膠質激活。小膠質激活和症狀之間的關係將在任何潛在的環境評估蛋白質沉積增加。

    研究問題的總結

    1. 有小膠質激活的廣告的增加,下文,PDD, PSP, FTD, LLD和MCI組,相對於年齡控製參與者?

    2. 任何增加的程度和模式在這些障礙與小膠質激活:

      1. 赤字等主要臨床症狀,在內存中,注意,電動機和視覺症狀及其相關的皮質在每個隊列?

      2. 周圍神經炎症的標誌如血清細胞因子的變化和t細胞亞群變化相比,對照組的參與者?

      3. 在核磁共振結構變化,包括萎縮,血管變化和赤字相比在相關地區的白質束控製參與者?

      4. 改變使用靜息狀態功能連通性測量血氧水平依賴(BOLD)功能磁共振成像相比,控製參與者?

      5. 增加大腦澱粉樣蛋白沉積的程度和模式評估(11C]加以寵物在下文,PDD和MCI嗎?

    3. 有增加τ沉積,揭示了(18F] av - 1451寵物,在廣告中,PSP, FTD和MCI組相比,年齡控製參與者和增加的程度和模式τ沉積與小膠質激活的程度和模式?

    4. 綁定在不同疾病人群的分布,將預測控製的解剖相關的臨床症狀?

    5. 並增加中央小膠質激活和/或周圍炎症標記物的變化預測隨後的臨床過程,包括未來認知和功能下降?

    和分析方法

    總結

    觀察研究協議由神經心理評估和神經係統檢查與年度重新評價3年以上(圖1)。這些基線評估是緊隨其後的是一個訪問MRI,然後一個,兩個或三個寵物根據隊列的訪問。腦脊液(CSF) substudy將為此在較小的數字答應了。

    Flow chart illustrating participants' journey through the study. AD, Alzheimer's disease; DLB, dementia with Lewy bodies; FTD, frontotemporal dementia; LLD, late life depression; PDD, Parkinson's disease dementia; PSP, progressive supranuclear palsy.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    通過研究流程圖說明參與者的旅程。廣告,阿爾茨海默病;下文,與路易體癡呆;FTD,額顳葉癡呆;LLD,後期生活抑鬱;PDD,帕金森病癡呆;PSP,進行性核上的麻痹。

    參與者,招聘與選拔

    參與者招募病人在神經認知障礙診所,劍橋大學醫院老年精神病學和相關服務(CUH)和其他信托公司在該地區包括劍橋郡,林肯郡,貝德福德郡,諾福克、薩福克郡,赫特福德郡和埃塞克斯郡,參與者願意前往劍橋成像研究。案件登記持有的癡呆和神經退行性變的專業英國臨床研究網絡(樹枝石)和加入癡呆研究(JDR)平台41其他來源的參與者。控製參與者招募從區域健康成年人表示願意參與癡呆研究通過JDR或樹枝石。我們還招聘感興趣,病人的健康非血緣的家人和朋友。

    潛在參與者標識為上麵顯示願意參加這項研究提供的信息研究患者信息表的形式。後一段時間考慮的信息,後續的電話,詢問他們對參與的興趣和要求進一步的信息,以確保他們有資格參加。預約然後在學習場所或家裏提供一個機會來進一步提問並獲得從參與者或正式的書麵同意,在參與者沒有能力的情況下,建議一個合適的顧問按照心智能力法2005(英格蘭和威爾士)。同意參與研究和出版的發現。

    合格標準

    參與者被包括在研究如果他們50歲以上和有足夠的英語熟練程度,讓標準化認知測試。所有參與者除了控製必須有一個可靠的線人是誰能夠完成問卷informant-related尺度和提供一個背景曆史以被包括。下麵列出了進一步具體的入選標準為每個隊列在“軍團”。組包括參與者與癡呆(組2、4和6以下),我們隻包括參與者對輕中度癡呆,我們的經驗是,嚴重受損的參與者也極不可能符合研究協議。輕度到中度癡呆被定義在這個研究是迷你精神狀態檢查(MMSE) > 12,盡管那些語言和/或語義障礙(包括FTD的語義變體)的患者是一個不合適的篩選試驗,將使用臨床癡呆評定量表評估,422分或更少的指示輕度到中度癡呆。

    排除標準

    潛在參與者被排除在外,如果他們有一個並發的主要精神疾病(如果這是LLD抑鬱組除外)或有禁忌核磁共振掃描(如永久起搏器),無法容忍核磁共振(由於幽閉恐怖症)或如果他們有合並症,限製他們參與研究的能力。參與者與帕金森病(下文,PDD群體除外)或前頭部受傷也將被排除在外。潛在參與者也可能被排除在外,如果他們有非典型或焦實質出現在MRI不符合他們的診斷。全身性炎性疾病也是一個排除標準,是並發的藥物可能會影響研究的評估(如口服類固醇)。

    軍團

    參與者加入了七組獨立。除非另有說明,我們的目的是招收至少16個參與者在每個診斷組(最多30),因此提供80%的電力檢測兩組之間的效應值為1.0。軍團將:

    1. 健康控製參與者,參與者定義為與MMSE分數> 26和沒有(我)常規內存的症狀,(ii)癡呆的跡象或症狀暗示或(3)不穩定或重大醫療疾病。

    2. 參與者可能廣告與廣告符合診斷標準所定義的國家Aging-Alzheimer研究所協會工作組在診斷指南廣告。43

    3. 參與者與MCI,定義為參與者有MMSE > 24但與記憶障礙超越預期的年齡和教育可能不符合標準的廣告並不是解釋為另一個診斷。44

    4. 參與者與路易體癡呆,會議2005年的共識標準可能的下文45或運動障礙社會PDD的臨床診斷標準。46

    5. 參與者與進行性核上的麻痹履行Litvan標準,修改放鬆的瀑布則在3年內下跌,而不是1年,NNIPPS-PSP研究小組所顯示。47

    6. 由Rascovsky FTD綜合症臨床定義等48和Gorno-Tempini等。49

    7. 五個參與者(提供試驗數據)與當前或最近的LLD決定的dsm - iv診斷標準(2000年美國精神病學協會)。

    協議的概述

    一旦提供了書麵同意,參與者有一個神經心理學評估使用測試電池在下麵詳細描述。電池是根據參與者所屬的群體。所有的參與者也接受最初的臨床評估,包括臨床和人口信息的收集(包括藥物、吸煙、酒精和教育曆史)。

    參與者然後讓兩個和四個訪問成像取決於他們的隊列。所有參與者都有一個MRI掃描。健康控製參與者將接受一個PET掃描(與11C] PK11195或[18F] av - 1451)將參與者LLD隊列([11C] PK11195)。MCI參與者有三個PET掃描([11C] PK11195, [18F] av - 1451和11C]加以)。參與者在所有其他學生將有兩個PET掃描(下文隊列(11C] PK11195和[11C)加以廣告,PSP和FTD軍團(11C] PK11195和[18F] av - 1451)。

    進行靜脈穿刺的時候(11C] PK11195成像在所有參與者來測量周圍炎症和其他退行性標記。參與者提供額外的同意也有腰椎穿刺腦脊液的分析,測量已有和新興的候選生物標記神經退行性病變。

    每年每個參與者經曆重複神經心理學測試,長達3年,提供縱向評估認知功能。進一步的細節,每一個階段製定如下。

    最初的臨床評估,神經心理學電池和線人調查問卷

    在初始訪問,神經心理測試是進行使用的電池表1:神經心理測試。神經心理學電池軍團之間略有不同,因為我們希望檢查針對疾病的域。臨床評估是在同一訪問或進行一天的考勤進行成像。神經心理學的後續使用相同的電池測試每年進行一次長達3年的初步評估。

    把這個表:
    表1

    神經心理測試

    核磁共振成像

    將進行核磁共振掃描沃爾夫森腦成像中心(WBIC)使用3 T西門子掃描儀。期間執行以下序列掃描協議:

    1. 三維結構高分辨率t1序列研究大腦結構異常(176片的1.0毫米厚度,第一個回波時間(TE) = 2.98 ms,重複時間(TR) = 2300 ms,翻轉角度= 9°,收購矩陣256×240;體素的大小= 1×1×1毫米3)。

    2. 血流灌注(脈衝動脈自旋標記)(9片8.0毫米厚度,TE = 13毫秒,TR = 2500毫秒,收購矩陣64×64;體素的大小= 4×4×8毫米3反轉時間1 = 700毫秒,反轉時間2 = 1800 ms)。

    3. 擴散器張量成像(DTI)獲得分數各向異性白質完整性和軸突組織總值(63 2.0毫米厚度的片,63擴散方向,TE = 106毫秒,TR = 11 700 ms, b值1 = 0 /毫米2,b值2 = 1000 s /毫米2,收購矩陣96×96;體素的大小= 2×2×2毫米3)。

    4. Susceptibility-weighted成像(瑞士)識別microhaemorrhages,靜脈血和鐵沉積(40片2.0毫米厚度,TE = 20 ms, TR = 35毫秒,翻轉角度= 17°,收購矩陣256×240;體素的大小= 1×1×2毫米3)。

    5. 高分辨率海馬分區在日冕T2序列進行小海馬的結構變化(20片的2.0毫米厚度,TR = 6420毫秒,翻轉角度= 160°,收購矩陣512×408;體素的大小= 0.4×0.4×2毫米3)。

    6. 靜息狀態功能磁共振成像與脈搏和呼吸監測檢查任務狀態的腦功能連接(34片3.8毫米厚度,TE = 13毫秒,TR = 2430毫秒,翻轉角度= 90°,收購矩陣64×64;體素的大小= 3.8×3.8×3.8毫米311分鍾和5 s)、持續時間。

    7. T2液體衰減反轉恢複(天賦)辨認室周的病灶鄰近溝和白質病變和hyperintensities(75片2毫米厚度,TE = 132毫秒,TR = 12 540 ms,翻轉角度= 120°,收購矩陣256×256;體素的大小= 0.9×0.9×2毫米3)。

    所有圖片將由顧問檢查放射學家在新兵CUH排除意外的大腦異常。有重大異常的參與者將被排除在研究之外。

    PET成像

    產生放射性示蹤劑在WBIC放射性藥物化學實驗室。這兩個11C-labelled化合物以及[18F] av - 1451生產使用通用電氣PETtrace回旋,16兆電子伏質子和8兆電子伏氘核加速器。(11C] PK11195將準備使用“一次性”合成係統或通用電氣示蹤劑實驗室FX-C模塊,而[11C]加以將使用通用電氣示蹤劑實驗室準備FX-C模塊。的生產18F] av - 1451是基於合成方法由Avid Radiopharmaceuticals和修改使用通用電氣TracerLab FX-FN WBIC合成器。

    (11C] PK11195寵物

    500年兆貝可(11C] PK11195靜脈注射在30年代發病75分鍾掃描,隨後發射數據重建為55連續時間幀圖像動力學分析與簡化引用組織模型。62年

    (11C]加以寵物

    550兆貝可(11C]加以注入丸和PET掃描執行40 - 70分鍾接受,提供圖像數據適合後續標準化吸收價值比率(SUVR)分析。

    (18F] av - 1451的寵物

    370兆貝可(18F] av - 1451是靜脈注射在30年代發病90分鍾掃描,隨後發射數據重建為58連續時間幀圖像動力學分析與簡化引用組織模型。

    血液樣本

    八十毫升的血畫的時候(11C] PK11195 PET掃描。基本的炎症標記物檢測時的樣品剩下的血液被離心機產生血清和血漿樣本存儲在−80°C炎症和神經退行性標記的為未來的測試。子群的參與者也有血液immunophenotyping基於技術的可用性研究。這些參與者將血樣分析當天為immune-phenotyping使用流式細胞儀。

    腦脊液樣本

    對於那些同意額外的CSF substudy,腦脊液樣本進行獨立研究訪問。樣品都通過腰椎穿刺和存儲−80°C炎症和神經退行性標記的為未來的測試。

    分析

    寵物的主要分析數據會比較每個學科組控製基於[11C] PK11195 non-displaceable綁定(BP的潛力ND)和(11C]加以SUVR和/或(18F] av - 1451個基點ND;英國石油公司ND和SUVR提供估計的配體結合位點的密度,與英國石油(BP)ND做一個更具體的措施。同樣,從患者MRI數據組將比控製和整個組織。PET和MRI數據的分析利用分布和地區感興趣的方法。我們還將探索基於地表的寵物的方法以提高信噪比(11C] PK11195分析。63年血液炎症標記物和CSF措施炎症和τ,phosphor-τ,Aßα-synuclein將使用標準的參數方法相比。根據初步分析,組間比較的成像,認知和生物標誌物數據將進行。

    神經心理學測試分數將被轉換成域z分數與成像數據進行相關性分析。重複控製措施將會正常化,分數在相關時間點,和年變化分數與基線影像變化來確定預測的下降,在適當的情況下使用單變量和多變量的方法來確定關鍵的預測因子。遺傳分析將被用來識別已知的等位基因與疾病和炎症和探索性分析。

    現狀和傳播

    放射性物質的研究是政府谘詢委員會(ARSAC)批準。這項研究已經開始積極的招聘和數據收集。這將持續到2017年春季。早期的分析正在進行的和已經在最近的國家和國際會議。將繼續傳播的數據表示在國家和國際會議和出版物,主要在臨床神經科學期刊,神經學和精神病學。隊列是英國醫學研究委員會資助的癡呆平台合作的一部分。

    確認

    作者感謝英國阿爾茨海默氏症研究經費成像路易體的科目。支持JBR威康信托基金會(103838)。JPC支持由英國國家健康研究所的生物醫學研究中心在劍橋。PSP協會支持PVR和成像的患者受到PSP。作者感謝熱心提供的前兆18F] av - 1451用於研究。

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    視圖抽象

    腳注

    • WRB-J作為共同第一作者和JBR JTO共同作者。

    • 貢獻者JTO和JBR聯合研究π。WRB-J作為主要作者和編譯器的手稿。LS了文本的手稿。JTO JBR, RA、FA和JPC概念化和設計研究。所有作者手稿提供反饋。所有作者扮演了非常重要的角色在實現研究協議。

    • 資金這項研究是由英國國家健康研究所的劍橋大學生物醫學研究中心。

    • 相互競爭的利益沒有宣布。

    • 出處和同行評議不是委托;外部同行評議。