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摘要
目標由於缺乏有力的證據，頭部損傷後抗凝患者的管理尚不清楚。本研究旨在確定這些患者的不良結局率，並確定與不良結局相關的危險因素。
設計采用常規患者記錄的多中心觀察性研究。
設置英格蘭和蘇格蘭有33個急診科
參與者3566名成年人(年齡≥16歲)遭受鈍性頭部損傷，目前正在服用華法林。
主要指標主要結局指標為不良結局率，不良結局定義為初始損傷後死亡或神經外科手術、臨床顯著CT掃描發現或首次住院10周內再次出現相關並發症。次要目標包括使用單變量和多變量分析確定不良結果的危險因素。
結果3534/3566例患者(99.1%)有臨床資料，中位年齡79歲;平均初始國際標準化比率(INR) 2.67 (SD 1.34);81.2%格拉斯哥昏迷量表(GCS) 15: 59.8%的患者接受了CT掃描，其中5.4% (n=208)有明顯的頭部損傷相關發現;0.5%接受了神經外科手術;1.2%的患者發生頭部損傷相關死亡。總體不良結局率為5.9% (95% CI為5.2% ~ 6.7%)。GCS=15且無相關症狀的患者不良結局風險最低(風險2.7%;95% CI 2.1 ~ 3.6)。GCS=15的患者多變量分析(使用imputation)發現，當報告至少一種相關症狀:嘔吐時，不良結局的風險增加(相對風險(RR) 1.8;95% CI 1.0 ~ 3.4)，健忘症(RR 3.5; 95% CI 2.1 to 5.7), headache (RR 1.3; 95% CI 0.8 to 2.2), loss of consciousness (RR 1.75; 95% CI 1.0 to 3.0). INR measurement did not predict adverse outcome in patients with GCS=15 (RR 1.1; 95% CI 1.0 to 1.2).
結論在頭部損傷後的警戒性華粉化患者中，症狀的存在與不良結局的較大風險相關。那些GCS=15且無症狀的患者是一個實質性的群體，不良結局的風險較低。
試用注冊號NCT02461498。
- 華法令阻凝劑
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數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這項研究是迄今為止規模最大的研究，確定並跟蹤了3534名服用華法林的頭部損傷患者的結果。
我們使用的是從患者記錄中常規可用的數據，因此某些變量的缺失數據在9%至42%之間。由於使用常規醫療數據的已知問題，采用了一種策略來提高準確性和盡量減少不一致，以及在首次住院後10周內與醫院地點跟蹤丟失的數據。
數據缺失問題采用多重歸因處理，進行風險因素分析。
背景
據報道，英國和美國每年有超過100萬人次就診，頭部損傷是急診部(ED)最常見的損傷之一。1 - 4此外，據報道，英國每年有高達2.4%的成年人接受抗凝治療，5其中，華法林是目前最廣泛使用的藥物。這些患者往往是老年人，並有合並症，增加了他們摔倒和隨後頭部損傷的風險。因此，頭部損傷後抗凝患者的管理在不斷擴大的重要患者群體中提出了一個實質性的臨床挑戰。
2014年1月之前，英國國家健康與護理卓越研究所(NICE)的頭部損傷指南並沒有特別關注抗凝治療患者的管理6目前英國各地對這些患者的管理做法差異很大。7這也反映在蘇格蘭製定的國際頭部損傷指南中，8加拿大9和美國,10其中,11 - 14號如果存在差異，主要是由於缺乏實質性的證據基礎來指導最佳實踐。頭部損傷後抗凝治療患者的不確定性，特別是與CT的使用有關，15至21衡量國際標準化比率(INR)的價值，22，23需要住院治療18，21，24迄今為止，對這組患者進行了一項充分有力的研究，17因此，嚴重顱內出血、不良神經轉歸和死亡的風險是不確定的。先前對抗凝治療腦損傷患者的研究表明，繼發顱內出血的風險在5.1%至7.8%之間，17，25，26其他研究計算出與非抗凝患者相比，相同結局的OR在2.73到5.48之間。16，27所有這些研究也表明，這些患者在調查、入院和隨後的抗凝治療方麵存在很大差異。
方法
環境和參與者
我們在英格蘭和蘇格蘭的33家醫院進行了一項觀察性研究。研究對象包括2011年9月至2013年3月期間在參與研究的醫院就診的頭部外傷且目前正在服用華法林的成人(≥16歲)。
我們將頭部創傷定義為任何頸部以上的非穿透性頭部損傷，無論其機製如何。28經曆多係統創傷的患者被納入研究。我們排除了自發性顱內事件後發生穿透性損傷或頭部創傷的患者。
數據收集
醫院內的研究人員從各個急診科的所有出診患者中確定連續的患者，並使用常規可用的醫療記錄記錄基本的人口統計信息、出診細節、損傷機製和臨床檢查數據。後者包括最初記錄的格拉斯哥昏迷量表(GCS)、其他生理觀察、創傷症狀和證據，以及任何調查結果，所有這些都通過標準化研究基於網絡的數據表格收集。調查是根據臨床需要進行的，研究中沒有要求進行額外的調查。為了盡量減少數據缺失、不一致和提高準確性，采用了一種策略來審查患者的醫療記錄(見在線補充表S1)，29以及與研究人員的隨訪長達10周後首次出席。CT掃描報告由一個獨立的專家臨床工作組進行回顧性審查，並對結果進行預先商定的分類。專家臨床工作組由5名急診醫學顧問組成，他們可以在醫院現場獲得與急診科臨床醫生相同的信息(調查數據-觀察和血液結果)，以便對CT掃描報告的任何異常進行分類。分類(表1)是專門為本研究開發的，並在任何審查之前由專家工作組和研究指導委員會同意。
補充表
使用常規ED患者記錄(Gilbert等人推薦，1996年)，盡量減少數據缺失和不一致，並提高AHEAD數據收集的準確性的策略
基於5位審稿人審閱的381張CT掃描，krippendorff 's α=0.816 (95% CI 0.765 ~ 0.862)表明可靠性較高。30.
通過回顧頭部損傷患者的就診情況、服用華法林的患者，以及檢查哪些患者接受了頭部CT或檢查了INR，我們盡一切努力來確定連續的符合條件的患者，以盡量減少遺漏的符合條件的患者。
研究獲得了倫理批準，並采用了“選擇退出”方法，即患者在收到包含研究信息和如何“選擇退出”的研究包後被告知他們參與了研究。這是在就診6周後郵寄到患者的家庭地址。此時，醫院的研究護士直接與仍在住院的患者聯係。
該研究旨在確定與頭部損傷相關的不良結局率。我們感興趣的主要結局是由最初損傷導致的死亡或神經外科手術所定義的不良結局率，臨床顯著的CT掃描結果(1級來自於損傷表1)或在首次就診後10周內因嚴重頭部損傷相關並發症再次入院。確定不良結果的危險因素是次要目標。
樣本大小
該研究旨在檢測多達10個潛在臨床危險因素的臨床重要相對風險為2。假設人群風險為5%，3000名患者將導致150例病例。這一數量的病例(和相同數量的對照組)對應於(Bonferroni校正)0.5%水平上的80%功率，以檢測在對照組中頻率為20%的風險因素。假設真實風險為5%，3000的樣本量將給出人口風險的精確估計，其中預期的95% CI的寬度為0.016。
統計方法和數據分析
所有分析均使用Stata V.13進行。該研究為封閉隊列設計，因此可以報告風險和相對風險。在使用多水平泊鬆回歸和穩健SE估計的分析中，允許在33個EDs中進行聚類。所有報告的相對風險和95% ci已由ED進行了聚類調整。報告的非比較比例和風險及其95% ci未進行聚類調整。統計分析的主要結局是與頭部損傷相關的不良結局。
在研究計劃階段，我們將Bonferroni校正顯著性閾值設置為0.005，以允許對多達10個危險因素進行多重測試。然而，我們並沒有進行正式的調整，而是報告了名義p值和未調整的95% ci。我們認為GCS是一個有四個等級的分類變量(GCS=15, GCS=14, GCS=13, GCS<13)， INR是一個數值變量和二進製變量，以及四個二進製神經症狀。
使用Realcom軟件(http://www.bristol.ac.uk/cmm/software/realcom/)．該軟件支持使用鏈式方程進行多重imputation，並允許多級或聚類數據。多重歸責(僅限於GCS=15的參與者)包括不良結局(主要結局)、年齡、性別、log(INR)、四種神經症狀(頭痛、嘔吐、失憶和意識喪失;這產生了100個估算數據集，然後在Stata V.13中使用Rubin的組合規則進行分析，形成一組結果。31
結果
在19個月的時間裏，3566名患者參加了這項研究，其中不包括154名要求退出的患者。幾乎所有患者都提交了匿名臨床資料(99%，n=3534)。
在納入的3534例患者中，年齡範圍為18-101歲(中位79歲;IQR=12)，大多數是通過救護車到達的(73.8%，n=2607)，並在摔倒後出現(91.6%，n=3238)。91.4% (n=3229)最常見的診斷為頭部創傷(表2)．
超過三分之二(68.7%，n=2428)的患者沒有報告任何相關的頭部損傷症狀(健忘症、嘔吐、意識喪失或頭痛)。在急診科的初始評估中，81.2% (n=2871)患者的GCS評分為15,60(1.7%)患者的GCS評分為12或更低，表明中度至重度頭部損傷。83% (n=2934)的患者測量了INR，中位值為2.4 (IQR= 1.9-3.0)，不到三分之一的患者測量值超出正常治療範圍(INR= 2-4)。32(INR<2: 21.0%， n=741;INR>4: 7.1%， n=252)。總體而言，59.8%的患者(n=2114)接受了CT掃描，5.4%的患者(n=192)發生了1級並發症。
其他不良結局包括0.5% (n=18)患者的神經外科手術，1.0% (n=37)患者的相關頭部損傷再出現，1.2% (n=41)患者的頭部損傷相關死亡。這使得整個隊列的總體不良結局率為5.9% (n=208, 95% CI 5.2至6.7)。不良結局率僅包括一次患者，無論他們是否經曆多次不良結局。
不良結果的危險因素
單變量分析中被認為是潛在危險因素的變量為GCS、INR、嘔吐、健忘症、意識喪失和頭痛，年齡和性別為潛在混雜因素。本分析的目的是確定不良結果的預測因素，以協助臨床決策。在單變量分析中，所有這些變量(除了年齡和性別)都在5%的水平上具有統計學意義。
格拉斯哥昏迷量表
3229例(91.4%)患者有GCS記錄。雖然GCS是最強的風險預測因子，但我們發現GCS低於15的患者很少(11.1%，n=358)。因此，我們單獨考慮這一危險因素。GCS=15的患者風險最低(表3)， GCS<15為強危險因素。305例患者未記錄GCS，盡管他們的不良結局風險較低，與GCS=15組無顯著差異。
國際標準化比率
2934例患者記錄了INR (n=522例未進行現場手術，n=78例未進行手術)。不良結局組的INR中位數略高於無不良結局組(2.5 vs 2.4;圖1)．
不良結果的箱須曲線(INR)。國際標準化比率。
單變量泊鬆回歸發現，連續變量INR與不良結局風險較高呈正相關(p=0.029)。然而，當排除GCS低於15的患者時，這種相關性降低了(相對風險=1.11,95% CI 0.95至1.18,p=0.298)。600例INR缺失患者的不良結局風險為2.0% (95% CI為1.14% ~ 3.49%)。
神經係統症狀
我們考慮了每一種神經症狀:健忘症;嘔吐;所有患者均出現頭痛和意識喪失，僅GCS=15的患者(表4)．每個症狀都缺少值(表2)．
GCS=15且無症狀報告的患者在隊列中占很大比例(55.8%，n=1973)，不良結局風險最低(風險2.7%，95% CI 2.1至3.6)。在沒有症狀報告的1973例患者中，有相當數量的患者至少有一種症狀報告缺失或未記錄(n=1171)。在那些沒有症狀缺失數據的患者中，這種風險進一步降低(n=802，風險2.1%，95% CI 1.3至3.4)。每一個症狀變量都與不良結果的風險增加有統計學意義上的相關性。除頭痛症狀外，排除GCS低於15的患者後，相關性仍有統計學意義。
在對每種症狀的單變量分析中，當症狀消失時(與無症狀時相比)不良結局的風險在統計學上顯著增加。一般來說，如果報告了至少一個陽性症狀，則更有可能遺漏單個症狀。缺失數據的模式表明，局限於完整記錄的分析可能不能代表整個隊列，當試圖擬合多變量模型時，我們可能會得到有偏差的結果。因此，我們使用多重imputation對GCS=15的患者的四種神經症狀進行imputation。
單變量分析顯示了與在表4GCS=15的患者。然而，在歸因之後，頭痛症狀現在在5%的水平上具有統計學意義。多重imputation允許一個完整的多變量模型來擬合檢驗聯合關聯(表5)．當所有四種症狀都包含在同一個模型中時，健忘症是最強的預測因子，嘔吐或意識喪失相對風險略低，頭痛相對風險最低。值得注意的是，聯合分析中的基線參照組是無症狀報告的患者組。在聯合分析中，隻有兩種症狀具有統計學意義;然而，所有95% ci的相對風險均為2，這表明所有四種症狀都可能具有重要的臨床意義。多重歸因後的分析假設所有這些神經症狀都是可測量的，但事實可能並非如此(例如，頭痛是主觀的)。然而，歸因後的分析提供了一種方法來評估多達四種症狀的存在對總體風險的影響。
缺失的數據
在整個統計分析中都考慮了缺失數據，在一個變量的基礎上逐個檢查缺失數據的風險。神經係統症狀報告中的數據缺失顯然是一個重要問題，其中最常見的是頭痛和健忘症。觀察者比病人更難以報告這些症狀。有很好的臨床原因可以解釋為什麼有些症狀不能報告，比如老年患者已有記憶問題而不能報告失憶。令人擔憂的是，大約三分之一的數據無法評估是否存在神經症狀。因此，我們不能確信數據是隨機丟失的。假設數據是隨機缺失的，我們使用了多重歸因方法來檢查風險因素如何共同作用。
討論
隊列中不良結局的總風險為5.9%。該研究表明，GCS為15的患者在研究隊列中占了相當大的比例(88.9%)，而在沒有相關神經係統症狀的患者中，不良結局的風險較低(2.7%)，隨著神經係統症狀的增加和GCS的下降，風險也會增加(見箱1)．多變量分析發現，在GCS=15的患者中，雖然所有四種神經症狀在增加不良結局風險方麵都很重要，但隻有健忘症和意識喪失達到統計學意義。INR是一種有爭議的測量方法，通常被用作患者護理管理的指導，研究發現，一旦包括其他危險因素，INR與不良結果沒有關聯。
格拉斯哥昏迷量表(GCS)不良事件發生率及神經係統症狀
GCS=15，無神經症狀(n=2243):不良事件=2.8% (n=65)
GCS=15, 1例神經症狀(n=384):不良事件=9.0% (n=38)
GCS=15和2種神經症狀(n=109):不良事件=13.5% (n=17)
GCS=15和3種神經係統症狀(n=15):不良事件=26.7% (n=4)
GCS<15 (n=358):不良事件=20.9% (n=75)
這項研究是同類研究中規模最大的，有足夠的力量來描述抗凝腦損傷患者到急診科就診的結果，以及他們不良結果的預測因素。我們所描述的不良結果與之前的一些研究中所提出的不良結果具有可比性，這些研究也單獨報告了抗凝患者的並發症發生率。17，25然而，其他研究報告了這一人群中並發症的發生率要高得多。16，21，26，33，34這在很大程度上歸因於先前的研究，要麼是研究規模較小(隊列從32到1064例患者不等)，要麼是單點研究，要麼是對抗凝患者進行亞組分析，包括所有輕微頭部損傷，無論抗凝狀態如何。
大多數關於頭部損傷管理的國際指南沒有具體建議抗凝患者的護理，主要是由於缺乏足夠有力的研究來解決這類亞人群的管理問題。9，12NICE的指導2，6根據NICE判斷為低質量的一些研究的回顧，已經發生了變化。因此，目前的指南建議所有抗凝患者在頭部損傷後8小時內進行CT掃描，而不管是否存在任何其他掃描指征。這將大大增加醫院的工作量和成本。同樣，國家急診x射線應用研究(NEXUS II)、頭部損傷患者CT (CHIP)、美國急診醫師學會(ACEP)頭部CT和歐洲神經學會聯合會(EFNS)主張，所有服用華法林的患者都應立即進行CT掃描，無論損傷嚴重程度、GCS或神經症狀如何。10 - 13SIGN的指導建議這些患者入院，但有趣的是，並不是CT掃描。8目前尚不清楚這一指導意見的依據是什麼。非抗凝性頭部損傷的治療指南已經證明了在決定是否調查患者時納入臨床特征的價值。
本研究表明(1)頭部損傷症狀和GCS可用於預測鈍性頭部損傷抗凝患者的不良結局，(2)INR不能預測GCS=15的患者的不良結局，(3)GCS=15且無症狀的患者無論INR如何，不良結局的風險較低(2.7%)。因此，在低風險患者中使用CT掃描的價值可能有限，但在指導中推薦CT掃描的決定應考慮到CT掃描的潛在收益、危害和成本。此外，我們對GCS=15且無症狀患者不良結局低風險的估計需要在其他隊列中得到證實。
因此，需要進一步的研究來驗證我們在單獨的抗凝患者隊列中的發現，同時需要決策分析模型來比較低風險患者CT掃描的潛在收益、危害和成本。此外，新的口服抗凝劑和抗血小板藥物還需要進一步的研究，以便為臨床實踐提供參考。
限製
該研究由於沒有不良結果的金標準參考試驗而受到限製。出於實用的原因，我們進行了這項觀察性研究，應用了一係列不良結果。盡管研究小組盡了一切努力確保這種情況不會發生，但有可能會遺漏少量不良結果。有不良結果的患者如果在社區中死亡或因延遲性並發症在另一家醫院就診，可能會被遺漏，從而低估了研究中不良結果的比例。數據收集過程是在本地開發的，以適應每個服務模型，因此，由於缺少一些數據項，這項研究受到了部分影響。在整個研究過程中采用了一種策略，以盡量減少數據缺失和提高準確性，並按照吉爾伯特的建議在每個醫院進行長達10周的隨訪等，29當使用醫療記錄時。缺失的項目主要包括記錄健忘症和頭痛的症狀，我們發現這些症狀被記錄的可能性遠遠低於嘔吐和意識喪失的症狀。臨床醫生可能不太傾向於記錄健忘症和頭痛，因為這些症狀不容易被觀察到，而且可能受到不確定性的影響，特別是在有認知障礙的老年患者中。然而，我們的分析包括廣泛的缺失數據分析，這增加了我們對研究結果的信心。
致謝
作者感謝Rosemary Harper在整個研究期間作為患者代表所做的貢獻;參與研究的醫院的所有臨床醫生和研究人員都參與了這項研究，沒有他們的辛勤工作，這項研究就不可能完成。
參考文獻
腳注
貢獻者所有作者都對概念和設計(SM, SG, SR, FM)、數據的獲取(MK)或分析和解釋(MDT, MK, MS, SG, SM, JR)做出了重大貢獻。MK起草了這篇文章，所有其他作者都對重要的知識內容進行了批判性的修改。SM是擔保人。所有作者都可以完全訪問研究中的所有數據，並可以對數據的完整性和數據分析的準確性負責。
資金本文介紹了由國家衛生研究所(NIHR)在其患者受益研究(rffb)計劃資助編號PB-PG-0808-17148下委托進行的獨立研究。
免責聲明所表達的觀點是作者的觀點，不一定是NHS、NIHR或衛生部的觀點。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準NRES委員會約克郡和亨伯-謝菲爾德:11/H1308/13。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明沒有其他數據可用。