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摘要
客觀的質子泵抑製劑(PPIs)是最常見的處方藥之一。長期服用可能會增加患胃癌的風險。我們的目的是評估與PPI使用相關的胃癌風險，並考慮潛在的適應症。
設計這是一項基於人群的隊列研究。計算了標準化發病率(SIRs)和95% ci，以比較長期PPI使用者與相應背景人群的胃癌風險，同時考慮了指征的混雜。
設置瑞典基於人口的研究(2005-2012)。
參與者這項研究幾乎包括了所有居住在瑞典接受PPIs維持治療的成年人。
接觸/幹預維持使用PPIs，定義為研究期間至少180天。為了比較原因，評估組胺2受體拮抗劑的維持使用。
結果測量胃癌(賁門癌和非賁門癌)，以及瑞典癌症登記處定義的胃腺癌亞組分析。
結果在797 067名接受PPI維持治療的患者中，胃癌的SIR增加了3倍以上(SIR=3.38, 95% CI 3.23 ~ 3.53)。在兩性和所有年齡組中均發現sirr增加，但在40歲以下的PPI使用者中增加尤其明顯(SIR=22.76, 95% CI 15.94 ~ 31.52)。在研究的每個指征中都發現了增加的SIR，包括那些與胃癌無關聯的人，例如胃食管反流(SIR=3.04, 95% CI 2.80至3.31)，以及那些據稱風險降低的人，例如阿司匹林使用者(SIR=1.93, 95% CI 1.70至2.18)。賁門癌和非賁門癌的相關性相似。局限於腺癌的分析結果與所有胃癌相似。長期服用組胺2受體拮抗劑，其適應症與PPIs相同，沒有任何風險增加。
結論長期使用PPI可能是胃癌的獨立危險因素。這對廣泛維持PPI治療提出了挑戰，特別是當指征較弱時。
- 質子泵抑製劑
- 化學預防
- 胃癌
- ppi
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是一項以人群為基礎的全國性設計，基於質子泵抑製劑(PPIs)的當代使用，從而產生足夠的能量來評估潛在的適應症(以適應症評估混淆)。
據我們所知，這是迄今為止評估PPIs與胃癌之間關係的最大研究。
研究結果對年齡和性別以及日曆時間進行了標準化，年齡和性別通常被描述為流行病學研究中的主要混雜因素。然而，其他混雜因素不能考慮在內，因為沒有背景人群的信息。
暴露信息以2005年7月啟動的瑞典處方藥登記為基礎，覆蓋全國。
雖然這項研究提供了一些證據，證明PPI使用與胃癌之間的關係超出了胃腸道的使用適應症，但考慮因果關係的結論永遠不能基於單一的研究得出。
簡介
質子泵抑製劑(PPIs)於20世紀80年代推出，是一種有效的胃酸抑製劑，可降低胃酸。1 - 3PPIs是全球處方最多的藥物之一，4用於治療消化性潰瘍，對抗胃食管反流，根除幽門螺杆菌(與抗生素聯合使用)以及預防原發性或複發性消化性潰瘍，例如，在服用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥(NSAIDs)或患有Zollinger-Ellison綜合征(一種分泌胃泌素的胰腺腫瘤)的個體中。然而，有研究表明，長期使用PPI會增加胃癌前病變(如息肉、萎縮和化生)和胃癌的風險。2 5 6胃酸分泌堵塞可破壞胃微生物群，幹擾亞硝胺的形成，引起慢性萎縮性胃炎，增加血清胃泌素水平，這些都有助於胃癌的發展。2 5 7 8PPI對腸道微生物群的影響甚至可能比抗生素的影響更顯著。9在最近關於該主題的三項薈萃分析中，一項基於6項隨機對照試驗(共1789例患者)發現，長期使用PPI與癌前病變之間沒有關聯。2第二項包括一項額外的試驗(共2343例患者)，並發現有萎縮或腸化生的PPI使用者沒有胃腫瘤發展的證據，而胃增生的風險增加。6第三項研究基於11項觀察性研究(94558名參與者)，報告PPI使用者胃癌發病率增加40%。5然而，指征混淆的影響仍然未知。本研究旨在以人群為基礎設計評估長期PPI使用者的胃癌風險，同時考慮到這種治療的指征混淆。為了進行比較，還研究了組胺2受體拮抗劑(H2RAs)的使用，其用於與PPIs類似的適應症。
方法
設計
這是一項基於瑞典全國人群的隊列研究，旨在檢查接受PPIs維持治療(以及使用H2RAs維持治療)的個體與瑞典相同性別、年齡和曆年背景人群(710 - 760萬成年人)的胃癌風險。10
隻包括成年人(至少18歲)，沒有任何癌症史。從2005年7月1日至2012年12月31日首次使用PPI(或H2RA)開始對參與者進行隨訪。這些數據來自瑞典全國範圍內的高質量登記處，個人信息通過唯一的瑞典個人身份號碼在登記處之間聯係起來。11來源隊列包括所有接受過至少一個常用處方藥處方(在網上列出)的瑞典居民補充附錄1)(在2005年7月1日至2014年12月31日期間進行癌症隨訪，直至2012年12月31日)。不需要知情同意。
補充文件1
病人參與
瑞典食道癌、胃癌、肝癌和胰腺癌患者組織參與支持本研究(www.palema.org)．研究問題和結果測量的製定是由患者的優先事項、經驗和偏好決定的。研究結果將通過患者組織傳播給研究參與者。在致謝部分對患者表示感謝。
曝光
根據瑞典處方藥注冊表，研究暴露為使用PPI(或H2RA)維持治療，定義為在研究期間(潛在癌症診斷之前)至少6個月(≥180天)的累積限定日劑量(DDD)。DDD是一種藥物用於成人主要指征的平均每日維持劑量，符合世衛組織的定義。這一累積DDD是通過添加每包藥物的DDD來估算的，它同時考慮了藥物的效力和數量，因此是暴露時間的代表。解剖治療化學分類係統(ATC)用於識別代表PPIs(代碼A02BC)和H2RAs(代碼A02BA)的代碼。參與者被分為三個相互排斥的暴露組:(1)PPI使用者(PPI≥180天，H2RAs <180天);(2) H2RA使用者(H2RA≥180天，PPIs <180天);(3) PPI和H2RA用戶(PPI≥180天，H2RA≥180天)。這些藥物在瑞典也可以在櫃台上買到，但隻有小包裝，每劑量的價格要高得多。12因此，維持使用者有他們的藥物處方，因此被包括在這項研究中。
結果
根據瑞典癌症登記處的數據，主要結果是任何胃癌的首次發作。在國際疾病分類(ICD)第10版中，胃癌的診斷代碼為C16.0(賁門)和C16.1-C16.9(非賁門)，腺癌(主要組織學類型)的診斷代碼為096。
混雜因素
在設計中對年齡、性別和日曆周期進行了調整。通過單獨分析PPI的適應症來評估適應症的混淆(見在線)補充附錄2為ICD和ATC編碼):胃食管反流病，Barrett 's食管，消化性潰瘍，Zollinger-Ellison綜合征，胃十二指腸炎，消化不良/胃功能紊亂，幽門螺旋杆菌感染,幽門螺旋杆菌根除(結合幽門螺旋杆菌在分析中感染)和維持使用(≥180天)阿司匹林或其他非甾體抗炎藥。
數據源
由瑞典國家健康和福利委員會管理的四個全國性的瑞典登記處為這項研究提供了數據。
瑞典處方藥登記處從2005年7月1日開始，包括在瑞典處方和分發的所有藥物。這些處方的信息每月轉移登記。13該注冊表高度完整(患者身份數據在所有項目中缺失<0.3%)，13並用於收集藥物類型、處方和分發日期以及每包DDD的數據。
瑞典癌症登記處自1958年以來，瑞典所有癌症的完整登記率至少達到96%，1498%的胃癌的完整性。15日16該登記用於確定隊列成員和相應背景人群中的胃癌病例(所使用的年齡和性別類別有確切的年度數字)，並排除有任何癌症史的個體。
瑞典病人登記處從1987年起在全國範圍內對所有診斷進行全麵覆蓋。11自2001年起，全國門診專科掛號。該注冊表用於收集PPI使用適應症的信息。
瑞典死因登記處1952年以來的死亡日期記錄100%完整。17這個登記處是用來收集死亡日期的。
統計分析
所有分析均按照預先計劃的方案進行。研究人員比較了暴露人群與整個瑞典背景的同性(男性或女性)、年齡組(分為18-39歲、40-49歲、50-59歲、60-69歲或≥70歲)和日曆時段(2005-2006年、2007-2009年或2010-2012年)的胃癌風險。標準化發病率(SIRs)和95% ci的計算方法是將觀察到的胃癌病例數與預期病例數除以，並考慮年齡和日曆類別的變化。18這些預期數字來自瑞典癌症登記處和瑞典統計局。10隨訪時間從研究期內第一個PPI處方(或H2RA)的配發日起計算，直到死亡、任何癌症或研究期結束(2012年12月31日)，以先發生者為準。亞組分析按性別和年齡分層。每當發現至少有10,000名暴露個體有此指征時，就對每種指征進行分層分析。為了評估反向因果關係(原病變偏倚)，進行了敏感性分析，排除了研究開始後1年內發生的所有癌症病例。根據任何癌症診斷前每包PPI的總DDD估計使用時間，並分為<1.0年、1.0 - 2.9年、3.0-4.9年或≥5年。
通過計算歸因分數(AF)和人群歸因分數(PAF)，分別估計PPI使用者和總人口中胃癌的比例(假設存在因果關係)。使用以下公式:AF=(SIR−1)/SIR, PAF=p(SIR−1)/(p(SIR−1)+1)，其中p表示在人群中PPI維持使用的患病率(基於2009年的人群規模)。10的χ2用檢驗方法計算p值。
沒有關於暴露量、結果、年齡、性別或日曆周期的數據缺失。當沒有關於PPI使用指征的信息時(25.0%)，認為不存在指征。
結果
研究參與者
暴露隊列共納入797 067名接受PPI維持治療的患者，隨訪時間為3 866 836人年(平均4.9年)。另有20210人接受了H2RA維持治療，25726人同時接受了PPI和H2RA維持治療。圖1介紹如何選擇研究參與者，以及表1顯示了他們的特點。女性占PPI隊列的58.5%，大多數(66.1%)年齡小於70歲。阿司匹林(34.8%)和非甾體抗炎藥(30.4%)維持治療是PPI維持使用最常見的指征，其次是胃食管反流(25.3%)、胃十二指腸炎(13.2%)和消化性潰瘍(10.0%)。幽門螺旋杆菌是所有參與者的7.3%的指征，消化不良的5.5%。Barrett食管和Zollinger-Ellison綜合征是罕見的指征(<1%)，因此不適合單獨分析。三分之一(33.4%)的參與者有一種以上所列適應症，因此被納入一個以上適應症組。PPI使用者的總死亡率(17.3%)略低於H2RA維持使用者的總死亡率(19.4%)(p<0.001)，而胃癌患者的死亡率沒有顯著差異(p=0.782)。
暴露於質子泵抑製劑(PPIs)和/或組胺2受體拮抗劑(H2RAs)維持治療的隊列構建流程圖。
PPI的使用與胃癌的總體風險
在所有接觸維持PPIs的參與者中，2219人(0.28%)在隨訪期間發生胃癌。其中1652人(74.4%)患非賁門癌，1943人(87.6%)患腺癌(表1)．長期使用PPI的任何類型的胃癌(SIR=3.38, 95% CI 3.25至3.53)和胃腺癌(SIR=3.38, 95% CI 3.23至3.53)的SIR增加了3倍以上(表2)．排除早期胃癌後，風險仍然增加(SIR=1.61, 95% CI 1.51 ~ 1.71)。在使用PPI少於1年的個體中，胃癌的風險最高(SIR=12.82, 95% CI 12.19 - 13.47)，但也有證據表明，使用PPI 3年以上的風險會增加，而使用5年以上的風險則會降低(表3)．賁門癌(SIR=3.55, 95% CI 3.27 ~ 3.86)和非賁門癌(SIR=3.33, 95% CI 3.17 ~ 3.50)的相關性強度相似。男性(SIR=3.65, 95% CI 3.45 ~ 3.85)和女性(SIR=3.07, 95% CI 2.87 ~ 3.28)胃癌的風險相似。SIR在年輕時更高;年齡小於40歲的PPI使用者的SIR為22.76 (95% CI 15.94 ~ 31.52)，而年齡大於70歲的PPI使用者的SIR為2.76 (95% CI 2.61 ~ 2.92) (表2)．性別和年齡亞組分析的結果與胃腺癌、賁門癌和非賁門癌單獨分析的總體結果相似(表2)．
PPI使用與胃癌風險的適應症分層
在PPI治療適應症的10個研究組中，胃癌的SIR均有所增加(表4)．在暴露於已知與胃癌相關的適應症的參與者中發現了最高的SIRs，即，幽門螺旋杆菌還有消化性潰瘍。然而，在沒有任何此類關聯的情況下，適應症的SIRs也增加了。胃癌胃食管反流的SIR為3.04 (95% CI為2.80 ~ 3.31)。在預期胃癌風險降低的適應症中，SIRs也會增加。在使用PPIs的患者中，SIR為1.93 (95% CI 1.70 ~ 2.18)，因為使用阿司匹林而沒有任何其他指征。非賁門癌的SIRs基本相似。對於賁門癌，胃食管反流指征和暴露於阿司匹林或其他非甾體抗炎藥的患者的SIRs高於胃癌，而與幽門螺旋杆菌和消化性潰瘍較弱(表4)．
由於風險
在研究期間診斷的所有5823例胃癌患者中，38.1%發生在維持性PPI使用者中。基於總體SIR為3.38,PPI在成人中的使用率為10.7%，假設因果關係，PPI使用者中的AF (AF)為70.4%，總人口(PAF)為20.3%。使用最低SIR根據表4(SIR=1.41)，相應比例分別為29.1% (AF)和4.2% (PAF)。在40歲以下的人群中，PPI的使用率為3.3%，所有97例胃癌中有37.1%發生在PPI使用者中，對應的AF為95.6%，PAF為41.8%。
僅使用組胺2受體阻滯劑或PPIs和組胺2受體阻滯劑與胃癌的風險
在僅維持使用H2RAs的患者和同時使用H2RAs和PPIs的患者中分別有12例和62例胃癌。僅h2ra組胃癌風險未增加(SIR=0.57, 95% CI 0.29 ~ 0.99)，同時暴露PPIs和h2ra組胃癌風險中度增加(SIR=2.09, 95% CI 1.61 ~ 2.69)。
討論
這項研究提供了一些證據，表明維持PPI使用者的胃癌風險增加，包括那些因指征而接受PPI治療但與胃癌無任何正相關的患者。發現賁門癌和非賁門癌在兩性和所有年齡組中風險均增加，但在年輕參與者中風險更明顯。
該研究的優勢包括全國範圍和基於人群的設計，PPI使用的暴露、結果和適應症的有效數據，以及大量個體暴露於PPI維持治療。據我們所知，這是迄今為止關於這個主題的最大研究，19該隊列允許分析潛在適應症之間的關聯差異。
本研究的主要問題是混雜，特別是指征和反向因果關係。通過觀察不同的適應症組，包括沒有增加胃癌風險的組，研究了適應症的混淆。不幸的是，我們無法確定25%的PPI使用者和39%的H2RA使用者的任何潛在指征。很可能明確的適應症更容易被記錄，而對不太嚴格診斷的適應症的使用更容易被遺漏。這可能表明PPI使用者比H2RA使用者有更嚴重的症狀，這也表明PPI使用者有多種適應症的比例更高(34% vs 19%)。然而，缺乏有關適應症的信息不能解釋已知適應症的相關性，而且那些沒有明顯危險因素的群體不太可能出現嚴重的胃腸道症狀。因此，在這些組中仍然看到胃癌風險的增加是出乎意料的。不幸的是，我們缺乏一些潛在混雜因素的信息，例如飲食因素、肥胖、吸煙和過度飲酒，因為這些都沒有在全國範圍內的健康登記中收集。然而，H2RAs與胃癌之間缺乏關聯，反對因生活方式因素或任何其他未知因素的混雜或選擇而產生的偏見。由於H2RAs被用於與PPIs類似的適應症(但顯然變得不那麼流行)，H2RAs與胃癌之間缺乏關聯，這支持了PPI使用與胃癌之間的關聯可能與PPI藥物本身有關。 Yet PPIs clearly became the first choice of treatment for most indications for gastric acid suppression, with almost 40 times more PPI maintenance users than H2RA maintenance users in Sweden. The high prevalence of PPI maintenance use among adults (10.7% in Sweden) also means that the large majority with recognised risk factors for gastric cancer will have received PPI treatment at some point. This clearly hampers assessment of PPI use as an independent risk factor, and this may even be a larger problem in other study designs especially if indications of use cannot be assessed.
反向因果關係的問題，即由於未檢測出的癌症引起的症狀而服用PPIs的個體，應該通過隻包括在任何癌症診斷前累積接觸至少180天(6個月)的個體來減少。此外，我們排除了納入後一年內患胃癌的所有個體，並根據使用時間對分析進行分層，仍顯示風險增加(在使用時間為1至3年的人群中，SIR分別為1.61和2.19)。這些增加的風險可能不能完全用反向因果關係和檢測偏倚來解釋，因為大多數胃癌病例被認為是在症狀出現後1年內被發現的。在瑞典，在獲得內窺鏡檢查方麵沒有顯著的等待時間或社會經濟差異，腫瘤階段之間也沒有發現明顯的差異(潛在的檢測偏倚)，20.或ppi暴露隊列與背景人群之間的解剖位置(在線補充)附錄3)．
使用時間越長，風險估計值越低，這可能是因為PPI對大多數具有已知癌症風險因素(如消化性潰瘍、幽門螺旋杆菌)，但對於那些沒有胃腸道適應症的維持治療者(如阿司匹林和非甾體抗炎藥使用者)，似乎還需要進一步的研究。
雖然理想情況下我們的隨訪時間應該更長，但我們的最大隨訪時間為7.5年，這明顯長於兩項基於隨機對照試驗評估癌前病變的meta分析中的所有研究(最大隨訪時間為6-36個月)。2 - 6隻有兩項較小的隊列研究隨訪時間較長，1日19這些都被納入了基於觀察性研究評估胃癌風險的唯一薈萃分析。5我們還將我們的研究限製在維護使用，定義為至少180天的暴露，這是一種常用的方法。6一些PPIs的依從性和非處方可用性(埃索美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑僅在藥房，而不是在零售)可能導致不同的實際劑量。在研究期間，H2RAs在櫃台上是沒有的。因此，由於缺乏研究期前的暴露數據，我們不能確定注冊劑量反映實際劑量。
胃癌風險的增加幽門螺旋杆菌和消化性潰瘍是預期的，因為這兩種情況都是胃癌的危險因素，但相關性比預期的要強，這表明PPI的使用具有額外的病因學作用。重要的是，有證據表明，暴露在不知道會增加胃癌風險的條件下(包括胃食管反流)的個體風險顯著增加。此外，即使在沒有任何胃腸道適應症、隻接受阿司匹林或其他非甾體抗炎藥維持治療的參與者中，也發現風險增加，盡管這些藥物有望降低胃癌的風險。２1 ２2
年輕群體中胃癌的較高風險可能與瑞典最近描述的萎縮性胃炎的增加有關，這是一種潛在的結果幽門螺旋杆菌超重和肥胖的患病率也在增加。23在年輕人群中胃癌的風險增加，特別是彌漫性胃腺癌之前已經有過描述。24日25日這一群體的胃症狀也經常被忽視，導致廣泛(不受控製)使用PPIs。25此外，胃癌發生在年輕患者中可能會加速(他們也有更高的胃癌家族史)，26這反過來可能會導致更容易受到PPI潛在的有害影響。進一步探索胃腸道危險因素的存在和嚴重程度，年齡特異性影響和潛在的機製途徑是有必要的。
PPIs和H2RAs維持治療後與胃癌相關的差異可以簡單地解釋為PPIs在抑製酸分泌方麵比H2RAs更有效。27PPIs阻斷胃質子泵，而H2RAs與組胺爭奪組胺2受體。在推薦劑量下，PPIs比H2RAs誘導更深刻和更持久的酸棲息。此外，PPIs的抑酸作用也隨著時間的推移而增強，而H2RAs的作用則逐漸減弱。27
有幾種機製可以解釋PPI使用與胃癌之間的關聯。早在30年前，動物研究就表明，對齧齒動物胃酸分泌的深度抑製可誘發胃腫瘤，繼發性過度刺激(高胃泌素血症)導致腸嗜鉻素樣細胞(ECL)增生是這種致癌效應的普遍接受機製。28 29ECL分化在人胃癌中也有報道，尤其是印戒亞型。30 31由於正常胃酸分泌受阻，導致高胃泌素血症，引起胃粘膜增生，慢性次氯酸(胃液中鹽酸減少)，正常黏膜腺慢性炎症消失，被腸腺取代，可能出現胃萎縮。6長期使用PPI也與基底腺息肉的發生有關。32這些黏膜變化均可促進胃癌的發生。胃酸分泌受阻可降低對致病菌的生理防禦機製。7 8例如，腹瀉是使用PPI的一個眾所周知的副作用，這通常是由於細菌感染造成的艱難梭狀芽胞杆菌, non-typhoid沙門氏菌物種或空腸彎曲杆菌．7從長遠來看，這種細菌防禦機製的減弱可能導致慢性炎症，最終發展為胃癌。胃酸降低還可能導致細菌定植增加，包括非胃微生物，以及產生亞硝胺的細菌數量增加，亞硝胺是公認的胃粘膜致癌物。5 33這些潛在機製的影響也可能取決於個人和時間，這可以解釋為什麼PPIs在年輕群體中似乎更有害。
單一研究的結果，即使是這樣規模的研究，也不能確定因果關係。然而，效應量、各適應症的一致性(特別是那些與胃癌風險增加無關的適應症)、與H2RAs缺乏相關性以及可能的致癌機製意味著，不能將維持使用PPI視為胃癌的潛在獨立危險因素。在PPI的維持使用者中，特別是在已知潛在危險因素存在的情況下，可能會考慮對胃癌有更高的認識。因此，這些發現需要在未來的調查中得到證實，特別是考慮到結果對胃癌發病率較高或其他危險因素分布的人群的普遍性。
總之，這項基於人群的大型隊列研究提供了證據，證明維持使用PPIs本身會顯著增加胃癌風險。性別、年齡組和適應症組之間的一致性，包括不增加胃癌風險的適應症，支持了整體發現。如果在進一步的研究中得到證實，特別是在那些沒有胃腸道危險因素的患者中，這些發現對長期廣泛使用PPI提出了挑戰，特別是在適應症較弱的情況下。
致謝
我們感謝為數據收集做出貢獻的所有數千名患者、醫生和保健工作人員，以及收集數據的瑞典國家衛生和福利委員會。
參考文獻
腳注
貢獻者NB對研究中的所有數據有完全的訪問權，並對數據的完整性和數據分析的準確性負責。NB進行並負責數據分析。對這項工作做出重大貢獻的每個人都被列為合著者。研究理念與設計:均為作者。數據采集:NB和JL。數據收集和分析準備:NB和JL。數據分析和解釋:均為作者。稿件起草:NB。對重要知識內容的手稿進行批判性修訂:所有作者。統計分析:NB、KW。獲得資助:JL、NB。
資金這項工作得到了瑞典研究委員會(839-2008-7496)，瑞典癌症協會(CAN 2015/460)，卡羅林斯卡學院傑出教授獎給JL (D-02418/2010)和SFO流行病學(青年學者獎給NB)的支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準該研究獲得了斯德哥爾摩地區倫理審查委員會的批準(2014/1291-31/4)。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明我們願意在相關委員會和維護數據的政府機構批準倫理批準後，根據要求共享數據。