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摘要
簡介盡管大量的研究證明了心理治療對輕中度抑鬱症的有效性，但最多隻有50%的參與者對治療有反應，即使是在使用認知行為治療(CBT)和人際關係治療等黃金標準治療時也是如此。“第三波”心理療法等新方法提供了有希望的結果;然而，缺乏與循證治療相比較的研究。本研究旨在比較臨床催眠療法(HT)與金標準心理治療(CBT)治療輕中度重性抑鬱發作的療效。
和分析方法本研究為單中心、雙臂、隨機對照、評分盲(非劣效性)臨床試驗。總共160名輕度至中度重度抑鬱症的參與者將被隨機分配到CBT或HT組，包括24周內的20次心理治療。我們預測，在蒙哥馬利-Åsberg抑鬱評分量表評分的平均改善，HT不會低於CBT(非自卑假設)。
進一步的結果參數將包括治療結束後和1年後對治療有反應的參與者數量。此外，將評估治療結束前後的生活質量、治療預期和催眠敏感性。
道德和傳播Tuebingen大學醫院倫理委員會(061/2015B02)批準了研究方案和知情同意文件。這項試驗的結果將提交在同行評審的期刊上發表，並將在國內和國際會議上發表。
試驗注冊號碼NCT02375308；Pre-results。
- 抑鬱症
- 認知行為治療
- 催眠療法
- 心理治療
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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本研究的優勢和局限性
這是遵循《良好臨床實踐指南》關於催眠療法治療抑鬱症的第一個臨床試驗。
外部風險適應監測、外部數據管理和生物計量學，以及(嚴重)不良事件的安全性評估將進一步提高試驗的質量。
治療師和患者不會對當前試驗中的治療情況視而不見;然而，後續評估的評分者將是盲目的。
簡介
國家S3指南和國際單相抑鬱症治療指南1 - 3對於輕至中度重度抑鬱發作(mde)，建議心理治療與精神藥理學治療交替使用。認知行為療法(CBT)和人際關係療法(IPT)是最明顯的治療方法。對於輕中度重度抑鬱障礙(MDD)，心理治療與藥物治療一樣有效，甚至表現出更高的長期療效，特別是在預防複發方麵。4對於持續2年或更長時間的慢性重度抑鬱症，以及嚴重的單相情緒障礙發作，需要長期的心理治療，但有關心理治療的證據尚不明確。3.根據世衛組織評估的殘疾生活年數(YLD)，精神障礙是歐洲人口慢性疾病的首要原因。在歐洲，單相抑鬱症是慢性疾病的首要原因和主要原因，僅占所有YLD的11%。5然而，即使是輕中度抑鬱發作，CBT和IPT的應答率也僅達到約50%。6因此，改善單極情感障礙的治療效果是非常必要的。這可以通過修改現有的治療方法或增加治療的種類來實現。直到所謂的CBT的“第三波”幹預，比如圖式療法，7 8情緒取向治療9心理治療認知行為分析係統(CBASP)10受到越來越多的關注。此外，受東亞文化影響的一些療法，如正念認知療法和接受與承諾療法，正變得越來越受歡迎。11日12其他新的幹預被認為是心理動力學和cbt導向技術的綜合，特別考慮到早期生活經曆(即CBASP分別為模式療法)。第三波CBT的證據越來越多，但與此同時，將第三波幹預與金標準CBT或IPT進行比較的試驗卻缺乏。13
除了上述的治療方法，催眠療法(HT)可以為這些治療方法提供一個有前途的附加效果。根據Milton H. Erickson的說法，臨床HT被理解為一種麵向資源的方法，旨在增強自我效能，並在患者個人解決問題的策略方麵給予支持。14除了正式的恍惚誘導外，諸如使用來訪者的症狀和資源、使用隱喻或通過代表性技巧(例如，使用動物、風景或其他最能代表當前問題的“媒介”)等間接技巧，或與時間知覺有關的技巧，也在HT中發揮著重要作用。14到目前為止，很少有關於HT療效的隨機對照試驗，特別是在治療抑鬱症方麵。15 - 17日此外，正如之前一項針對抑鬱症患者的研究中所描述的，“認知HT”15也對焦慮症患者進行了調查。18對HT加CBT的療效研究證實了HT的加性效應。19然而，HT與CBT相比，特別是在治療抑鬱症方麵的療效還缺乏進一步的支持。
目標
本研究旨在成為第一個評估HT與基於證據的金標準治療(即CBT)對輕中度MDE療效的隨機對照試驗。根據實際治療指南，CBT是最有效的治療方法。1 - 3
將檢驗以下主要假設:
在抑鬱症狀減輕方麵，治療結束後，HT不會低於CBT(臨床醫生管理評分蒙哥馬利-Åsberg抑鬱評分量表(MADRS)中症狀減輕的平均百分比)。
此外，將對下列次要目標參數進行探索性檢查:
兩種幹預措施中的一種的不優越性與MADRS症狀的進一步減少有關，也與抑鬱症狀快速量表-臨床醫生評分(QIDS)有關C16)和患者健康問卷-抑鬱量表(PHQ-9)在治療結束後12個月的隨訪期間進行。
將分析兩種治療條件下患者在治療結束和隨訪期間的有效率(通過臨床結果:MADRS、QIDS進行評估)C16，反應定義為症狀減輕≥50%)。
在兩種治療條件下，治療後12個月內的緩解率(周數)和複發患者將進行分析(通過LIFE(精神疾病診斷和統計手冊第五版(DSM-5)的縱向間隔隨訪評估)。
將分析預測治療反應的變量。以下變量將被視為響應的潛在預測因素:
社會人口統計學變量:性別、年齡、家庭狀況、進一步催眠的易感性、對治療的期望、感知的自我效能、行為激活、患者和治療師之間的工作聯盟、治療前6周的早期反應。
與疾病相關的變量:既往發作次數、實際發作的嚴重程度、納入研究時的整體功能水平、共病。
和分析方法
研究設計
臨床試驗將基於4×2混合因素設計，包括時間(四個時間間隔:治療前(t1)和治療後立即(t2)以及治療後6 (t3)和12個月(t4)隨訪期)和治療條件(CBT vs HT)。一半的參與者將被隨機分配到HT組或CBT組。
樣本
根據《精神疾病診斷和統計手冊第五版》(DSM-5)，有輕度到中度發作的MDD患者20.將納入研究(通過針對DSM-IV軸I (SCID-I)的結構化臨床訪談進行評估)21用於dsm - 5)。
從2015年開始，患者將通過圖賓根大學醫院精神病學和心理治療科的抑鬱症門診，以及從圖賓根、羅伊特林根、羅滕堡和斯圖加特地區的轉診機構網絡(有執照的精神病醫生、心理治療師、大學門診、心理治療培訓機構、自助團體、全科醫生、精神病院)通過傳單進行招募，報紙廣告，大學和大學醫院郵件列表。感興趣的個人將以書麵形式被告知有關研究的情況，並將在研究中心接受一名經過培訓和授權的研究協調員的個人麵試。經書麵同意後，有興趣的人士會在評估下列納入及排除標準後，獲邀參與研究:
入選標準
書麵知情同意。
根據DSM-5，患者符合輕中度MDE的標準。
18-70歲。
有足夠的德語知識以便參與學習。
有足夠的時間參加每周的治療。
在已有抗抑鬱藥物的情況下:3個月以來藥物穩定，在治療期間沒有計劃改變。
排除標準
終生診斷為雙相情感障礙或精神障礙。
慢性重度抑鬱的診斷(持續時間≥2年)。
重度MDE依據SCID-I分別為MADRS≥35或QIDSC16≥16。
實際發作緩解4周或更長時間。
根據SCID-I，有精神病特征的抑鬱症。
急性自殺傾向(有意向的行為，具體的計劃或間歇性的明確的自殺意念)。
嚴重認知障礙(通過迷你精神狀態測試(MMST)進行懷疑評估<26的情況下，將進行)。
其他需要治療的嚴重精神障礙:顯性驚恐障礙、伴自我傷害的邊緣型嚴重人格障礙、主動酒精或藥物依賴、實際的創傷後應激障礙、SCID-I型神經性厭食症。
身體失調阻礙了正常的心理治療。
過去12個月的門診心理治療。
樣本量和功率分析
主要目標大小定義為在基線和治療結束期間抑鬱症狀(MADRS)減少的百分比。基於現有數據，我們做出了以下假設:基於CBT的療效結果，假設MADRS改善50% (SD為32.9分)，見Luty等6(p500)和一半SD(16.4)作為非劣效範圍。使用隨機比例為1:1的CI為95%，alpha水平為5%。在這些條件下，對每組中n=70的樣本量應用單側t檢驗，將有80%的統計效力來拒絕HT劣於CBT的原假設。
假設最大退出率為12.5%，總共應選取160名目前患有輕中度MDE的患者，以達到至少140名可評估患者的數量。
使用nQuery 7.0建立樣本容量定義。
幹預
兩次單次門診治療包括20次，每次50分鍾，為期20周(最長24周)。
治療是基於兩種治療方法的各自的手冊。CBT的手冊，標題為“激活認知抑鬱療法(ACDT)”，描述了已經建立的CBT方法。22HT的手冊是基於已有的材料23並被命名為“催眠治療抑鬱療法”。
總體而言，四名具備足夠資格(行為治療或HT教育和至少3年專業經驗)的ACDT和HDT治療師將接受與治療手冊相關的培訓(1-2天)。每個治療師(每種治療條件有4名治療師)將在研究範圍內治療20名患者。在取得患者的同意後，將記錄治療過程。通過每月定期監督，治療師對手冊的遵守程度將得到加強。將由一名不參與研究過程的治療師對手冊的依從性進行測試。因此，將根據給定治療手冊的相關技術列表，對隨機選擇的數字記錄的療程進行治療依從性評估。此外，在每次治療過程中，治療師將被要求記錄ACDT或HDT手冊中的哪些內容。
激活認知抑鬱療法
ACDT包括在抑鬱症研究中已經建立和檢驗良好的技術，如心理教育、行為激活、認知重組技術、解決問題的技能和人際交往技能。在這種治療條件下，將布置家庭作業，進行練習，並檢查每日的例行結構，總目標是減少抑鬱症狀，建立技能，使個體能夠獨立應對他們的障礙。額外的元素也將選擇性地應用，如解決沉思的想法或睡眠問題，並練習漸進式肌肉放鬆。
Hypnotherapeutic抑鬱症的治療
HDT的模塊促進催眠激活和強化一個人自己的資源，利用相關的積極和消極的經曆從傳記和發展積極的解決方案意象。此外，將使用正式的恍惚誘導，利用技巧，間接技巧，如使用隱喻或代表性技巧，或與時間進展的工作。額外的元素將根據需要應用，如通過解決沉思的想法和睡眠問題。治療方法可以根據患者的個人需要進行調整。
評估
有關每個評估時間點的評估概述，請參見表1．
主要終點
蒙哥馬利-Åsberg抑鬱評定量表
作為研究的主要終點，抑鬱症狀的表現將通過臨床醫生評級的MADRS進行評估24在t1 t2 t3 t4處。
二次端點
抑鬱症狀快速清單-臨床醫生評級
QIDSC1625評估t1、t2、t3和t4時的抑鬱症狀。
患者健康問卷-抑鬱量表
使用自我報告PHQ-9評估抑鬱症狀的表現26治療期間t1, t2, t3, t4，每周(最多24周)。
DSM-IV的縱向間隔隨訪評價
時間間隔、緩解持續時間和治療後可能的複發，以及隨訪間隔將通過LIFE訪談進行評估27到t2, t3和t4，每個都經過6個月的回顧。此外，LIFE還將評估在此期間是否使用了替代治療方法(如住院治療、藥物治療)以及使用了哪些替代治療方法。
世衛組織生活質量
世衛組織生命質量儀器(WHOQOL-BREF)28在t1和t2分別用26個項目評估患者的身體健康、心理健康、社會關係和環境等方麵的生活質量。
世衛組織殘疾評估時間表
世衛組織殘疾評估表(WHODAS)29將在t1和t2用12個項目測量全局功能水平。
應對風格問卷
回應方式問卷(RSQ)30 31用於評估t1和t2時的應對和反芻。
抑鬱行為激活量表
抑鬱行為激活量表(BADS)32用於評估t1和t2時的行為激活。
一般自我效能感量表
一般自我效能量表(GSE)33將在t1和t2下使用10個項目測量自我效能。
治療的期望
問題具體治療的期望在t1和滿足在t2會包含在內。
哈佛催眠易感性群體量表
哈佛催眠易感性群體量表(HGSHS)34是評估易受暗示性最常用的量表。德語驗證是有效的，包括一個標準化的音頻記錄，可以呈現給每個參與者。HGSHS在t1和t2處作用。
研究過程
在書麵知情同意後，將通過問卷對抑鬱症狀進行PHQ-9初步測試，對人格障礙進行篩查，並對社會人口學陳述進行評估。然後進行基線評估診斷(臨床訪談和問卷調查)。這包括由訓練有素的診斷醫生對納入和排除標準(特別是當前的MDE和抑鬱症的實際嚴重程度)的最終檢查進行廣泛的診斷(基線，t1，概述，見圖1而且表1)．SCID-I,21適用於DSM-5，將用於納入和排除標準的審查，並用於可能的共病障礙的評估。SCID-II對人格障礙的診斷38將僅適用於通過《DSM-IV人格障礙評估》篩選人格障礙的相關適應症。39在疑似認知障礙/癡呆的情況下，將應用MMST40MMST評分在25分或以下將被排除在外。
研究流程圖。ACDT，激活認知抑鬱療法;ADP-IV《DSM-IV人格障礙評估問卷》;精神疾病診斷與統計手冊第四版;催眠治療抑鬱療法;LIFE，縱向間隔隨訪評價;MADRS, Montgomery-Åsberg抑鬱量表;PHQ-9患者健康問卷-抑鬱量表;抑鬱症狀學快速量表;sci -I,II, DSM-IV軸的結構化臨床訪談。
如果第一次治療將安排在基線評估日期後3周以上，將通過MADRS和QIDS重新評估抑鬱症狀。
使用nQuery 7.0的計算機化隨機算法將被用於將參與者隨機分配到兩個研究組之一:組1:HDT和組2:CBT。將通過研究中心和數據中心之間的電子交互建立隨機化程序。負責進行隨訪結果評估的診斷醫生對患者的治療方法一無所知。兩種幹預措施的會議次數和時間相同。在所有情況下，將在最長24周的時間內進行20次50分鍾的門診治療。此外，一次會議最多可合並為四次兩次會議。幹預措施的差異尤其體現在不同CBT技術(如行為激活、認知重組、建立社會能力)或HT技術(如時間進展、恍惚和隱喻工作、代表性技術、重構)的應用上。在治療結束(t2)、6 (t3)和12個月(t4)後，盲診斷醫生將對患者的症狀進行隨訪評估。為確保後續評估的完成，參與者將收到提醒郵件和最多三次電話或一封郵政信件。隨訪4期後，患者結束參與研究; see圖1．
退出研究的患者將被歸為停止研究。患者將決定是否將已評估的數據包括在評估中。
如果患者參加了至少80%的治療療程(≥20個計劃治療療程中的16個)，將被視為按照方案(PP)完成了治療參與。為執行這20屆會議，最多將提供24周(6個月)的時間。在即將失去患者(參與率低於80%的患者)的情況下，這一期間可超過4周。因住院或其他原因可能出現的休息將被記錄為違反規程。如果患者開始另一個住院、日托或門診心理治療，或住院危機幹預超過14天，研究治療將停止。該患者將被視為治療退出者，但將定期接受隨訪評估。對於所有隨機入選的患者，應進行所有計劃的隨訪間隔(有意治療(ITT))，無論是否按照方案結束治療。在治療結束後12個月的隨訪期間，研究治療師不允許與研究患者保持聯係。
統計分析
主要終點分析
本研究的主要終點將是比較HDT和ACDT在基線t1和治療結束後(t2)之間的平均症狀改善百分率(MADRS)。使用95% CI估計兩治療組的平均修正(%)。
定義研究人群進行分析
修改後的ITT分析將被應用。
PP種群將是ITT的一部分數量。違反下列規程之一的患者將被排除在外:
盡管違反了納入和排除標準，隨機分配。
分配隨機治療組的錯誤。
根據患者報告使用其他心理療法。
消極服從(參加會議少於16次)。
缺乏隨訪參與(12個月後最後一次隨訪會議缺席)。
治療結束後抑鬱症狀(MADRS)數據缺失(t2)。
最後一個隨機分配的患者，在t4期數據評估結束(數據庫結論)後進行統計評價。
以下假設將在5%的單點顯著性水平下進行檢驗:
H0:μACDT−μ熱變形≥16.4%
H1:μ熱變形−μACDT < 16.4%
μ表示各治療組MADRS基線評分(t1)與治療結束評分(t2)之間的平均變化百分比。
主要假設將通過估計兩個治療組的平均百分比變化分數的差異計算，采用單側95% CI。如果CI的範圍小於允許的非劣性水平16.4%，HDT將被視為與ACDT相比非劣性。對於可用的數據，非劣性將采用16.4%的範圍。
初步分析將根據PP種群進行，這在統計上代表了非劣性分析的保守方法。基於ITT總體的另一項分析將作為敏感性分析，以估計主要分析的穩健性。
所有次要結果將采用探索性數據分析進行評估，並與PP和ITT人群進行比較。
本研究的終點將是比較HDT和ACDT在與MADRS和QIDS評估的症狀改善的平均百分比方麵的差異C16以及治療結束後第6個月(t3)和第12個月(t4)隨訪間隔的PHQ-9水平。將估計兩治療組(包括95% ci)的平均修正(%)。
在MADRS/QIDS中，緩解將定義為症狀緩解率≥50%C16．將使用Cochran-Mantel-Haenszel檢驗比較兩種治療條件下基線(t1)和治療結束(t2)以及隨訪間隔(t3, t4)的應答發生率。包括95% CI的相對風險(HDT vs ACDT)將被估計。
兩種治療條件治療結束後12個月內的周緩解中位數率將使用95% CI進行分析，並與Mann-Whitney U檢驗進行比較。關於患者複發率，兩種治療條件將采用Cochran-Mantel-Haenszel檢驗進行比較。相對風險(HDT vs ACDT)將使用95% CI進行估計。
以虛擬變量反應(1/0)作為結果和t1時的潛在預測因子(WHODAS、WHOQOL、RSQ、BADS、HGSHS、GSE、WAI、年齡、性別、既往發作次數、前6周早期反應、實際發作嚴重程度、納入研究時的整體功能水平和共病)，根據潛在預測因子與結果之間的顯著相關性計算logistic回歸分析。
外部數據管理和生物計量
數據將被輸入數據庫(www.koordobas.de)．所有可用數據將在數據庫中輸入兩次，並在提交統計分析之前檢查錯誤、一致性和完整性。
使用SAS V.9.2和SPSS V.22進行統計分析。
數據監測委員會獨立於主辦方和競爭利益，獨立於參與者的招募和試驗的實施。委員會參與建立樣本大小和功率計算，管理數據庫和主要終點的統計分析。
安全性評價方法
為了保證參與者的安全，本研究將按照良好臨床規範(Good Clinical Practice, GCP)的規定對不良事件(ae)和嚴重不良事件(ses)進行評估。
除了常見的SAEs，如死亡和住院，表現出的自殺意圖和2周或更長時間的症狀惡化，將在研究中被編碼為SAEs。
出現另一種精神障礙的新症狀，或社會或職業環境的變化，將被定義為ae。
在出現危機或自殺傾向的情況下，將通知首席調查員(PI)，如果有必要，將與患者和治療師一起討論適當的步驟(例如，住院)。如果幹預組中出現多例自殺或自殺完成，則根據報告的SAEs考慮停止研究。
監控
為了建立質量保證，Tuebingen臨床試驗中心將對該研究進行外部風險適應監測。監測將包括對知情同意文件以及與納入和排除標準和主要終點相關的文件(MADRS t1和t2)的控製。此外，將監測對研究方案執行情況的遵守情況，並將控製與AEs和sae有關的文件。總共計劃進行三次訪問:試驗開始時、中期和試驗結束後。這將獨立於調查人員和讚助商。
質量保證
本研究方案中所描述的與本研究的實施、評估和文件編製有關的所有程序將用於確保所有參與研究的人員都遵守GCP和當前的《赫爾辛基宣言》。該研究方案已獲得Tuebingen大學醫院當地倫理委員會的批準(061/2015BO1)。
倫理批準
這項研究的執行、評價和文件編製工作將按照《全球戰略方針》和《赫爾辛基宣言》進行。
研究方案和知情同意文件由Tuebingen大學醫院倫理委員會批準(061/2015B02)。
數據和材料的可用性
分析的數據集、知情同意書和用於當前研究的其他材料將通過向通訊作者的請求獲得。
當所有數據輸入完畢，最後一名患者完成或離開試驗後，數據庫將關閉。隻有在數據庫關閉後，PI和研究中心才能訪問最終的數據集。
所有參與者將有義務接受，在研究範圍內評估的數據的數據評估、數據保留和數據評估將以使用假名的編碼形式保留。此外，參與者必須同意數據在大學醫院的檔案中保存10年。
傳播
這項試驗的結果將提交在同行評審的期刊上發表，並將在國內和國際會議上發表。該試驗在ClinicalTrials.gov上注冊，試驗注冊號為:NCT02375308．有關根據世衛組織試驗注冊數據集進行注冊的詳細信息，請參見表2．
角色和職責
協調中心的代表是第一個和最後一個作者的隸屬關係。這些作者負責監督和實現研究，除了與主辦方、外部數據監測委員會和外部監測委員會保持溝通，以及傳播研究結果。數據將在研究中心獲得和收集。數據管理團隊獨立於數據采集。關於數據監測委員會，請參閱外部數據管理和生物計量學部分。
討論
目前的隨機對照研究將比較HT與標準治療CBT在輕度至中度抑鬱發作個體中的療效。這是在循證研究設計中係統檢驗HT作為單一療法治療抑鬱症的首批研究之一。HT的技術已經被整合到其他治療方法中很長一段時間了;然而，到目前為止，缺乏證明其有效性的科學證據。因此，本研究旨在為HT的治療效果提供進一步的證據。此外，在第三波心理治療的範圍內，近年來已經做出了一些努力來擴展和改進現有的治療概念。在與HT相關的早期發展中，已經描述了基於接受的方法和利用患者資源的工作等技術。
本研究的一個特殊優勢是研究方案的高度方法學質量。除了對ae和sai的係統評估和記錄外，本研究還將采用一個外部數據庫和獨立的數據質量監測，這符合藥物治療研究的GCP規定。
此外，將在本研究範圍內評估更多的變量，如對治療的預期和各種臨床和社會人口學因素，這允許進一步的分析，如亞組分析和應答者的分析。此外，LIFE訪談使每個患者能夠評估抑鬱症狀的表現(例如，無抑鬱周)，緩解和複發的時間在整個研究期間。在治療期間，用PHQ-9評估每周的抑鬱症狀評分，可以更仔細地檢查早期變化模式及其與治療結果的相關性。
總之，本研究將有助於研究HT在抑鬱症治療中的意義。此外，本研究還可以提供關於高度方法論標準在心理治療研究中可實施的程度的結果。
參考文獻
腳注
貢獻者AB在提交給Milton Erickson Gesellschaft (MEG)時編寫了該研究方案的第一個版本。政務司司長參與了撥款申請。CM參與了研究方案的統計分析部分。KF完成了提交給倫理委員會的研究方案，並參與了用於研究次要目標的評估的選擇。所有作者已閱讀並認可最終稿。
資金該研究由Milton Erickson Gesellschaft (MEG)資助，Waisenhausstraße 55, 80637德國慕尼黑。資助機構沒有參與研究的設計，也不會參與數據的收集、分析或解釋。我們感謝德意誌Forschungsgemeinschaft和德國圖賓根大學開放獲取出版基金的支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準圖賓根大學醫院倫理委員會(061/2015B02)。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。