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摘要
客觀的評估五種身體體征，以了解它們是否有助於篩選慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎(CFS/ME)患者，並可能導致更快的治療。
方法這是一項診斷準確性研究，采用評分者間一致性評估。從兩家國家衛生服務醫院、當地CFS/ME支持團體和社區招募的參與者在同一天隨機接受了三名從業人員的檢查。兩名聯合衛生專業人員(AHPs)對身體體征進行了獨立檢查，包括:胸椎體位/機械障礙、乳房靜脈曲張、佩蘭點壓痛、乳糜叢壓痛和顱血流受限。醫生在尋找疾病行為模式的同時進行了標準的臨床神經學和風濕病學評估。每次檢查持續約20分鍾。
結果94名參與者被評估，52名CFS/ME患者和42名非CFS/ME對照組，年齡在18-60歲。Cohen 's kappa顯示，ahp在乳糜叢壓痛的存在(κ=0.65, p<0.001)和胸椎姿勢/機械障礙的中度(κ=0.57, p<0.001)和Perrin點(κ=0.56, p<0.001)之間的一致性是顯著的。McNemar檢驗發現，經驗豐富的AHP的診斷與實際診斷相比，沒有統計學上顯著的偏差(p=1.0)，而新訓練的AHP的診斷則沒有統計學上顯著的偏差(p=0.052)。然而，醫生的診斷與實際診斷存在顯著偏差(p<0.001)，表明臨床神經學和風濕病學評估的診斷效用較差。
結論使用身體體征似乎提高了識別CFS/ME患者的準確性，並與當前的診斷技術一致。然而，目前的研究得出結論，其中隻有兩種可能是必要的。AHP檢查身體體征既快速又簡單，可作為CFS/ME的有效篩查工具。這是一項小型單中心研究，因此需要在其他中心和更大的人群中進一步驗證。
- 慢性疲勞綜合症
- 篩選
- 評估
- 體征
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本研究的優勢和局限性
這是第一個探討慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎(CFS/ME)患者篩查中是否存在體征的研究，並證明了這些體征的概念。
本研究沒有評估在臨床實踐中報告疾病的人群中診斷CFS/ME的身體體征的表現。
篩查方法不涉及患者/家族史、患者症狀或醫生與患者之間的任何討論;包括這些可能會提高臨床實踐的準確性。
女性參與者多於男性，其比例與其他研究相似，這些研究發現CFS/ME在女性中患病率更高;然而，在對照組中，男性和女性的比例相似。
這是一項小型研究，僅包括兩名使用Perrin技術的聯合衛生專業人員，並且不包括患有嚴重CFS/ME的參與者;這限製了研究結果的推廣。
介紹
慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎(CFS/ME)的特征是嚴重的、使人衰弱的疲勞，這種疲勞會因運動而加劇，但休息不會改善。這種情況會導致嚴重的損害，使日常活動變得困難。目前還沒有被普遍接受的診斷CFS/ME的方法，因此必須首先排除具有類似症狀表現的其他疾病。因此，CFS/ME的診斷往往是一個漫長的過程。
直到最近，最被廣泛接受的CFS/ME標準是經修訂的美國疾病控製和預防中心(CDC)定義，1這需要至少6個月的疲勞期，這嚴重影響了一個人的日常活動。除此之外，下列症狀中的四種或四種以上必須在過去6個月內持續存在或再次出現;記憶力減退或注意力不集中，運動後不適，喉嚨痛，淋巴結柔軟，肌肉酸痛或僵硬，關節痛，頭痛和睡眠不清。國際公認的CFS/ME最新診斷標準是國際共識標準2基於廣泛采用的加拿大標準。3.
加拿大的標準包括許多心肺和神經係統異常，這些都沒有包括在CDC的標準中。此外，加拿大標準選擇了精神合並症較少、身體功能障礙較多、疲勞/虛弱較多、加上神經症狀的病例，這些病例與CFS/ME的精神對照有顯著不同。4然而，在英國，國家健康與護理卓越研究所(NICE)認識到這種情況的異質性，建議在排除其他可能的診斷並且症狀持續至少4個月後才能做出CFS/ME的診斷。NICE指南還指出，如果不存在以下主要特征:運動後疲勞、認知困難、睡眠問題或慢性疼痛，則應重新評估診斷。5
由於該疾病的異質性，CFS/ME的病因尚不清楚，圍繞該疾病的病理生理有許多理論。6文獻表明，一係列可能的原因，包括激素紊亂、免疫係統功能障礙、感染和病毒因子以及神經係統異常，都可能在該疾病的病理生理學中發揮作用。7早期研究表明，感染因子如eb病毒(EBV)與CFS/ME有關，在患有這種疾病的人中可以看到持續的EBV感染。8許多其他感染因子與CFS/ME的發病有關，包括腸道病毒，這可以解釋患者經常出現的胃腸道症狀，9以及急性B19病毒感染。10有人認為，病毒感染可以改變免疫反應，這反過來又可以長期激活免疫係統11並導致許多與慢性疲勞綜合症/慢性疲勞綜合症相關的症狀。然而，該領域的研究並不一致，沒有證據表明單一感染導致CFS/ME，而且許多患者沒有以前感染的跡象。12提示感染源可能隻與患者群體的一部分相關。
淋巴係統的改變被認為與CFS/ME的免疫係統功能障礙有關，引起中樞神經係統(CNS)內的毒性積聚，並導致檢查時可以感覺到的靜脈曲張的淋巴管擴張。13Tender淋巴結包括在ICC，加拿大和美國CDC的定義中1以及NICE指南，5證實這是與免疫係統異常有關的疾病的常見症狀。針對這些腫脹並刺激淋巴結毒素排出的技術已被證明可改善CFS/ME患者的症狀。13
目前，還沒有明確的診斷方法，盡管最近的研究表明，CFS/ME、淋巴引流係統和中樞神經係統之間存在聯係，而且事實上，CFS/ME患者存在某些身體體征，這些體征可以解釋該疾病的一些特征。13Perrin技術是一種人工診斷和治療係統，它基於CFS/ME是中樞神經係統淋巴排水紊亂的假設，導致五種體征。14
這項研究的第一個目的是看看Perrin技術的五種體征是否有助於CFS/ME患者的篩查，從而更快地進行治療。其次，本研究旨在觀察沒有CFS/ME經驗的新培訓的聯合衛生專業人員(AHP)與有經驗的AHP的診斷準確性是否相似。
方法
這是一項診斷準確性研究，采用評分者間一致性評估。從每個參與NHS信托獲得了研發批準。完整的研究方案已在同一出版商處提供。
招聘
患有慢性疲勞綜合症/慢性疲勞綜合症的參與者是從西北地區的兩家醫院診所和當地支助團體招募的。中央蘭開夏大學周圍的社交媒體和海報被用來宣傳這項研究。健康的參與者是從CFS/ME患者的非血親親屬和朋友、大學的工作人員和學生以及在社交媒體上聽說這項研究的人中招募的。所有參與者自願通過電子郵件、電話或郵寄與研究團隊聯係，登記他們的興趣。
那些與研究人員聯係的人通過電子郵件或郵寄的方式收到了一份參與者信息表。潛在的參與者有時間考慮是否參與，在此期間他們可以聯係研究人員詢問有關研究的任何問題。然後，研究人員給每個人發了一份同意書，如果他們願意參與，就把同意書還給他們。
參與者的資格
在收到他們填好的同意書後，研究人員通過電話聯係每個人，以評估他們是否有資格參加研究。年齡在18至60歲之間的潛在參與者使用兩種表格進行評估:一種是基於NICE指南的招募篩選表5以及一種基於國際共識標準的表格2(參考標準)。使用這些資格標準來確保每個患有CFS/ME的患者都得到了CFS/ME的正確診斷，並確保對照組參與者沒有未確診的CFS/ME。
CFS/ME組納入標準
納入的CFS/ME患者需要事先正式診斷為CFS/ME5在國民保健服務(NHS)醫院專科診所，至少過去6個月持續或反複疲勞，明確的疲勞起點，疲勞應該是任何其他條件無法解釋的，疲勞應該減少每個人可以做的體力活動量，體力活動後疲勞應該感覺更糟。
此外，CFS/ME患者需要至少有以下症狀之一:睡眠困難或失眠，關節痛但不腫脹，頭痛，淋巴結痛但不腫大，反複喉嚨痛，肌肉痛但不腫脹，精神功能差(如思維困難)，體力或精神消耗後症狀加重，感覺不適或有流感樣症狀，頭暈或惡心或心悸。
CFS/ME和對照組的排除標準
以下人群被排除在外:需要使用輪椅的人、孕婦和哺乳期婦女。此外:合並症包括:貧血、自身免疫性疾病、心髒病、內分泌失調、傳染病、腸道疾病、惡性腫瘤、神經係統疾病、原發性精神疾病、嚴重肺部疾病和原發性睡眠障礙。對照組的其他排除標準包括:診斷為CFS/ME或有CFS/ME家族史。
每個參與者被分配一個參與者ID號，臨床團隊對分組不知情。
評價方法
佩蘭技術
考試包括以下四項評估:
參與者站立:觀察和觸診胸椎的任何姿勢缺陷;發紅、溫度變化或皮膚皮疹或爆發，例如痤瘡/癤子。
參與者仰臥:觀察和觸診乳腺組織，檢查表麵淋巴管靜脈曲張和乳腺“佩蘭點”異常壓痛，這是一個位於左乳頭外側約2-3厘米的淺表壓痛區域。15
在參與者保持仰臥姿勢時，觸診腹部上中央劍突下方的乳糜叢區域，檢查該區域是否有異常壓痛和可能的溫度變化。
受試者保持仰臥位，托住頭部，檢查顱律動衝動的質量。16
這些評估結果確定了以下跡象是否存在:(1)胸椎體位/機械紊亂(評估A);(2)乳腺靜脈曲張(評估B);(3)投標佩蘭點(評標B);(4)軟肋乳糜叢(評估C);(5)抑製顱流(評估D)。
如果所有五個跡象都存在，那麼參與者被歸類為患有CFS/ME。如果一個或多個跡象不存在，那麼參與者被歸類為沒有CFS/ME。16
由兩名ahp進行檢查。一位有10年使用Perrin技術並與CFS/ME患者一起工作的經驗(經驗豐富的AHP);另一組剛接受過Perrin技術培訓，沒有CFS/ME經驗(新培訓的AHP)。新培訓的AHP接受了培訓，特別是在這項研究中，包括學習如何檢查病人的五種身體體征，並有實踐這項技術的實踐經驗。
風濕病的評估
醫生對參與者進行了標準的臨床神經學和風濕病學評估，同時觀察了參與者的任何疾病行為跡象，但沒有記錄臨床病史。神經學檢查包括肌力測試、手臂和腿部肌肉張力測試、協調性測試，包括指鼻測試、腳跟-脛骨測試、腳跟-腳趾行走、閉眼反射和感覺。風濕病檢查檢查關節腫脹，局部肌肉萎縮，關節畸形，關節或肌腱發紅，手和腳關節邊緣觸診。
如果所有的測試都是正常的，沒有觀察到疾病行為，患者被歸類為沒有CFS/ME，而如果觀察到異常，醫生使用他們的臨床經驗來決定參與者是否患有CFS/ME。進行這些評估的醫生有在NHS診所為CFS/ME工作的經驗，但沒有Perrin技術的經驗(醫生)。
數據收集
對於每個參與者，所有數據收集在單個評估日進行。他們可以帶一個朋友或親戚一起來支持他們，如果有要求，研究小組也會提供一名監護人。向參與者簡要介紹了涉及的內容，並確認了他們的同意。
三位學員分別在不同的房間對每位學員進行了檢查。檢查順序隨機化。除了確定某些區域是否有疼痛或壓痛外，參與者和醫生之間沒有對話。
數據分析
先驗地，Perrin技術要求患者出現所有五種症狀才能被診斷為CFS/ME。使用該標準，診斷CFS/ME相對於參考標準的敏感性和特異性以簡單比例估計，並伴有精確的(二項)95% ci。McNemar試驗用於調查是否有任何從業者係統地低估或過度診斷CFS/ME。使用Perrin技術的ahp診斷CFS/ME的一致性使用Cohen’s kappa (κ)係數進行估計;使用偏差校正的非參數自舉獲得了κ的約95% CI。用同樣的方法估計了他們對個體身體體征的識別之間的一致性。
然後對使用不同數量的症狀的性能進行探索性分析。根據觀察到的ahp之間的一致性，消除了症狀;因此，四症狀測試排除一致性最低的症狀，三症狀測試排除一致性最低的兩個症狀，以此類推。
樣本大小
目標樣本量為50例CFS/ME患者和50例對照患者，如果敏感性和特異性均至少為85%，則每個Perrin技術AHP診斷CFS/ME的敏感性和特異性(相對於不完善的參考標準)的估計靈敏度和特異性在±9.9%以內，95%置信度。它還可以使κ(每對之間的評分一致性)的估計有95%的置信度，在±0.140範圍內，假設κ至少為0.7。
結果
招募了94名參與者:52名CFS/ME患者和42名非CFS/ME對照組。CFS/ME組的性別比例(見表1)，與流行病學研究相符。研究顯示，患慢性疲勞綜合症/慢性疲勞綜合症的女性患者較多，比例為2:1或以上。17結果顯示，平均而言，經驗豐富的AHP在正確診斷參與者方麵是最準確的(86%)。緊隨其後的是新培訓的參與者中有77%的人診斷正確，醫生診斷正確的比例為69%。
敏感性和特異性
表2顯示了患病率、敏感性(CFS/ME患者中陽性結果的比例)、特異性(CFS/ME陰性結果在健康對照組中的比例)、陽性預測值(CFS/ME陽性結果在健康對照組中所占比例)和陰性預測值(CFS/ME陰性結果在健康對照組中所占比例)。
當使用Perrin技術的五種體征時，經驗AHP的敏感性為0.88 (95% CI 0.77至0.96)，特異性為0.83 (95% CI 0.69至0.93)。同樣，當新訓練的AHP使用相同的技術時，特異性為0.86 (95% CI 0.71至0.95);然而，敏感性降至0.69 (95% CI 0.55 ~ 0.81)。這表明，盡管使用相同的技術，新訓練的AHP在正確識別CFS/ME陽性診斷患者的所有五個身體體征方麵更加困難。經驗AHP的診斷與實際診斷無統計學顯著偏差(p=1.0)。新訓練的AHP相對於實際診斷有偏倚的證據(p=0.052)，可能有利於非cfs /ME診斷。
當使用標準的臨床神經學和風濕病檢查時，醫生的敏感性為0.44 (95% CI 0.30至0.59)，特異性為1.0 (95% CI 0.92至1.0)。這些結果表明，雖然能夠正確識別所有健康對照，但在所有三位從業人員中，醫生在正確識別CFS/ME陽性診斷的人方麵最困難。與實際診斷相比，醫生的診斷存在顯著偏差(p<0.001)，也傾向於非cfs診斷。
有經驗的和新培訓的ahp之間的協議
經驗豐富的ahp和新培訓的ahp在使用Perrin技術的五種體征的總體診斷上有中度一致(κ=0.56, 95% CI 0.40至0.72,p<0.001)。關於個體體征的識別，ahp在乳糜叢壓痛的存在上有實質性的一致(κ=0.65;95% CI 0.48 ~ 0.80, p<0.001)，胸椎存在體位/機械障礙的一致性為中等(κ=0.57;95% CI 0.39 ~ 0.73, p<0.001)和存在Perrin 's點(κ=0.56;95% CI 0.37 ~ 0.73, p<0.001)。然而，AHP對顱內血流衰減的識別(κ=0.35;95% CI 0.15至0.54,p=0.001)，並且在乳房靜脈曲張的存在方麵存在非顯著的“輕微”一致(κ=0.03;95% CI - 0.12 ~ 0.22, p=0.75)。
備選標準的診斷特性
考慮到新訓練的AHP相對較低的敏感性，使用較少數量的物理體征應用替代標準。利用kappa統計分析經驗豐富的ahp和新培訓的ahp對Perrin技術物理征象的一致性，排除每個物理征象，從最不一致的征象開始，並重新計算敏感性和特異性。總的來說，ahp在僅使用五種體征中的兩種(乳糜叢壓痛和胸椎體位/機械障礙)時診斷參與者更準確。表3和表4分別展示了經驗豐富的ahp和新訓練的ahp在使用每個數量的物理標誌時的準確性。經驗豐富的AHP使用3-5個體征(86.2%)的準確率相同，僅使用2個體征(88.3%)的準確率最高。新訓練的AHP僅使用一兩個物理體征的準確率最高(80.9%)。因此，總的來說，兩種ahp的準確性在僅使用軟質乳糜叢和胸椎體位/機械障礙的測試時是最高的。
使用Perrin技術減少的兩個身體體征，重新計算了有經驗的和新訓練的ahp之間關於他們是否相信94個人患有CFS/ME或健康對照者的一致程度的科恩κ。兩種ahp在使用兩種體征的總體診斷上有實質性的一致，κ=0.61 (95% CI 0.45 ~ 0.74)， p<0.001。當使用簡化的兩項Perrin技術時，經驗豐富的AHP和實際診斷(p=0.55)或新訓練的AHP和實際診斷(p=0.63)的診斷無統計學顯著偏差，表明修訂後的標準不再傾向於非cfs /ME診斷。
討論
在AHP之間，具有先前使用Perrin技術經驗的AHP在正確診斷CFS/ME個體方麵最準確，而沒有CFS/ME或Perrin技術經驗的AHP在正確識別健康個體方麵更好。
在Perrin技術中經驗的AHP能夠識別88%的CFS/ME患者使用所有五種體征，83%的健康對照者沒有顯示所有五種體征。然而，對於先前沒有Perrin技術經驗的AHP，他們能夠檢測出86%的健康對照，但使用所有五個體征僅識別出69%的CFS/ME患者;有邊緣性的非顯著證據表明AHP對CFS/ME的診斷不足，而不是過度診斷。這突出表明，新訓練的AHP無法在一些診斷為CFS/ME的患者中識別所有五種體征。然而，這並不一定意味著這些跡象不存在;這可能意味著新訓練的AHP發現這些跡象更難以發現。盡管如此，ahp和ahp在總體診斷上還是有一定程度的一致性。
使用標準的臨床神經學和風濕病學檢查，醫生能夠正確識別100%的健康對照。然而，他們隻能正確識別44%的CFS/ME患者，並且CFS/ME的漏診傾向具有高度統計學意義(p<0.001)。這證實了目前在NICE指導下用於CFS診斷的方法，即臨床檢查在確定替代診斷和排除CFS/ME診斷方麵最有用，但臨床檢查不是確認CFS/ME診斷的有用方式。
ahp對這五種體征的一致意見各不相同，有的認為存在乳糜叢壓痛，有的認為存在乳房靜脈曲張，但意見“輕微”不明顯。從目前的結果來看，盡管並非所有的五種體征都是必要的，但似乎體征可以提高診斷CFS/ME的準確性。即使有經驗豐富的AHP，總的來說，他們能夠識別出乳腺靜脈曲張和顱流阻塞的五種跡象，也不能提高診斷的準確性。對敏感性、特異性和準確性的進一步探索發現，僅使用五種體征中的兩種(乳糜叢壓痛和胸椎體位/機械障礙)是正確診斷兩種ahp的最準確和有效的方法，盡管他們之前對CFS/ME和Perrin技術的經驗水平不同。
以前的工作15發現Perrin的觀點對CFS/ME患者的診斷準確率為80%。這與當前研究中包含Perrin觀點時的準確率非常相似(準確率:有經驗的AHP=86.2%，新訓練的AHP=79.8%)。然而，我們發現，遺漏Perrin的點略微提高了先前有Perrin技術經驗的AHP的準確性2.1%，而沒有Perrin技術經驗的AHP的準確性提高了1.1%。
局限性及對未來研究的建議
盡管本研究清楚地表明，使用Perrin技術的物理體征診斷CFS/ME的準確性提高，但仍有一些局限性，應予以強調。首先，這項研究招募了兩組參與者，一組是先前診斷為CFS/ME的人，另一組是沒有症狀的健康對照者，目的是建立Perrin技術的“概念證明”。因此，本研究並沒有探討Perrin技術生理征象在不同情況的患者出現類似症狀(如纖維肌痛)時的準確性。然而，在臨床環境中，了解病史和症狀以及體征將有助於將CFS/ME與其他可能的疾病區分開來。現在我們已經建立了概念驗證，確定Perrin技術的身體體征，結合病史，是否能提高臨床實踐中識別慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎(CFS/ME)患者的準確性將是很重要的。
CFS/ME患者的性別平衡與之前發表的研究相似，17雖然健康的誌願者是作為方便樣本招募的，這是不匹配的性別。因此，任何對CFS/ME患者預期男女比例的先驗知識都可能影響結果。然而，應該注意的是，沒有一個從業者知道對照組的性別是否匹配，而沒有CFS/ME經驗的AHP不知道性別平衡。雖然所有參與者的年齡都在18到60歲之間，但沒有收集每個參與者的個人年齡數據。然而，據報道，CFS/ME更常見於20多歲至40多歲之間的人群。18
未來的研究應該調查是否更嚴重的CFS/ME患者的身體症狀更明顯。目前的研究沒有收集每個參與者患有CFS/ME的時間或症狀嚴重程度的數據，這可以進一步了解。
隻使用了三個實踐者(每個類別一個)。因此，我們對從業人員之間的協議以及診斷準確性是否受到經驗的實質性影響的信息非常有限;我們沒有類別內變化的信息。未來的研究應包括一個研究設計，其中有多個經驗豐富的ahp，新培訓的ahp和醫生。
進一步的限製是，我們選擇特定的症狀排除在診斷標準的基礎上，醫生之間的協議。這是一個基於從業者之間估計協議的務實決定;這並沒有使我們的發現無效，但可能存在其他具有更好性能的標準。同樣，優化診斷的症狀集值得在更大的研究中進一步調查，其中可以執行有關個人身體體征評估的可接受性和表現的附加信息。
結論
目前診斷CFS/ME的方法具有挑戰性。使用標準的臨床神經學和風濕病學檢查來檢查疾病行為更可能產生假陰性結果，而不是真陽性結果。使用某些身體體征似乎提高了識別CFS/ME患者的準確性，並與當前的診斷技術一致，盡管並非所有的身體體征都有用，並且建議隻需要其中兩種。AHP檢查身體體征既快速又簡單，可作為CFS/ME的有效篩查工具。這項研究沒有包括患者/家族史或患者談論他們的症狀，這應該增加臨床實踐的準確性。
參考文獻
腳注
貢獻者LJH招募參與者，收集數據並分析數據。ARB招募參與者並收集數據。JR發起了該項目，設計了研究方法並分析了數據。CS編寫統計分析計劃，分析數據。該項目由JS發起，研究方法由JS設計。BB, KM和GS收集數據。TG和AM招募參與者。RNP發起了該項目並設計了研究方法。所有作者都起草並修改了這篇論文。
資金這項工作得到了肌痛性腦脊髓炎骨科研究基金(注冊慈善機構編號:1045005)的支持。
相互競爭的利益這項研究探索了其中一位合著者RNP的發現。為避免任何利益衝突，他沒有參與任何參與者的招募、臨床檢查、數據收集或分析。RNP在研究中的作用是協助開發設計，編寫方案，與不同的臨床招募中心建立項目協調委員會，申請倫理批準並協助撰寫論文的介紹和方法。沒有其他利益衝突。
倫理批準NRES委員會西北蘭開斯特(REC參考12/NW/0877)。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明相關匿名患者水平數據可向通訊作者索取。