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摘要
簡介心血管疾病是糖尿病患者發病和死亡的主要原因。盡管抗糖尿病藥物(add)在降低糖化血紅蛋白(A1c)方麵具有有益作用，但一些add已被證明會增加心血管事件的風險。考慮到糖尿病患者中心血管疾病的高患病率，權衡添加物的益處和心血管安全是很重要的。因此，本研究的目的是通過網絡薈萃分析進行係統綜述，比較add的不同口服藥理學類對心血管安全性的影響。
和分析方法截至2017年1月31日以英文發表的隨機臨床試驗(rct)和觀察性研究，包括直接和/或間接證據。研究報告將通過搜索四個電子數據庫和交叉參考來檢索。數據的雙重選擇和抽象將會發生。主要結果將是心血管死亡率。次要結局將包括全因死亡率、急性心肌梗死、卒中(出血和缺血)、急性冠狀動脈綜合征住院和緊急血管重建手術。對隨機對照試驗采用Cochrane偏倚風險評估工具，對觀察性研究采用加強流行病學觀察性研究報告工具。網絡元分析將使用多變量隨機效應元回歸模型進行。累積排名曲線下的表麵將用於提供增加心血管死亡率的添加物的等級。
傳播這項研究的結果將在一個專業會議上發表，並提交給同行評審的期刊。
普洛斯彼羅注冊號CRD42017051220。
- 係統綜述
- 網絡分析
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
據我們所知，這是第一個基於隨機臨床試驗(rct)和觀察性研究數據比較不同類別抗糖尿病藥物心血管安全性的係統綜述。
對於大多數元分析來說，可能存在顯著且無法解釋的異質性。
與任何彙總數據薈萃分析一樣，生態謬誤的風險也存在。
很少有隨機對照試驗可能報告心血管疾病死亡率的數據。
簡介
基本原理
糖尿病是一個全球公共衛生問題，預計到2035年，其患病率將從3.82億人增加到5.92億人。1它是美國第七大死亡原因，心血管疾病是糖尿病最常見的死亡原因。2重要的是，2型糖尿病(T2DM)使心血管事件的風險增加一倍以上。3 4治療2型糖尿病和CV疾病的成人的人均醫療保健費用為10172美元，約為單獨治療2型糖尿病費用的兩倍。5
藥物治療是通過控製糖化血紅蛋白(HbA1c)來管理糖尿病的主流策略，這對降低CV事件和過早死亡的風險很重要。6 7然而，在2007年，作為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物(add)的一員，羅格列酮的安全性受到質疑。8具體來說，羅格列酮被發現與心血管事件的心髒病發作、中風和死亡風險增加有關。8除了羅格列酮外，其他幾種添加添加劑的CV安全性也受到了質疑，包括吡格列酮和磺酰脲類藥物。9日至15日例如，在一項研究中，二肽基肽酶-4抑製劑(DPP-4Is)被證明與因心力衰竭而住院的人數減少有關，16另一項研究報告稱，使用DPP-4Is的患者因心力衰竭住院的比率更高。17基於add的潛在有害後果和隨後的CV事件，美國食品和藥物管理局(FDA)在2008年修訂了他們的政策，更加強調檢查所有測試新添加的CV的安全性。18然而，add對CV事件(包括CV死亡率)的影響尚未得到確切證實。8 10據作者所知，此前僅對add的CV安全性進行了一次網絡元分析。19在這項研究中，作者納入了24周或更長時間的隨機臨床試驗(rct)。CV死亡率與任何藥物類別之間均無統計學差異。盡管這些發現令人鼓舞，但僅納入rct可能具有潛在的局限性，因為在2008年之前，僅需要證明add在降低HbA1c方麵的臨床療效。因此，在2008年之前獲得監管部門批準的藥物的臨床試驗可能沒有報告CV結果。因此，需要進行包含隨機對照試驗和觀察性研究的薈萃分析，以便對不良結果進行適當的記錄。此外，最近有人建議，不應孤立地考慮隨機對照試驗和觀察性研究。20.此外，自之前的研究搜索合格試驗(2016年3月21日)以來，可能已經發表了更多的研究。19鑒於前者，需要一個更新的網絡元分析，其中也包括觀察性研究。
客觀的
本研究的主要目的是通過對隨機試驗和觀察性研究的網絡元分析進行係統綜述，比較不同藥理學類別的add對心血管疾病死亡率的影響。網絡元分析方法在這裏是合適的，因為它允許從直接和間接比較中包含多個幹預，這些幹預尚未以正麵的方式進行檢查。21
方法
概述
本研究將遵循係統回顧和薈萃分析的首選報告項目指南22目前的方案報告遵循係統回顧和薈萃分析方案的首選報告項目。23本方案已在國際前瞻性係統評論注冊(試用注冊號:CRD42017051220)中注冊。
合格標準
符合以下標準的研究將被納入:(1)隨機試驗和觀察性研究;(2)年齡≥18歲的2型糖尿病患者，有或無CV病史;(3)至少一個口服ADD幹預組;(4)不包括一種以上口服ADD的隨機試驗對照對照組;(5)心血管死亡率和/或主要不良心髒事件的數據;(6)截至2017年1月31日以英文發表的研究。我們在對臨床試驗的初步研究基礎上做出了納入有或無CV病史的2型糖尿病患者的決定，這些臨床試驗包括有CV病史或CV患病風險較高的患者。因為T2DM和CV病史都與急性心肌梗死(AMI)和中風風險增加相關，24我們決定納入有或無CV病史的T2DM患者，並比較兩組間AMI和卒中的新事件。這種標準還允許進行選定的比較。由於在美國有兩類可注射的抗糖尿病藥物被批準用於治療，因此決定隻包括口服添加物。這些藥物包括胰島素和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑。通常情況下，胰島素和其他注射藥物並不是T2DM治療的一線療法。這些處方是給那些不能通過其他療法達到適當血糖水平的更嚴重的患者。因此，為了使研究人群更加統一，隻納入口服降糖藥。
直接比較來自於比較兩種或兩種以上ADD的研究，間接比較來自於比較ADD和安慰劑的研究。隨機臨床試驗和觀察性研究都將包括在內，因為在2008年之前，隨機臨床試驗不需要包括CV結果，最近有人建議不應孤立地看待rct和觀察性研究。20.主要心髒不良事件將定義為急性心肌梗死、中風、急性冠狀動脈綜合征住院和緊急血管重建手術的發生率。這些措施是由美國FDA確定的，以確定該行業發布的監管指南中添加物的CV安全性。18
信息來源
將從以下數據庫開始搜索2017年1月31日或之前發表的可能符合條件的英文研究:(1)PubMed， (2) Scopus， (3) Web of Science， (4) Cochrane對照臨床試驗中央登記處，(5)臨床試驗登記處(ClinicalTrials.gov)。此外，還將對檢索到的研究進行交叉參照。
搜索策略
搜索策略改編自先前的研究19將使用文本文字和醫學主題標題。將對2型糖尿病成人口服添加物對CV安全性影響的研究進行電子數據庫的搜索。第一作者將執行所有數據庫搜索。PubMed的初步搜索策略顯示在網上補充文件1．所有其他數據庫的搜索策略將根據每個數據庫的要求加以調整。
補充文件1
研究記錄
研究選擇
使用搜索策略從電子數據庫中提取的所有研究都將導入EndNote V.X7.5。重複的研究將使用EndNote中的“查找重複”工具以電子方式刪除。研究報告將再次被手動檢查，以發現和刪除任何額外的重複。前兩位作者將選擇彼此獨立的研究。完整的文章將獲得所有標題和摘要，似乎符合納入標準或有任何不確定性。排除的原因將被編碼為以下一項或多項:(1)不適當的人群，(2)不適當的幹預，(3)不適當的比較，(4)不適當的結果，(5)不適當的研究設計和(6)其他。在選擇之後，前兩位作者將審查他們的選擇，並通過一致意見解決任何差異。如果不能達成一致意見，將征求第三作者的意見。校正差異項前的總體一致性率將使用科恩的kappa (κ)統計量計算。一旦差異得到解決，將用納入的研究數量除以去除重複項後篩選的研究總數來計算檢索的總體精度。 The number needed to read will then be calculated as the inverse of the precision. A flow diagram that depicts the search process and an online supplementary file that includes a reference list of all studies excluded (including the reason(s) for exclusion) will be included in the study. The proposed structure for the flow diagram is shown in圖1．
研究選擇過程流程圖。
數據抽象
在開始數據抽象之前，將在Microsoft Excel 2013中開發一個代碼本。代碼本將由第一作者開發，第三作者提供輸入。編碼變量的主要類別包括:(1)研究特征(作者、期刊、年份等);(2)受試者特征(年齡、性別、糖化血紅蛋白、基線時CV疾病等);(3)幹預特征(add的藥理類別、劑量、給藥途徑等);(4)控製的特點;(5) CV死亡率、全因死亡率、AMI發生率、卒中、急性冠狀動脈綜合征住院和緊急血運重建手術的結局數據。前兩位作者將從選定的研究中提取數據，彼此獨立，使用Microsoft Excel中的代碼本。完成後，兩位作者將審查代碼書，並通過一致意見解決差異。如果不能達成一致意見，第三作者將提供建議。 Prior to correcting disagreements, the overall agreement rate will be calculated using Cohen’s κ statistic.
結果和優先級
主要研究結果將是CV死亡率。次要結局將包括全因死亡率、急性心肌梗死新事件、中風、急性冠狀動脈綜合征住院和緊急血管重建手術。
個體研究的偏倚評估風險
采用Cochrane偏倚風險量表評估rct的偏倚風險。25觀察性研究將使用強化流行病學觀察性研究報告(STROBE)工具進行評估。26rct的偏倚將從六個方麵進行評估:(1)隨機序列生成，(2)分配隱藏，(3)參與者和人員的盲化，(4)結果評估者的盲化，(5)結果數據的不完整和(6)選擇性報告。每項研究將被劃分為總體和每個領域的高、低或不清楚的偏倚風險。如果其中任何一個領域被認為是高風險，則總體偏倚風險將被歸類為高。STROBE儀器是一份由22個項目組成的檢查表，用於評估觀察性研究報告的質量。根據偏倚風險評估結果，不排除任何研究。26前兩位作者將獨立進行所有風險的偏見評估。然後，兩位作者將審查結果的偏差評估風險，並通過共識解決任何差異。如果不能達成一致意見，將征求第三作者的意見。
數據合成
效應量的計算
所有的分析都將使用OR的自然對數進行，然後轉換回OR以方便表示。如果沒有報告OR，將根據研究報告的數據計算。如果沒有可用的數據來計算OR，將向研究作者請求。次要結果的計算將采用與主要結果相同的程序。如果一項研究包括直接和間接比較，則隻包括直接比較數據，因為當前研究的主要重點是比較不同添加物之間的CV安全性。如果對照組是安慰劑，則將使用數據增強方法進行直接比較。27在這種技術中，缺乏對照(安慰劑)組的直接證據研究將由手臂特定平均值和SD的加權平均值生成。28
彙總對結果變化的估計
將繪製網絡圖來描述直接相互比較的治療方法，以及每種治療方法及其比較國的可用證據量。每個結果將呈現單獨的網絡映射。將生成每個結果的貢獻圖，以確定每個網絡估計以及整個網絡的最主要比較。應用的權重將是直接處理效果和網絡結構的方差的函數，乘積是每次直接比較對每個網絡估計數的貢獻的百分比。網絡和貢獻圖將使用networkplot而且netweight命令,分別29Stata/IC for Mac V.14.0 (Stata;2016)。
在進行網絡薈萃分析之前，將使用隨機效應模型進行兩兩薈萃分析，以檢驗每個比較的統計異質性。21異質性將使用Cochran 's Q統計和I進行評估2， Q的擴展。30 31Q統計量<0.10和/或I2值>50%將被認為代表顯著的異質性。在完成兩兩元分析後，將使用基於的多元隨機效應模型進行網絡元分析mvmetaMac V.14.0的Stata/IC命令。32不重疊的95% ci將被認為代表統計學上顯著的變化。將使用單獨的網絡元分析模型來比較CV死亡率、全因死亡率、AMI發生率、中風、急性冠狀動脈綜合征住院率和緊急血管重建手術。
我們將進行亞組分析，以檢查我們的主要結果和口服add之間的關係。這些數據將包括美國FDA批準藥物的年份、基線時是否存在CV疾病風險、基線時HbA1c、共病數量、治療類型(單療法、雙聯療法或三聯療法)和研究開展的國家。次要結果將使用相同的方法處理。
我們將檢查從每個結果的直接和間接證據估計的治療效果的一致性mvmeta命令在占據。28一個α值<0.05將被認為代表有統計學意義的不一致。預測區間將用於加強對研究結果的解釋，並在未來的研究中提供預期結果的估計。28日32方法將生成預測間隔mvmeta和區間的陰謀29Mac V.14.0的Stata/IC命令。
Meta-biases
將使用比較調整漏鬥圖評估小研究效果(發表偏倚等)。與兩兩薈萃分析中的傳統漏鬥圖不同，網絡薈萃分析中的漏鬥圖需要考慮到研究對不同比較的治療效果進行估計的事實。因此，沒有一條單一的參考線可以評估對稱性。對於經過比較調整的漏鬥圖，橫軸將表示研究特異性效應大小與比較特異性總結效應之間的差異。在沒有小研究效應的情況下，比較調整漏鬥圖應該圍繞零線對稱。由於治療需要以某種有意義的方式進行組織，以檢驗小型研究與大型研究的區別，因此將定義比較，以便所有研究都涉及積極治療與對照組。比較調整漏鬥圖將生成使用netfunnel命令29在Mac V.14.0的Stata/IC中
傳遞性(在不同的兩兩比較中潛在效應修飾詞分布的相似性)33將使用隨機效應網絡元回歸進行評估，同時在每個比較中控製不同的研究設計。潛在的影響調整因素包括年齡、性別、基線HbA1c、T2DM病程、肥胖、基線時是否存在CV疾病和用藥狀況。此外，由於服用藥物的個體比不服用藥物的個體更有可能有嚴重的疾病或更多的共病，我們也將在我們的回歸模型中包括患者的基線狀況(如疾病嚴重程度)。然而，由於這是一個彙總數據薈萃分析，並且如果每個研究中包含的患者是異質的(例如，同一研究中疾病嚴重程度不同)，我們將把控製這些因素的研究與不控製這些因素的研究作為協變量。表1提供計劃包含的協變量的完整列表。傳遞性分析將使用mvmeta命令28在Mac V.14.0的Stata/IC中
排序分析是網絡元分析的一個主要優勢，因為它允許人們根據感興趣的結果對所有幹預進行排序。對於目前的研究，我們將使用概率為單個結果生成排序圖。34 35然而，由於僅僅根據每種治療是最佳的概率來對治療進行排名，並沒有考慮到相對治療效果的不確定性，也沒有考慮到在可獲得的信息很少的情況下分配更高排名的可能性，rankograms累積排名概率圖將用於顯示排名概率及其對主要和次要結果變化的不確定性。34 35累積排名曲線下的表麵(SUCRA)，一種平均排名的轉換，將用於提供處理的層次，同時考慮所有處理效果的位置和方差。34 35較大的SUCRA值表示治療的等級較好。將對所有主要和次要結果進行單獨的排名分析mvmeta28和SUCRA29Mac V.14.0的Stata/IC命令。
用於數據綜合的軟件
所有數據將使用Mac V.14.0的Stata/IC進行分析。
對累積證據的信心
將使用網絡元分析的推薦評估、發展和評價(GRADE)工具對證據體的強度進行評估。36網絡薈萃分析報告了兩個主要結果:成對效果估計和治療排名。由於這兩個輸出是使用不同的技術生成的，因此它們之間可能存在差異。因此，評估每個輸出的置信度是很重要的。信度水平將在四個領域使用GRADE進行評估:(1)研究局限性，(2)間接性和傳遞性的聯合考慮，(3)統計異質性和統計不一致性的聯合考慮，(4)不準確性和發表偏倚。根據這些評估，證據的總體強度將被分為高、中、低或極低。如果任何一個領域被認為是高的，那麼整體的置信度將被歸類為高。
登記
根據係統學綜述和薈評分析協議(PRISMA-P)的主要報告項目，我們的係統綜述與網絡薈評分析於2017年4月15日在國際係統綜述前瞻性注冊(PROSPERO)注冊(注冊號:CRD42017051220)。
參考文獻
腳注
貢獻者RG是擔保人。RG, JDT, XT和GAK起草了手稿。RG、JDT、XT和GAK對(1)開發用於搜索相關文獻的數據源，包括搜索策略，(2)選擇標準，(3)數據提取標準，(4)偏見風險評估策略做出了貢獻。GAK提供統計專業知識，RG、JDT和XT提供死亡率和抗糖尿病藥物的內容專業知識。所有四位作者都閱讀、反饋並批準了最終稿。
資金GAK由美國國立衛生研究院(NIH)的國家普通醫學科學研究所(National Institute of General Medical Sciences)資助，資助號為U54GM104942。JDT由NIH行為和生物醫學科學研究培訓項目支持，資助號為T32GM081741-08。
免責聲明本稿件的內容完全是作者的責任，並不一定代表國家衛生研究院的官方觀點。
相互競爭的利益沒有宣布。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
作者注該議定書於2017年4月6日修訂，以更新團隊成員名單。如果本協議再次被修改，我們將提供每次修改的日期，描述更改，並提供更改的理由。