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摘要
目標確定基線失眠是否為新發哮喘的危險因素。
方法本研究招募了2002 - 2007年間新診斷失眠的48871例患者(失眠組)，以及台灣健康保險縱向數據庫2000中未失眠的對照組(對照組)97742例。對所有患者進行4年的隨訪，以觀察是否出現新發哮喘。排除了既往有哮喘或失眠的患者。泊鬆回歸估計哮喘的發病率比(IRRs)和95% ci。采用Cox比例風險回歸法計算兩組哮喘發生風險。
結果經過4年的隨訪，失眠組424例患者和對照組409例患者出現哮喘。失眠組哮喘發病率明顯高於失眠組(22.1 vs10.57 / 10000人年)。在4年的隨訪中，失眠患者發生新發哮喘的風險更高(風險比:2.08,95%可信區間1.82 - 2.39)。調整後差異仍然顯著(調整後HR: 1.89, 95% CI 1.64 - 2.17)。
結論這項基於大量人群的研究表明，基線失眠症是患哮喘的一個風險因素。
- 失眠
- 哮喘
- 共病
- 醫學疾病
- 風險
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢與局限性
國家健康保險研究數據庫(NHIRD)在1996年以前沒有病人信息。
NHIRD不包括肺功能測試或血液炎症細胞因子測試的結果，嚴重程度或失眠的實際持續時間。
NHIRD不包括一些重要的混雜因素，如接觸室內塵蟎、吸煙習慣、體重指數、家族史或醫療依從性。
本研究的方法學優勢在於樣本量大，長期隨訪提供了相當大的統計效力。
本研究能反映台灣的實際情況，比以醫院或以城市為基礎的數據庫更具有一般性。
簡介
失眠是一種睡眠障礙，它會使入睡或保持睡眠困難，或使那些在至少3個月內每周至少有3個晚上早起的人無法再次入睡，盡管有足夠的睡眠機會。1台灣成年人的失眠症患病率約為25%，2其他國家報告的患病率從9%到50%不等。3 - 5長期以來，失眠與多種身體狀況有關，如過敏、癌症、高血壓、糖尿病、偏頭痛、頭痛、骨質疏鬆、纖維肌痛、類風濕關節炎、關節、肌肉骨骼疾病和肥胖。4此外，睡眠受損與焦慮和抑鬱有關。6 - 8它還加重了公共衛生部門的負擔，降低了生活質量，導致更多的交通事故。9日至15日
哮喘是一種異質性疾病，其特征是由慢性氣道炎症引起的呼吸困難和喘息反複發作。16重度哮喘患者可能存在睡眠不足、睡眠衛生差、臨床明顯失眠等問題。17 18雖然眾所周知，失眠在哮喘患者中更為普遍，4 19Sivertsen等20.據報道，這種關聯可能是雙向的。然而，他們沒有關注單一的疾病，受訪者是否患有哮喘隻是基於個人問卷的回答，而不是專業診斷，研究也沒有調整混雜因素。因此，我們進行了一項基於臨床診斷的前瞻性隊列研究，以確定失眠是否為新發哮喘的危險因素。
材料和方法
研究設計和隊列
台灣於1995年3月1日推出了單一付款人的國民健康保險方案。國家健康保險數據庫是世界上最大、最完整的人口數據集之一，幾乎包括台灣所有人口的醫療索賠信息(2009年為98%)。本研究所使用的資料來自“縱向健康保險資料庫2000”(LHID2000)，該資料庫包含從台灣健康保險研究資料庫(NHIRD)中隨機選取的100萬名(約占參保人數的5%)代表受益人1996年至2011年的所有理賠資料。LHID2000提供了加密的患者身份證號碼、性別、出生日期、入院和出院日期、國際疾病分類、第九版臨床修改(ICD-9-CM)的診斷和程序代碼、處方細節和所有門診和住院患者醫療福利索賠的支出金額。奇美醫療中心的機構審查委員會批準了這項研究，並放棄了知情同意的要求，因為分析的數據集隻包含不確定的患者信息。
參與者
我們對兩個研究組進行了前瞻性隊列研究:失眠組(2002年至2007年新診斷為失眠的患者)和一個年齡匹配、性別匹配、日期匹配的對照組(無失眠患者)。失眠組(ICD-9-CM編碼:307.41、307.42、780.50、780.52)患者與既往研究一樣，1年內至少有1次住院或3次以上門診診斷失眠。21 - 24日排除失眠前診斷為哮喘(ICD-9-CM代碼:493)的患者。
的研究對象選擇流程圖圖1．每名失眠患者與兩名不失眠患者的年齡、性別和索引日期匹配。失眠組患者的索引日期為他們第一次登記的日期。這些索引日期被用來為每個對照組患者創建索引日期。為了調查隨訪期間發生哮喘的風險，我們跟蹤每個參與者不超過4年，從他們的指數日開始，直到新發哮喘、死亡或4年隨訪結束。哮喘病還被辯解為患有哮喘病的患者在一年內至少住院一次或在門診就診三次以上。
研究對象選擇流程圖。縱向健康保險數據庫。
並發症的定義
在索引日期之前的一年內，至少有一名住院患者或三次以上門診就診期間，根據ICD-9-CM代碼對不同的身體和精神狀況進行診斷。高血壓(401 - 405,362.11,437.2)、抑鬱(311,296.2,296.3,300.4)、焦慮(293.84,300.0x, 300.10, 300.2x, 300.5, 309.21)、變應性鼻炎(477.x)、蕁麻疹(708.x)、特應性皮炎(691.x)、毛細支氣管炎(466.11,466.19,079.6)、睡眠呼吸暫停(327.23,780.51,780.53,780.57)、心血管疾病(中風和冠心病)(430-438,410-414)。
統計分析
皮爾森的χ2采用檢驗比較失眠組和對照組的基線特征和共病性疾病的差異。發病率以隨訪期間哮喘病例數除以各組總人年計算。泊鬆回歸估計兩組哮喘的發病率比(IRRs)和95% ci。用Kaplan-Meier法分析哮喘累計發病率，描述哮喘患者比例，log-rank檢驗分析兩組間差異。此外，采用Cox比例風險回歸法計算隨訪期間有失眠與無失眠患者的哮喘風險。所有統計分析均采用SAS V.9.4。顯著性為P<0.05(兩側)。失眠組與對照組的檢測HR為1.02，統計力為90%，I型錯誤概率為0.05。
結果
失眠組48871例，對照組97742例(表1)．失眠多見於女性(59.96%)和中年人(35-49歲:33.29%)。與對照組相比，失眠組患者更容易出現高血壓(HTN) (21.72% vs 15.12%)、焦慮/抑鬱(10.15% vs 1.69%)、變應性鼻炎(3.56% vs 1.60%)、蕁麻疹(2.37% vs 0.97%)、特應性皮炎(0.51% vs 0.31%)、睡眠呼吸暫停(0.18% vs 0.02%)和心血管疾病(CVD) (10.10% vs 6.33%)等共病。失眠組的收入往往低於對照組。
經過4年的隨訪，失眠組424例患者和對照組409例患者出現哮喘。失眠組哮喘發病率顯著高於失眠組(22.01 vs 10.57 / 10000人-年;IRR: 2.08 (95% CI 1.82 - 2.39;P < 0.001) (表2)．在4年的隨訪中，失眠患者發生哮喘的可能性更高(HR: 2.08;95%可信區間1.82 ~ 2.39)。這一差異在調整後仍然顯著(調整後HR (AHR): 1.89;95%可信區間1.64至2.17)(表3)．高齡也與發生哮喘的高風險相關(≥65歲:AHR: 8.13;95% CI 5.89 ~ 11.23)。收入越高的患者發生哮喘的可能性越低(新台幣> 40000:AHR=0.62;95% CI 0.44 ~ 0.89)。居住在台灣東部的人比居住在台灣其他地區的人更容易出現新發哮喘(AHR=2.01;95%可信區間1.44 ~ 2.81)。亞組分析顯示，失眠與HTN和CVD患者患哮喘的高風險相關(表4)．Kaplan-Meier生存曲線顯示，失眠組哮喘累積發生率高於對照組(P<0.001) (圖2)．
失眠組與對照組發生哮喘的可能性。
討論
這是關注失眠和新發哮喘之間聯係的最大的隊列研究，也是首次在亞洲人群中開展的研究。我們發現，尋求醫療援助的失眠患者在尋求治療的4年內有顯著的患哮喘的風險。在本研究中，對照組哮喘發病率為10.57 / 10000人-年。這一發現與最近的流行病學研究相似25在台灣，哮喘病的發病率為每萬人年9.8例。與此相反，失眠組的哮喘發病率顯著高於對照組和以往研究中的普通人群，為22.01 /萬人年。25一些研究已經報道了失眠和慢性疾病之間的聯係，包括哮喘。一個橫斷麵研究193283名成年人顯示，哮喘患者的失眠患病率更高(調整後OR (AOR) 1.6;95% CI 1.3 ~ 2.0)。一項5年的前瞻性研究262316名中年成年人報告稱，基線失眠患者的哮喘發病率更高(AOR=17.9;95% CI 2.28 ~ 140)。但這兩項研究沒有支持失眠和哮喘之間的因果關係。與這兩項研究不同的是，我們的研究排除了之前被診斷為哮喘的患者，並對患者進行了4年的隨訪，這為失眠是哮喘的危險因素提供了證據。
Sivertsen等20.在一項為期11年、包含24715名參與者的基於大人群的前瞻性隊列研究中，失眠是哮喘發病率的一個顯著危險因素(OR=1.47;95%可信區間1.16 ~ 1.86)。Brumpton等27還發現失眠症狀與哮喘發病風險增加相關，該人群為17927人(三種失眠症狀，OR=1.70;95% CI 1.37 ~ 2.11)。然而，他們使用問卷來定義失眠，並沒有提供參與者睡眠不良的嚴重程度或持續時間的信息。哮喘和合並症的診斷是基於自我報告而不是醫生報告的診斷。他們的樣本量比我們的小，在他們的分析中調整的混雜因素不包括特定的哮喘或失眠相關的合並症，如特異反應。與此相反，我們使用了台灣LHID2000的ICD-9 CM代碼，它顯示了患者的醫生診斷疾病，包括失眠、哮喘和所有的共病。此外，我們認為我們隊列中的失眠症患者有更嚴重的睡眠相關症狀，需要醫療救助。在我們的分析完全調整了與哮喘和失眠相關的最常見混雜因素後，我們的發現具有統計學意義。
盡管我們和其他研究的發現17 18日20失眠與哮喘有顯著的相關性，但失眠相關哮喘的病理生理機製尚不清楚。盡管如此，我們還是應該考慮到失眠和哮喘之間的共同炎症通路，並且已經提出了幾種機製來解釋失眠和哮喘之間的潛在關係。首先，睡眠不足會增加白細胞介素6 (IL-6)的分泌，這種反應會持續到白天。28 29穩定和急性哮喘患者血清、痰液和支氣管肺泡灌洗液中IL-6的產生水平顯著高於健康對照組。30 31小鼠氣道中IL-6的產生促進了過敏性氣道炎症。相反，在同一模型中使用IL-6敲除的小鼠，其粘液分泌明顯減少。32 33因此，失眠可能有助於誘導IL-6的產生，這可能會加劇氣道過敏。其次，睡眠缺失可誘導活化B細胞核因子κ -輕鏈增強子(NF-κB)。34有報道稱哮喘患者氣道上皮NF-κB活化延長。即使在小鼠氣道上皮中，NF-κB的顳側活化也足以誘導氣道高反應性。35因此，失眠患者哮喘發生率較高可能是睡眠缺失引起的NF-κB暫時或持續激活的結果。第三，失眠與幹擾素γ (IFN-γ)降低有關。36抑製氣道上皮炎症的IFN-γ的產生在哮喘患者中低於健康對照組。37 38這些研究表明IFN-γ在失眠和哮喘之間起著重要的作用。
本研究的優勢在於前瞻性隊列設計，並采用台灣NHIRD的LHID2000，由醫生提供臨床診斷，而不是由患者自行報告疾病。LHID2000反映了台灣的真實情況，比基於醫院或基於城市的數據庫更具一般性。大樣本量和長期隨訪也提供了相當大的統計力量。
我們的研究也有一定的局限性。首先，NHIRD不包括肺功能測試或血液炎症細胞因子測試的結果、失眠的嚴重程度或實際持續時間，以及一些重要的混雜因素，如接觸室內塵蟎、吸煙習慣、體重指數、家族史或醫療依從性。其次，我們沒有評估治療失眠和哮喘的藥物之間的聯係。然而，值得注意的是，接受治療的失眠患者與未接受治療的失眠患者在哮喘發展方麵是否存在差異。該藥物作用有待進一步研究。第三，有些患者可能有輕微的哮喘症狀，在失眠之前還沒有被診斷出來。第四，可能存在抽樣偏差，比如失眠組中尋求醫療服務的人數多於對照組，這可能會影響分析結果。最後，由於NHIRD不包含1996年以前的患者信息，我們的一些患者如果在1996年以前被診斷為哮喘或失眠，可能會被錯誤分類。
結論
我們發現需要醫療幫助的失眠患者有更高的風險發展為新發哮喘。對失眠患者的適當治療可能有助於防止氣道炎症的進展。還需要進一步研究來確定失眠和哮喘之間的實際聯係機製。
參考文獻
腳注
Y-CL和C-CL貢獻相等。
貢獻者Y-CL, C-CL和K-CC設計研究，解釋數據，起草和修改文章。C-CC, C-MC和S-RC有助於解釋數據和修改文章。C-HH和S-FW對統計分析有貢獻。K-CC對文章進行了批判性的審查和修改。所有作者閱讀並同意最終版本的手稿。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意該案例描述/這些案例描述的細節已被刪除，以確保匿名性。編輯和審稿人已經看到了可用的詳細信息，並對這些信息支持作者的論點感到滿意。
倫理批準奇美醫療中心機構審查委員會。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明研究人群的數據來自NHIRD (https://nhird.nhri.org.tw/en/)在國家人權機構(http://nhird.nhri.org.tw/)．NHIRD隻用於研究目的。申請人必須遵守《電腦處理個人資料保護法》(http://www.winklerpartners.com/?p=987)及國家健康保險局的有關規定。所有的申請都要經過審核才能批準數據發布。有興趣的研究人員可以向nhird@nhri.org.tw提交與數據訪問相關的查詢。