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摘要
目標強直性脊柱炎(AS)與增加脊柱骨折的風險有關，因為脊柱運動節段失去彈性。隨著生物疾病修飾抗風濕藥物(bDMARD)治療AS的引入，該疾病的個別病程已得到改善。本研究旨在探討bDMARD治療與脊柱骨折風險的關係。
設計基於縱向人群的多登記觀察匹配隊列研究。
設置1987-2014年瑞典患者登記處和2005-2014年瑞典處方藥登記處。
參與者包括年齡≥18歲的患者，在醫療機構接受AS的初級診斷治療。從2005年到2014年，大約有1352名患者接受了一次以上的bDMARD處方。通過傾向評分匹配年齡、性別、共病、抗風濕處方和AS患病年限(n=1352)建立未治療對照組。
主要結果測量脊髓fracture-free生存。
結果在匹配的隊列中沒有觀察到bDMARD治療對脊柱無骨折生存率的相關影響。男性(HR=2.54, 95% CI 1.48 ~ 4.36)和Charlson共病指數評分(HR=3.02, 95% CI 1.59 ~ 5.75)對脊柱骨折風險有顯著影響。
結論bDMARD對AS患者的脊柱無骨折生存期沒有中期影響。
試驗注冊號碼NCT02840695；試。
- 風濕病學
- 強直性脊柱炎
- 脊柱
- 骨折
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
自2005年以來，國家多登記方法提供了處方的全國覆蓋範圍，自1987年以來提供了強直性脊柱炎(AS)和脊柱骨折發生率。
通過治療組和對照組的傾向評分匹配，解決了混雜因素的偏見，出生年份，性別，共病，診斷AS的年數和合並。
給住院病人或專科醫院診所使用的藥物沒有在處方藥登記處注冊，而隻有門診處方注冊。
由於我們假定抗風濕病治療具有長期療效，因此如果延長本隊列的觀察時間，可能會改變我們的研究結果。
簡介
強直性脊柱炎(AS)是一種影響中軸骨骼的風濕病，導致所有脊柱節段的進行性強直。1盡管並不是所有的患者都融合，但在軸性AS的終末期，竹狀脊柱是該疾病的一種典型影像學特征上有共識。2強直常導致僵硬的後凸矢狀麵，其靈活性和節段杠杆臂長度與下肢長骨相當。
由於不利的生物力學、跌倒風險和AS相關的骨質疏鬆症，AS患者的脊柱即使在輕微創傷中也容易骨折。3.目前，脊柱強直患者的脊柱損傷預防包括通過物理治療和康複來改善平衡和姿勢。雖然限製某些活動可以降低終末期AS脊柱骨折的風險，但訓練對肺功能和生活質量已證實的益處往往超過這些風險。4
目前，尚無證據表明糖皮質激素、柳氮磺胺和甲氨蝶呤治療軸性AS的有效性。5對於伴有疼痛和僵硬的as患者，推薦使用非甾體抗炎藥作為一線藥物治療。對於盡管采用常規治療，但疾病活動度持續高的患者，建議采用生物疾病修飾抗風濕藥物(bDMARD)治療。
bDMARD組主要由抗腫瘤壞死因子-α藥物組成，與安慰劑相比，這些藥物在疼痛、功能、生活質量和炎症方麵均已證實有療效。6 7最近，白介素- 17a抑製劑被加入到治療AS的bDMARD家族中。8
長期延緩脊柱強直和降低脊柱骨折風險並不是AS藥物治療的主要目標，但幾位作者指出，bDMARD治療有減少或延遲脊柱強直的潛力。2 9一項放射學研究發現，如果患者接受bDMARD治療超過4年，脊柱強直的進展會減少。10此外，bDMARD增加了骨密度，這對於脊柱骨折的風險非常重要。11日12考慮到bDMARD治療的有益效果，在接受現代抗風濕病治療的患者中可以預期脊柱骨折率的降低。13
本研究旨在調查bDMARD治療是否降低了與AS相關的脊柱骨折風險。
方法
研究設計
這項國家多登記匹配隊列研究使用了從2005年至2014年瑞典國家患者登記處(NPR)、瑞典死亡原因登記處(CDR)和瑞典處方藥登記處(PDR)前瞻性收集的電子醫療保健數據。本研究方案遵循加強流行病學觀察性研究報告和使用觀察性常規收集的健康數據陳述進行的研究報告。14日15
設置
瑞典國家公共電台由瑞典國家衛生和福利委員會主辦，包含瑞典境內所有接觸過的病人，90%的矯形診斷覆蓋率。16登記的主要診斷和共病使用國際疾病分類第九版(ICD-9)直到1996年12月，自那時起國際疾病分類第十版(ICD-10)代碼。17自1997年以來，瑞典對外科手術的分類進行了編碼。18此外，住院時間的信息可從登記處獲得。自2005年以來，甚至門診/初級保健接觸者也包括在NPR中。19
瑞典PDR的數據收集工作由瑞典國家藥房公司負責，這是一個負責在全國提供藥品服務的政府機構。自2005年7月1日起，每月向負責登記的國家衛生和福利委員會流行病學中心提供所有處方的資料。20.PDR使用解剖治療化學(ATC)代碼來識別用藥組。
在瑞典的CDR中，登記了所有患者的所有事故死亡和死亡原因。死亡證明和CDR登記文件的驗證發現，83%的死亡原因與醫院有關，46%的死亡原因與非醫院有關。21
參與者
除去18 551個重複條目後，NPR的原始注冊摘錄中有13 112名主要診斷為在1987年1月1日至2014年12月31日期間治療的AS的注冊患者。第二個數據集來自PDR，包括2005年7月1日至2014年12月31日期間國家公共衛生計劃數據集中向患者開出的1 474 949張抗炎藥處方。在數據傳輸之前，瑞典國家衛生和福利委員會使用該機構保留的密鑰對個人身份識別號碼進行了匿名處理。
變量
ICD-9編碼' 720 '和ICD-10編碼' M45 '被用於識別NPR中的AS患者。從NPR中，收集了每個納入者的基線值，如年齡、性別和住院日期。此外，通過在每個患者的記錄中存儲相同的ICD-9和ICD-10編碼來收集共病。使用icd編碼，可以使用之前驗證的算法計算每個患者的Charlson共病指數(CCI)。22因子“CCI評分”將共病水平分為低(1-3)、中等(4-5)、高(6-7)和極高共病水平(≥8)。
采用ICD-10編碼S12.0、S12.1、S12.2、S12.7、S12.8、S12.9、S13.0、S13.1、S13.2、S13.3、S22.0、S22.1、S23.0、S23.1、S32.0、S32.1、S33.0和S33.1對2005 - 2014年脊柱骨折患者進行識別。甚至包括骨質疏鬆性脊柱骨折的ICD-10編碼M80.0A、M80.0J和M80.0K，以及延遲/不愈合的M84.0J、M84.0K、M84.1A、M84.1J、M84.1K、M84.2A、M84.2J和M84.2K。有類風濕關節炎病史(ICD-9: 714, ICD-10: M05和M06)的患者被排除在分析之外，因為他們可能因不同的原因接受了bDMARD治療。
從CDR中提取納入患者的所有死亡日期。這允許使用真實死亡日期對無骨折生存分析進行審查。
為了確定抗炎處方，在PDR中搜索bDMARD (L04AA和L04AB)、NSAID (M01A)、甲氨蝶呤(L04AX)和柳氮磺胺(A07EC01)的ATC代碼。登記的是處方數量和治療年限。
統計方法
所有的統計計算都是在R V.3.3.0 (R統計計算基金會，維也納，奧地利)中編寫的。23接受bDMARD的患者與未接受治療的對照組使用“匹配”包進行匹配。傾向評分按出生年份、性別、CCI和診斷為AS的年限1:1進行匹配，采用分級“最近鄰”匹配法。在線補充附錄1總結治療組、匹配對照組和非匹配對照組的傾向評分。根據bDMARD治療情況將納入的參與者分為bDMARD組和(未治療)對照組。根據聯合報告試驗標準(CONSORT)的納入流程圖說明了納入協議。24
補充文件1
作為脊柱骨折發生的相關協變量，除了多年的bDMARD治療，多年的非甾體抗炎藥治療3 25和男性性別26從係統的文獻綜述中發現。bDMARD對匹配隊列中脊柱無骨折生存期的影響使用Cox比例風險模型進行估計，該模型應用r中“生存”包中“Surv()”函數的右截尾類型。采用Kaplan-Meier圖對無骨折生存率進行可視化，並根據性別、CCI評分和bDMARD治療年限進行調整。
如果沒有特別說明，則用平均值±標準差表示。組間比較采用正態分布變量t檢驗，否則采用Wilcoxon檢驗。組間比例用χ2測試。P<0.05的概率被認為有統計學意義。
數據訪問和清洗方法
在本研究中，作者沒有直接訪問國家注冊數據庫，但獲得了瑞典國家衛生和福利委員會(規範號:13062/2015)從國家注冊數據庫中預定義的摘錄。
即使提供了一個幹淨的患者登記數據集，也必須識別重複(同一患者的反複入院或在二級設施繼續治療)並從摘錄中刪除。在刪除重複記錄之前，重複記錄中的共病數據存儲在唯一的患者記錄中。
從每個被納入患者的PDR中，提取了2005年至2014年的處方數量，以及2005年至2014年患者接受抗風濕病治療的年數。
鏈接
所有三個登記的患者都有獨特的識別號碼。通過搜索AS診斷的患者注冊表，創建了所有納入患者的無重複數據集。使用r中的“merge()”函數將CDR鏈接到該數據集。對於數據集中的每個患者，在根據識別號拆分PDR後，識別出處方的數量和年份，然後搜索處方。由於三個注冊中心都使用了唯一的識別號，因此用50個隨機樣本控製的連鎖質量為100%。
結果
參與者
所有1352例接受bDMARD治療的AS患者與1352例未接受bDMARD治療的AS對照組匹配。CONSORT包含流圖描述在圖1．
CONSORT包含流程圖。bDMARD，生物治療疾病的抗風濕藥物;試驗報告綜合標準。
描述性的數據
治療組1352例患者均接受bDMARD治療(6166人年治療)，確診後隨訪中位10年(16 567人年觀察)，對照組1352例患者未多次接受bDMARD治療(16人年治療)，隨訪中位8年(16 189人年)。與對照組相比，接受bDMARD的患者年齡更大(P<0.001)， CCI更高(P=0.008)，甲氨蝶呤攝入量更多(P<0.001)。在2704例AS患者中，91例發生骨折。匹配隊列的基線數據見表1．
主要結果
患有bDMARD的患者在12年後出現脊柱骨折，確診為AS(95%可信區間6 - 12)，而未確診為AS的患者在11年後出現脊柱骨折(95%可信區間5 - 12)。關於無骨折生存率，bDMARD治療未見效果，在單因素模型(HR=1.05, 95% CI 0.70 ~ 1.59, P=0.80)和多因素模型(HR=1.00, 95% CI 0.66 ~ 1.51, P=0.99)中均未見效果。相反，男性(HR=2.54, 95% CI 1.48 ~ 4.36, P≤0.001)和CCI評分(HR=3.02, 95% CI 1.59 ~ 5.75, P<0.001)對骨折風險有顯著影響。經治療調整後的生存曲線見圖2．表2總結了單變量和多變量Cox比例風險回歸模型的結果。
根據bDMARD治療調整匹配隊列中首次診斷AS後無骨折年份的生存曲線。因為強直性脊柱炎;bDMARD，生物治療疾病的抗風濕藥物;CCI，查爾森共病指數。
討論
主要研究結果
這項研究在一個全國性的多注冊隊列中分析了所有接受bDMARD治療的AS患者的脊柱骨折風險。未發現bDMARD治療對AS相關脊柱骨折風險有影響。
本研究的優勢和不足
盡管登記研究在提供全國人口數據方麵有明顯的優勢，但必須假定存在一些限製和偏見來源。
本研究的一個重要局限性是用藥數據的觀察時間相對較短，從2005年起才有這些數據。由於抗風濕治療的長期效果是假設的，較長的觀察時間可能會改變現有的結果。我們強烈建議在未來重新審視這個隊列，以審計我們基於中期隨訪的假設。
PDR的設計隱含著一個主要的觀察誤差，它隻登記了在藥店買到的處方藥。20.給住院病人或專科醫院診所使用的藥物沒有在PDR中注冊，這意味著存在明顯的偏見。27
本研究的另一個局限性是，在PDR中注冊的處方和支出並不意味著患者服用了他的藥物。有大量數據表明，患者隻服用處方藥物的50%左右。28就我們的研究而言，由於這種偏差，實際的治療效果可能會降低。
AS的一個特點是在20歲晚期到60歲之間的炎症期，隨後是無風濕病症狀但結構脆弱的階段，其中軸骨僵硬和骨質疏鬆仍然有很高的骨折風險。29
瑞典醫療保健可及性的地區差異可能推遲AS的初步診斷。這些數據不包括在我們研究的注冊表摘錄中，不能進行調整。
NPR使用其他質量注冊的驗證證實了注冊的骨科診斷的高有效性。16診斷為髖部骨折的準確率超過95%。NPR始於20世紀60年代，編碼學習曲線可以解釋大多數診斷組發病率的增加。相反，在過去的幾十年裏，NPR沒有報道腰椎骨折的發病率增加，如果存在係統性的偏倚，這是可以預料的。30.顯然，目前的配準質量是好的，配準偏差不能解釋本研究的發現。此外，瑞典的報銷政策要求完整的診斷注冊，這是對正確編碼的有效激勵。
本研究提供的數據來自地理、衛生、經濟和民族獨特的國家瑞典，不能推廣到其他國家。未來來自其他國家國家處方登記的研究將必須在他們獨特的環境中驗證我們的結果。
與大多數治療注冊研究一樣，我們的結果傾向於選擇不充分的參考組。很有可能，接受bDMARD的患者有更多的機會獲得高質量的醫療保健，並可能在更早的年齡進行AS篩查，從而得到充分的物理治療和預防，而那些獲得較少機會的患者可能被診斷為AS並伴有第一次脊柱骨折，此時bDMARD治療已不再是一個選擇。31相比之下，接受bDMARD治療的患者甚至可能有一種更耐藥的AS形式，因此接受這種仍然昂貴的治療。那些沒有bDMARD的患者在接受非甾體抗炎藥治療後症狀相對消失。因此，bDMARD治療可能與更積極的病程相關，bDMARD組偏向於更糟糕的結果。我們通過將對照組與AS診斷匹配數年來解決這種偏見。
與其他研究的優缺點
AS最常見的並發症之一是脊柱骨折，它與多種潛在危險的並發症有關。3.脊柱強直易發生骨折的原因是僵硬脊柱的杠杆臂長，32骨質疏鬆症和風濕性疾病有關。33
有趣的是，其他作者發現抗風濕藥物對與AS相關的脊柱骨折發生率有影響。Munoz-Ortego等3.提供了2006年西班牙全國基於人口的登記數據，其中6474例AS患者，提示定期進行非甾體抗炎藥治療可降低脊柱骨折風險(P=0.02)。不幸的是，他們的分析中沒有包括bDMARD治療。Vosse等25從1988年至1999年的英國全科醫學研究數據庫摘錄中得出了類似的結論，非甾體抗炎藥(而非柳氮磺胺)與AS相關的脊柱骨折率降低相關(OR 0.65;95% CI 0.50 ~ 0.84)。在這裏，再次沒有對bDMARD進行研究，很可能是由於曆史數據，當時bDMARD治療不常見。
在前瞻性收集的173例接受bDMARD治療的AS患者隊列中，Maas等34發現在4年的bDMARD治療中，20%的患者至少發生了一次新的放射椎體骨折。他們發現，老年、吸煙和骨質疏鬆症與新的脊柱骨折的發生有關。
研究的意義
這項研究表明bDMARD對AS相關脊柱骨折的風險沒有中期影響。因此，即使對接受bDMARD的患者，脊柱損傷預防的物理治療指導建議也是有效的。35
未回答的問題和未來的研究
10年的隨訪可能低估了bDMARD的有利和不利影響。因此，建議對這一獨特的全國性隊列進行研究，以驗證本研究的發現。除此之外，對bDMARD治療隨機安慰劑對照試驗中可用隊列的長期隨訪6可以提供關於脊柱骨折發生率的治療效果及其健康經濟影響的重要事後數據。
參考文獻
腳注
貢獻者YR:設計研究，分析數據，撰寫稿件。CO:監督研究並修改最終稿。JW:嚴格修訂了統計方法。
相互競爭的利益YR和CO因為美敦力和DePuy Synthes開發和提供教育演示文稿而獲得報酬。
倫理批準烏普薩拉道德審查委員會(編號:2015/147)。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明瑞典國家病人登記處由瑞典國家衛生和福利委員會主辦。瑞典處方藥注冊中心的數據收集工作由瑞典國家藥房公司負責。瑞典國家衛生和福利委員會(http://www.socialstyrelsen.se/statistics)。