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摘要
簡介導管的使用與許多並發症相關，是重症監護病房(ICU)發病率和死亡率的醫源性來源。正在研究的導管(Certofix Protect)是為了降低導管相關感染的風險而開發的。本臨床試驗將比較Certofix Protect與普通Certofix導管的安全性和效率。
和分析方法在本多中心試驗中，我們將成人ICU患者中雙腔中心靜脈置管(≥5ds)隨機分為抗菌中心靜脈導管(CVC)組和普通CVC組。我們計劃在中國招聘12-16家醫療中心。我們的主要目的是評估抗菌CVCs在降低導管相關血流感染(CRBSI)、所有原因的死亡率、導管定植、導管相關血栓形成和其他導管相關並發症方麵的有效性。主要結果是CRBSI的發生率。
道德和傳播四川大學華西醫院倫理委員會(2015年1月27日)對該研究進行了倫理批準。研究結果將發表在同行評議的期刊上，並在會議上發表。
試驗注冊號碼NCT02645682。
- 導管相關性感染
- 中央靜脈導管插入術
- 多中心隨機對照試驗
這是一篇開放獲取文章，按照創作共用署名(CC BY 4.0)許可條款發布，該許可允許其他人發布、混編、改編和構建本作品，用於商業用途，前提是原始作品被正確引用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
我們將包括來自不同省份12-16家醫療中心的大樣本，使結果能夠很好地代表中國ICU患者。
我們的隨訪時間不固定。患者將被隨訪至出院。我們可能無法觀察中心靜脈置管對長期生活質量的影響。
不同的穿刺技巧可能影響機械性和感染性並發症的風險。我們的研究將不收集這個問題的數據。
簡介
在過去的30年裏，中心靜脈導管(CVC)已經成為危重症和慢性疾病患者管理的重要組成部分。然而，cvc與各種並發症相關，包括機械損傷、感染和血栓形成，並可能導致住院費用增加、住院時間延長和死亡率上升。1 - 3
導管相關血流感染(CRBSI)是留置CVCs患者最常見的、致命的和昂貴的並發症之一。4有研究報道，塗層或浸漬抗菌藥物的cvc降低了CRBSI和導管定植，但不能減少全身感染和所有原因的死亡率。5-13導管相關性血栓形成(CRT)是長期留置CVCs的另一常見並發症。在14到18歲CRT可引起肺栓塞和感染等並發症。CRBSI危重患者更有可能接受CRT。19日20雖然關於抗菌導管、CRT以及兩者之間關係的研究很多，但國內研究有限。
我們進行了這項多中心研究，以評估Certofix Protect的有效性補充附件-研究導管)在降低中國成年危重患者CRBSI、導管定植和CRT中的應用。我們也將試圖建立導管相關感染與CRT之間的關係。
補充文件1
方法
研究設計
這是一項前瞻性、多中心、平行組、對照、隨機臨床試驗，於2016年4月至2017年12月在中國12-16家醫院中心進行。四川大學華西醫院倫理委員會(2015年1月27日)對該研究進行了倫理批準。
合格標準
納入標準:(1)入重症監護室的成年患者(>18歲);(2)雙腔CVC;(3)預計需要留置導尿至少5天的患者;(4)提供簽署知情同意書的患者。研究中可采用外周靜脈置管、外周動脈置管(包括FloTrac)、股動脈置管(包括PiCCO)、血液透析、肺動脈置管、外周中心置管。不允許使用其他導管。
排除標準:(1)孕婦或剛分娩的婦女;(2)重症監護病房會診醫師認為惡性疾病且不太可能存活28天的患者;(3)疑似導管相關性感染的患者;(4)患者通過導絲交換接受初步研究導管;(五)因嚴重燒傷住院的;(6)醫生認為不適合留置的患者，包括導管材料過敏、經證實的深靜脈血栓形成、導管插入部位慢性炎症性皮膚病、凝血功能障礙(如抗血栓預防)、解剖結構異常(甲狀腺腫大、宮頸腫瘤、嚴重肺擴張、或插入部位術後改變);(7)既往(住院期間)參加過本研究的患者;8名患者在過去3個月內參加了另一項調查試驗。
幹預組是那些接受Certofix Protect導尿的患者。對照組是接受Certofix導尿的患者。從CVC插入的那天起，前瞻性隨訪患者至少5天，或直到CVC取出(以先取出者為準)。表1顯示參與者注冊、幹預、評估和訪問的時間表。在治療過程中，當地調查人員需要收集患者的數據和樣本，並安排檢測。所有通知都在網上提供補充附件。
研究端點
主要終點為CRBSI。CRBSI21定義為CVC尖端定殖，使用定量或半定量方法，且至少有一個外周血培養陽性(在皮膚汙染的情況下有兩個不同的外周血培養)，對於相同的微生物或在不同的時間為陽性(從中央和外周血培養120分鍾)。臨床醫生應確保感染不能來自其他可識別的來源。每個疑似病例應與醫療小組主任醫生討論，並提交給獨立的數據安全監測委員會。次要終點為導管定殖;CRT的發作率(插入側或對側);CRT的發病率(插入側或對側);和醫院的死亡率。導管殖民21定義為使用卷板法(Maki法)對導管遠端段進行的任何陽性半定量培養。如何以及何時定義結果測量的詳細描述可以在網上找到補充附件補充方法。
研究人群
研究樣本量是根據對照組的預期CRBSI率約為6%和消毒導管組的預期CRBSI率約為3%計算的。考慮到10%的退出率，需要1818例患者進行80%的研究，統計顯著性水平為0.05。
參與者的選拔和招募
在確定和篩選患者的資格之前，知情同意(見網上)補充文件)必須由負責的醫生取得。所有資料將轉入一個電子數據庫，以便試驗辦事處能夠監測每個中心的征聘和拒絕率。
隨機
每個研究中心將收到按順序編號的容器，用於實現隨機分配順序，而處理分配組將隱藏在塗有塗層的卡片之外。為了確保在每個研究中心按1:1的比例隨機分配患者，將使用分組設計(每個分組包括四個隨機分配序列)保護隨機卡。對於符合要求標準的患者，當地研究人員打開一張隨機卡片，記錄篩查編號和治療分配組。然後，負責患者的醫生將獲得正確的研究導管和完成導尿。因此，治療分配將被隱藏。
患者終止和退出標準
參與者及其授權代理人將自願參與本研究，因此他們可以在任何時候以任何理由退出試驗。患者也可能因以下情況退出研究:(1)嚴重不良事件;(2)違反或者偏離協議的。如果患者因上述兩種原因之一而退出，則應進行安全性分析。
研究中心終止和退出標準
研究中心必須終止其參與臨床試驗，如果:(1)研究人員不遵守良好臨床實踐國際協調指南會議的規則或當地法規;(二)研究中心故意向檢查人員提交不正確或不完整的資料的;(3)不滿足協議的要求，包括數據質量差(病例報告表格不完整);或者(4)研究人員在沒有通知首席研究人員的情況下做出更改。每個研究人員都應具有資格，並得到首席研究人員的批準。由於允許10%的退出率，當現有參與者退出試驗時，將不需要添加新的患者。
數據收集和檢查
主要研究人員將每月集中所有數據，並向每個中心發送通訊，以提高數據質量和試驗過程。數據收集從參與者簽署知情同意書的當天開始，一直持續到參與者出院或轉到另一家醫院。數據收集采用紙質病例報告表格(見網上)補充文件-數據收集表格)和電子數據庫。
調查人員按照時間表收集數據，包括:(1)篩查數據、知情同意、人口統計數據、納入和排除標準以及登記數據;(2)置管基線信息(年齡、性別、內徑、身高、體重、感染危險因素、順序器官衰竭評估(SOFA)評分、急性生理和慢性健康評估II (APACHE II)評分、基礎疾病和抗生素治療)、置管部位和對側靜脈血管超聲、CVC置管(日期、溫度、導管類型、置管部位、中性粒細胞計數、抗生素治療、其他類型的導尿和嚴重不良反應);(3) CVC取管資料(置管時間、溫度、取管原因、腸外營養及中性粒細胞計數)、置管部位及對側靜脈的外周血培養、導管血培養、導管尖端培養及血管超聲;(4)預後，從重症監護病房轉出的日期和出院/死亡的日期，以先到者為準。
統計分析
原則
所有統計檢驗均為雙尾檢驗，並將使用SAS統計分析軟件(V.9.4;SAS研究所，加裏，北卡羅來納州，美國)。定量變量將通過計算平均值、標準差、中位數、最小值、最大值、下四分位數(Q1)和上四分位數(Q3)進行分析。分類變量將使用每個類別的案例和百分比來描述。兩組間差異的顯著性將用χ來確定2或Fisher精確分類數據檢驗，組t連續數據的Wilcoxon秩和檢驗或Cochran-Mantel-Haenszel χ2測試排序數據。
提出了主要分析
兩組CRBSI發生率比較采用Cochran-Mantel-Haenszel χ2基於CRBSI發生時間的分層分析。對於中期分析，檢驗的大小為α1是0.003，我們還可以計算(1−α1)×100%可信區間。如果結果拒絕H0，則抗菌CVC組優於普通CVC組。如果中期分析沒有統計學意義，或者如果數據安全監測委員會決定完成下一階段的試驗，我們將完成最終分析(α2= 0.049, CI(1−α2)×100%)。建議的主要分析是基於最終分析集和每個協議集。表2顯示alpha支出函數和截止值。
二次分析
比較兩組導管尖端定植率、CRT及醫院死亡率2或Fisher確切檢驗，或隨機截距邏輯回歸。對其他指標的分析遵循上述“原則”中描述的過程。次要指標的分析是基於全分析集和每個協議集。
亞組分析
對預先確定的因素進行亞組分析，如入針部位、導管使用時間、抗生素治療、抗凝治療、基礎疾病、體重指數、SOFA評分、APACHE2評分等。其他探索性亞組分析將最終進行。
安全分析
確定治療後異常病例的比例，以及不良事件和嚴重不良事件的例數/發生率。我們還將詳細描述臨床表現、所有不良事件的程度以及這些因素與導管的關係。索引中的更改將使用交叉表網格進行描述。所有的安全評估都將基於安全集。
缺失的數據
結轉的最差觀測值將用於評估完整分析集中缺失的數據。我們將得到輟學率，並且對於每一組，我們將確定輟學率是否高於使用最壞情況模型的兩組之間的事件率的差異。
提出臨時分析
在招募期中期將進行中期分析，以評估主要指標的有效性，並決定是否有必要/可能提前終止試驗。
不良事件
定義
不良事件被定義為患者出現臨床特征，如不適或實驗室異常，而這些特征與中心靜脈置管過程中的預期治療效果無關。
導管相關不良事件參照改良CTCAE V.4分級22記錄如下:(1)導管破裂或破裂;(2)插入部位血腫;(3)穿刺錯誤或體位不正引起的乳糜胸、氣胸、血胸或胸腔積液;(4)位置不正確引起的心房心律失常或破裂，機械刺激引起的心內膜炎，血栓性靜脈炎，或穿刺錯誤引起的心房、胸導管、臂叢或膈神經損傷。
需要記錄的嚴重不良事件(明確相關或可能相關)包括:(1)因不良事件而死亡。需要全麵報告導致死亡的醫療狀況，如潛在疾病或事故;(2)危及生命的事件。危及生命的事件是那些使病人當時有死亡危險的事件。這與將來可能變得更嚴重並使患者有死亡危險的事件不同;(三)需要住院或者延長住院時間的。在這種情況下，住院意味著一個日曆日以上;(4)導致永久性損害的事件，或為避免永久性損害而必須采取的醫療幹預措施。
一個事件可能滿足不止一個標準。如果該事件可能對患者或臨床醫生造成傷害，應采取幹預措施預防該事件，並將該不良事件記錄為嚴重不良事件。
記錄和報告
研究者必須在相應的病例報告表中記錄不良事件和嚴重不良事件，包括體征和症狀、日期、消失日期(持續時間)、嚴重程度或強度、與治療的關係、測量和結果。如果中期分析發現某些類型的不良事件或嚴重不良事件的發病率和嚴重程度顯著增加，研究者必須及時報告該不良事件。所有嚴重不良事件必須在24小時(一個工作日)內報告給藥監部門和倫理委員會，並同時通知生產企業。
後續
研究人員必須在試驗期間隨訪所有不良事件和嚴重不良事件。繼續隨訪，直至不良事件或嚴重不良事件消失或穩定。所有不良事件應保存在病例報告表中，直到最後一次觀察日期。
質量控製
質量控製被定義為“以滿足質量要求為重點的質量管理的一部分”(ISO 9000:2005，第3.2.10條)。這種方法強調三個方麵:(1)要素:如控製、作業管理、已定義和管理良好的流程、23業績和誠信標準，以及記錄的識別;(2)能力:如知識、技能、經驗和資格;(3)軟資源:如人員、誠信、信心、組織文化、動力、團隊精神和質量關係。在研究管理中，質量控製要求項目經理和團隊檢查工作，以確保其與項目範圍一致。24
成立了一個獨立的數據安全監測委員會(由來自每個中心的專家組成，但不是調查人員)，以監督試驗參與者的安全，並可在中期分析結果達到確定的閾值時建議終止研究。主要研究人員將每月集中收集所有數據，並向參與研究的中心發送通訊(該通訊將報告每個中心的納入案例和已完成案例)，以提高數據質量和試驗過程。
研究檢驗
授權和合格的研究人員將訪問研究中心，以驗證協議和法規的遵守情況，確保原始數據，並根據檢查計劃協助研究活動。
道德和傳播
該協議已在ClinicalTrials.gov注冊中心注冊(協議ID: HC-I-H 1503;ClinicalTrials.gov ID:NCT02645682)．該方案的任何修訂都將記錄在ClinicalTrials.gov注冊表中。將獲得所有參與者的書麵知情同意。所有納入的患者都可以訪問和修改數據。如果數據庫中有額外的研究，所有研究者都應該對結果保密，直到這些結果公開，並且在沒有得到主要研究者的批準之前，他們不能發表與數據庫相關的任何數據。我們將在同行評議的臨床雜誌上發表這項試驗的結果，並在會議上發表研究結果，以廣泛傳播結果。
致謝
此手稿已由Edanz編輯公司修改。
參考文獻
腳注
貢獻者BD和YK共同設計了這項研究。MW和BD起草了手稿。YK和YC對手稿進行了批判性的修改。MW和YC對研究的設計和開發做出了貢獻。
資金這項工作由B·布勞恩·梅爾遜根公司(Melsungen, Germany)通過與參與機構的個人研究合同支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準該研究已獲四川大學華西醫院倫理委員會批準。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有其他未發表的數據可用。