條文本
PDF
摘要
目標對巨細胞病毒(CMV)的免疫應答影響成人慢性疾病。本研究調查了青壯年兒童和成年時期的社會環境、社會經濟地位(SEP)和社會流動性與CMV反應的關係。
設計曆史前瞻性研究設計。
設置1974年至1976年耶路撒冷居民出生的所有17003個子隊列。
參與者參與者包括1319名出生在耶路撒冷的年輕人，他們有廣泛的檔案和隨訪數據，包括兒童和成年sep相關因素和抗cmv IgG滴度水平和32歲時測定的血清陽性率。
主要暴露和結果測量使用主成分分析將兩個時間點(童年和成年)的相關社會環境和sep相關變量轉化為反映家庭(如兄弟姐妹/子女數量、宗教信仰)和社會經濟(如職業、教育)組成部分的兩個主要得分。基於這些組成部分，創建了社會流動性變量。線性和泊鬆回歸模型用於研究成分和遷移率與抗cmv IgG滴度水平和血清陽性率的關係，並對混雜因素進行了調整。
結果兒童期或成年期較低的家庭和社會經濟因素水平與32歲時較高的抗cmv IgG滴度水平和血清陽性相關。與穩定有利成分的個體相比，穩定不利成分的家庭和社會經濟成分的抗cmv IgG滴度和血清陽性風險更高(家庭:β=3.23, P<0.001;相對危險度(RR)=1.21, P<0.001;社會經濟:β= 2.20,P = 0.001;RR=1.14, P=0.01)，向下流動(β=4.32, P<0.001;RR=1.26, P<0.001)和社會經濟流動性上升(β=1.37, P=0.04;RR = 1.19, P < 0.001)。在血清陽性個體中，家庭成分和移動性與抗cmv IgG滴度水平之間的相關性保持不變，而社會經濟成分和移動性與抗cmv IgG滴度水平之間的相關性減弱。
結論我們的研究提供了證據，從童年到成年和社會流動性積累的低SEP可能會損害青年期的免疫反應。
- 流行病學
- 免疫學
- 社會醫學
這是一篇開放獲取文章，按照創作共用署名(CC BY 4.0)許可條款發布，該許可允許其他人發布、混編、改編和構建本作品，用於商業用途，前提是原始作品被正確引用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
巨細胞病毒(CMV)抗體作為動脈粥樣硬化的生物標誌物是對心髒代謝風險研究的新補充。
這是一個獨特的基於人口的出生隊列，擁有豐富的檔案和從出生到青年成年期的隨訪數據。
我們使用基於童年和成年的高質量特征的社會環境和社會經濟地位的綜合觀點來評估生活中不同時間點的關係，以及從童年到成年的變化與通過CMV滴度反映的成人免疫反應的關係。
無法確定初始血清轉換的時間，因為在年輕成年期隻進行了一次CMV滴度測量，這也限製了檢測終生病毒載量的精度。
簡介
慢性炎症是已知的心血管疾病的危險因素，而感染誘導的炎症可能是內皮功能障礙導致動脈粥樣硬化的原因之一。1具體來說，是對巨細胞病毒(CMV)的免疫反應，這是一種高度傳染性的乙型皰疹病毒，在世界各地流行2免疫反應的生物標記3 4與動脈粥樣硬化的發展有關嗎3 - 7和心血管類發病率8 9和死亡率。5 - 12直到最近，由於缺乏明顯的臨床症狀，非先天性巨細胞病毒在免疫能力強的個體中不被認為與臨床相關。然而，越來越多的證據表明CMV抗體滴度與促炎細胞因子相關3 4；更多的記憶T細胞致力於抑製潛在的CMV12日13可以對新感染做出反應的T細胞數量減少naïve，12 - 14導致慢性免疫激活和炎症，以及隨後的心血管疾病。盡管宿主有相當大的細胞反應，這是巨細胞病毒獨有的特征，但該病毒能有效地適應免疫係統。因此，巨細胞病毒永遠不會從免疫能力強的感染個體中消除，它會導致持續的無症狀感染。15日16
研究表明，早期生活環境會影響整個生命過程中的免疫功能。17研究表明，早期生活壓力會導致與感染相關的過早死亡、免疫抑製、18細胞介導免疫的成分受損，抗體對接種疫苗的應答減少和抗體水平升高17日19日20在童年和以後。生命過程健康方法提出，在整個生命過程中經曆的環境和生物因素(如表觀遺傳規劃)的相互作用影響當前和未來的健康。研討會
此外，研究明確表明，整個生命過程中的社會經濟因素影響成人健康21個能力特別是在以色列，宗教儀式是以色列社會環境的一個核心特征，獨立地有助於社會地位和成人健康。31CMV血清陽性和抗體滴度與教育、收入、32家庭擁擠2 33和家庭規模34進一步表明社會因素影響免疫反應。此外，最近關於社會流動性和社會經濟梯度對成人健康影響的研究報告得出了不同的結果。24 25 35 36雖然向上流動可能會減弱早期劣勢的有害影響，而向下流動被假設會對健康產生有害影響，盡管早年有優勢，但持續處於較低的社會經濟地位(SEP)通常與較差的健康狀況有關。25 36 37盡管早期生活的社會經濟因素和巨細胞病毒之間的聯係已經被證實，但從童年到成年的社會過渡對巨細胞病毒反應的影響尚未被研究。
在耶路撒冷圍產期家庭隨訪研究中，本研究調查了從出生到32歲的兒童和成年SEP和社會流動性之間的關係。
方法
耶路撒冷圍產期研究(JPS)以人口為基礎的隊列包括1974年至1976年耶路撒冷居民出生的所有17003個子隊列。38 39數據包括人口和社會經濟信息、產婦在當前和以前懷孕期間的醫療狀況以及從出生證或產科日誌中提取的後代出生體重。通過采訪產後第一天或第二天的母親，收集其他信息，包括社會經濟相關因素、孕齡、吸煙、孕前和孕末體重以及婦科病史。關於數據收集的詳細信息已在前麵描述過。38 39
JPS家庭隨訪研究包括了在2007年至2009年期間采訪和檢查1974-1976年隊列中的1400個後代樣本(平均年齡=32歲;範圍:30年)。40簡單地說，抽樣框架包括單胎和無先天性畸形的足月(胎齡≥36周)新生兒，按孕婦孕前體重指數和出生體重分層。空腹采集血液樣本，使用佛蒙特大學的diameter dix免疫簡單Is-CMV IgG檢測試劑盒(diameter dix, 2008)間接酶免疫法測定血漿中子代CMV抗原IgG抗體。進一步的測試套件細節在網上提供補充1．測定1319例子代小鼠抗cmv IgG滴度，數據完整。
補充文件1
所有參與者都提供了知情同意。
研究變量
結果變量
主要檢查結果是在32歲時通過子代CMV抗體測定子代CMV應答。由於右偏，對抗cmv IgG滴度(EU/mL)進行平方根變換，並將其作為連續變量。CMV血清陽性率(血清陽性≥10 EU/mL)作為次要二分類結果進行檢查。
解釋變量
以色列的多民族社會41除了職業和教育等公認的SEP變量外，還可以將SEP與文化相關的社會環境特征(包括宗教信仰和家庭規模)結合起來進行研究。
在出生和32歲時檢查了sep相關的解釋變量，分別反映了早期(即產前和圍產期)和青年成人的生命曆程期。童年時期的變量包括:(1)母親的宗教虔誠程度(自我認定為極端正統、正統、傳統、世俗，並分解為兩類:極端正統和正統為宗教，傳統和世俗為不宗教);(2)父係的世俗領導(即，父親是否被任命為拉比，二分法);(3)父親職業(量表:1-6;1 -低，6 -高)正如科克倫所描述的等26；(4)母親教育(年，連續);(5)兄弟姐妹數量(連續)。成年期的變量包括:(1)後代的宗教虔誠程度(自我認定為極端正統、正統、傳統、世俗，並分為兩類:極端正統和正統為宗教，傳統和世俗為不宗教);(2)子女職業(規模:1-6;1-low過高);(3)子女教育(年、連續);(4) 32歲生育(連續)。
潛在的混雜因素包括後代性別(兩分法)、父母分娩時的年齡(年，連續)、父母在懷孕期間吸煙和子女在青年時期吸煙(每天吸煙的香煙數量:0,1 - 10,11 - 20,21 +)。
主成分分析
在過去和現在的研究中，成功地使用主成分分析(PCA)創建社會經濟指數，42 43並考慮到現有的SEP相關變量，包括文獻中眾所周知的SEP變量和上述特定的社會環境相關變量，以及SEP相關變量之間的重疊和相關性(包括個人層麵的指標，如教育、基於職業的指標和生命過程SEP)，44我們使用PCA將隊列中潛在相關變量的數量減少到更少的主成分。(見在線補充2JPS家庭隨訪隊列中sep相關變量之間的相關性。)主成分分析45分別對兒童期和成年期測量的變量進行了研究，將sep相關變量轉化為兩個主要組成部分:由家庭相關特征(如兄弟姐妹/子女數量、宗教信仰)反映的社會環境和社會經濟(如職業、教育)環境。這兩個因素加在一起解釋了74%的兒童期和75%的成年期差異。除了捕捉到可能最大的差異，這些組成部分很好地描述了以色列社會中SEP的兩個要素——由父母和後代的教育和職業所代表的社會經濟環境，這在許多社會中是經常發生的情況，以及以色列社會特有的社會環境，在其中，被認為更虔誠的家庭往往有更多的孩子。46宗教信仰最虔誠的家庭往往是收入水平較低的家庭。47關於成分結構和PCA中包含的變量的詳細信息在網上提供補充3．較高的分值表示sep的改善，即較高的家庭分值表示孩子較少/宗教程度降低，較高的社會經濟分值表示較高的職業水平/受教育年限。
補充文件2
補充文件3
社會流動性
對於家庭和社會經濟組成部分，建立了從童年到成年的社會流動性變量。組件被劃分為tertile，並為每個組件創建二分變量(最低的tertile=low;中高織物=高)。針對家庭和社會經濟成分流動，分別創建了四類童年到成年的過渡:穩定有利(高-高)、向上流動(低-高)、向下流動(高-低)和穩定不利(低-低)。
統計分析
采用方差模型分析，調整性別，比較出生時和32歲時獲得的特征類別的平均抗cmv IgG滴度水平。線性回歸模型用於調查兒童期和成年期家庭、社會經濟成分以及社會流動性與32歲時測定的抗cmv IgG滴度水平之間的關係。用抗cmv IgG滴度控製性別、父母在子女出生時的年齡以及父母和子女吸煙的情況，擬合多變量模型來評估兒童和成年家庭和社會經濟成分之間的聯係，相互獨立。我們還擬合了多變量模型來檢驗個體社會經濟和家庭相關變量(即父親的職業、母親的教育程度、母親的宗教信仰、父親的神職領導、兄弟姐妹數量、後代的職業、後代的教育程度、後代的宗教信仰和平等程度)之間的關係，這些變量彼此獨立，抗cmv IgG滴度控製性別、父母在子女出生時的年齡、父母和子女吸煙。采用類似的多變量模型來評估家庭和社會經濟流動性之間的關係，抗cmv IgG滴度控製性別、父母在子女出生時的年齡以及父母和子女吸煙。使用具有穩健誤差方差的泊鬆回歸模型來估計CMV血清陽性的相對風險，在每個單位增加的成分得分和社會流動性變量的類別之間。為了驗證社會經濟因素和CMV滴度水平之間的關聯並不主要反映血清狀態和CMV之間的關聯，所有的分析都是針對總人口(血清陽性和血清陰性)進行的，此外還僅針對CMV血清陽性人群進行了分析。
所有模型都使用逆概率加權來考慮分層抽樣。使用Stata V.12.0 (StataCorp, College Station, TX)進行分析。
結果
出生時獲得的親代和子代特征以及32歲時的子代特征，包括抗巨細胞病毒IgG滴度、巨細胞病毒血清陽性率和社會流動性表1．平均抗cmv IgG滴度和血清陽性率女性高於男性。總體而言，79.7%的研究人群血清CMV呈陽性。在社會流動方麵，7.2%的人口在家庭組成部分屬於向下流動，15.2%的人口經曆了向下的社會經濟流動;分別有7.1%和16.9%的人經曆了家庭和社會經濟流動性的上升。
表2根據出生時和32歲時獲得的特征以及總人口的社會流動性分類顯示抗cmv IgG的平均滴度水平。在總人口中，極端正統母親和擔任宗教領導職務的父親所生的後代，以及受教育程度小於9年和兄弟姐妹≥5個的母親所生的後代，抗cmv IgG均值最高。同樣，32歲、受教育≤12年、有5個以上子女的極端正統後代抗cmv IgG滴度平均值較高。在CMV血清陽性個體中，根據出生和32歲時獲得的特征類別，發現了類似的平均抗CMV IgG滴度水平模式(在線補充4)．
補充文件4
為了建立相關模型並調整附加的協變量(即後代性別、父母出生年齡、父母和子女吸煙)，我們使用線性回歸模型研究了家庭和社會經濟成分與抗CMV IgG滴度之間的關係，並使用泊鬆回歸模型研究了與CMV血清流行率之間的關係表3．
兒童期和成年期較低的家庭和社會經濟因素水平與32歲時較高的抗cmv IgG滴度水平相關(表3連續CMV模型1)和CMV血清陽性增加(表3，血清流行率模型1)。當兒童期和成年期組成部分一起納入一個模型時(表3(連續CMV模型2)，隻有成年家庭和兒童社會經濟成分與抗CMV IgG滴度相關(β=−1.02,P<0.001和β=−0.74,P=0.001)。在血清陽性個體中，家庭成分和抗cmv IgG滴度水平之間的相關性保持不變，而社會經濟成分和抗cmv IgG滴度水平之間的相關性減弱補充5)．觀察個體社會經濟和家庭相關變量與抗cmv IgG滴度水平之間關係的模型發現了與基於pca的模型相似的結果(在線)補充6)．我們還調查了家庭和社會經濟成分流動性與抗cmv IgG滴度之間的關係，調整了性別、父母在子女出生時的年齡以及父母和子女吸煙(圖1)．與穩定有利家庭成分的個體相比，從童年到成年保持不利家庭成分的個體(β=3.23, P<0.001)和從有利家庭成分過渡到不利家庭成分(即向下流動)的個體(β=4.32, P<0.001)抗cmv IgG水平平均更高。與處於穩定有利地位的人群相比，處於穩定有利地位的人群抗cmv滴度水平升高(β=2.20, P=0.001)，向上流動類別的人群抗cmv滴度水平升高(β=1.37, P=0.04)。在調查移動性和CMV血清流行率之間的關係時，也發現了類似的關聯模式(圖1)．為了區分流動效應與童年和成年因素的主要影響，每個流動模型都進一步進行了調整——分別針對各自的(家庭或社會經濟)童年因素和各自的成年因素分別進行了調整。家庭流動性和抗cmv滴度水平以及血清流行度之間的關聯保持不變，而當模型根據兒童社會經濟成分進行調整時，社會經濟流動性和抗cmv滴度水平以及血清流行度之間的關聯減弱(數據未顯示)。在CMV血清陽性個體中，在家庭成分流動性和抗CMV IgG滴度之間發現了類似的聯係，而社會經濟成分流動性和抗CMV IgG滴度水平之間的聯係主要是減弱的(在線補充7)．
補充文件5
補充文件6
補充文件7
預測平均抗CMV IgG滴度差異和CMV血清陽性風險的家庭和社會經濟流動性。預測的平均差異計算通過β係數從線性回歸模型調整性別，母親和父親的年齡在子女出生，母親，父親和子女吸煙。泊鬆回歸的相對風險估計，穩健誤差方差模型調整了性別，父母和子女出生時的年齡，母親，父親和子女吸煙。巨細胞病毒、巨細胞病毒。
討論
該研究表明，兒童和成年時期較低的家庭和社會經濟成分水平，反映了較低的SEP，與32歲時較高的抗cmv IgG滴度水平相關。此外，從童年到成年保持穩定的不利位置與穩定的有利位置相比，抗cmv IgG滴度水平更高。我們的研究還提供了一些證據，表明從童年到成年的社會流動性過渡(即向上和向下的流動性)可能與CMV反應有關。
生命過程模型
文獻中提出的解釋SEP對成人健康影響的生命過程模型包括關鍵時期模型，強調暴露時間，48 49社會流動模式，關注生命過程中的過渡，48 49積累模型，強調暴露的持續時間。48 49根據關鍵時期模型，我們發現較低的童年和成年家庭和社會經濟成分與較高的成年早期抗cmv IgG滴度水平相關，這與其他研究一致。17 27我們的研究還增加了社會流動性模型，但與其他研究不同的是，24日28日35我們發現，向上的社會經濟流動性與較高的CMV滴度和較高的CMV血清陽性風險相關。可能，正如包括JPS分析在內的其他人所發現的那樣，29與格拉克曼的“錯配假說”類似的機製也在起作用——如果早期發展環境與後期生活中的後續環境之間存在“錯配”(包括改善)，那麼早期環境就會誘發長期心血管影響。此外，在基線進一步調整社會經濟成分後，向上的社會經濟流動性與CMV之間的關聯減弱，表明社會經濟環境遵循一個關鍵時期模型，而不是一個社會流動性模型。與其他基於隊列的研究一樣，家庭向下流動，25與CMV IgG滴度水平的增加和CMV血清陽性風險的增加有關，即使在兒童期或成年期調整了家庭組成部分，這表明家庭環境具有超過關鍵時期的流動性效應。我們的研究首次調查了社會流動性與青年CMV反應的關係。
研究表明，持續接觸低SEP通常與更糟糕的健康狀況有關。25 28 35-37 48我們的研究支持低SEP在生命過程中積累的有害影響，因為我們發現，與穩定的有利組相比，家庭和社會經濟穩定的不利組中抗CMV IgG滴度和CMV血清陽性的風險增加。
多重空間的接觸
社會流動性與青年CMV反應的關係在家庭和社會經濟成分上有所不同。雖然家庭向下流動與抗cmv IgG滴度水平的增加有關，但向上的社會經濟流動似乎對32歲時的免疫反應有有害影響。這些發現突出了社會經濟測量的多維度和不同社會經濟維度在生命過程中的不同貢獻。30.在我們的分析中使用的PCA可以提供社會經濟經驗/環境的更綜合的特征，同時證明各種社會經濟因素可能確實代表不同的領域。為了進一步強調這一點，家庭向上或向下流動僅占研究人口的14.3%，而社會經濟流動占31.1%，這可能表明家庭組成部分比社會經濟組成部分更穩定。很可能，人們傾向於保持一種與他們從小成長時相似的宗教虔誠程度50而從父母到後代的社會經濟轉型則取決於文化、環境、心理因素和地理居住地。51
表觀遺傳機製
先前的研究發現，來自低sep和高sep的參與者有不同的甲基化模式。52此外，甲基化和慢性炎症之間的聯係已經被發現HSD11B2 -代謝疾病風險。23對環境反應的表觀遺傳變化可能在成人疾病的發展中起著重要作用。53進一步研究SEP-CMV關聯中的表觀遺傳作用，可能為解釋這些關聯的機製提供證據。
研究優勢與局限
本研究的主要優勢之一是CMV抗體的新使用，它成為動脈粥樣硬化和心髒代謝風險的潛在生物標誌物，以及在CMV血清陽性的基礎上使用持續CMV抗體作為研究結果。盡管這一結果具有潛在的流行病學意義，但很少有研究在連續尺度上檢測巨細胞病毒抗體滴度。此外，很少有研究有能力檢驗SEP和社會流動性對青年期免疫反應的影響。圍產期產婦和後代特征的高質量詳細記錄和32歲時的長期隨訪數據的結合，改善了圍繞妊娠、童年和成年的社會經濟環境的特征，並允許分析從童年到成年的變化。通過PCA估計社會經濟環境和軌跡的不同組成部分是另一種新穎的方法，使我們能夠捕獲共同的方差，並提供社會經濟經驗/環境的總體視圖，而不是將分析局限於個別SEP代理。
我們的研究有幾個局限性。首先，它隻包括了被邀請參加後續研究的1974-1976年JPS隊列的原始後代樣本。然而，使用分層抽樣方法和分布的過采樣端點確保了具有一係列胎兒和早期生命特征的後代被納入我們的研究。其次，使用ELISA定性分析在連續尺度上檢測CMV滴度限製了對發現的臨床解釋。然而，我們使用CMV血清陽性(一種臨床相關診斷)的研究結果支持了與CMV抗體滴度的相關性，並證實了在未來的流行病學研究中使用連續性CMV抗體。重要的是，這種特異性檢測方法也成功地用於其他隊列，如動脈粥樣硬化的多民族研究。12值得注意的是，雖然對CMV的免疫反應對免疫係統有廣泛的影響，但使用CMV抗體滴度作為一般細胞免疫狀況的代理測量可能並不理想，特別是考慮到宿主對CMV的獨特細胞反應。更現代的方法，使用多種技術平台，可以測量血液中的多種反應細胞和細胞因子，54可以更深入地了解整個免疫反應。此外，數據包括每個參與者的單個CMV滴度測量。無法從其他檢測或其他來源驗證滴度水平，也不知道最初血清轉化的時間/年齡。然而，研究表明，巨細胞病毒抗體滴度隨著時間的推移保持相對穩定，55 56我們人群的血清流行率下降到類似人群的流行率的範圍內。2 15 16 57此外，PCA的使用可能會掩蓋個體SEP變量與CMV之間關係的差異。然而，額外的分析顯示，與個體SEP變量的關聯與之前文獻中報道的一致，32與基於pca的結果類似，發現受教育程度與抗cmv IgG滴度水平呈負相關，尤其是在兒童時期，而宗教信仰程度和家庭規模與抗cmv IgG滴度水平呈正相關，尤其是在成年時期。PCA用於將我們隊列中潛在相關變量的數量減少到更少的主成分，從而生成SEP-CMV關係的更連貫的圖像。雖然SEP和CMV之間的關係已經在其他人群的研究中報道過，但在我們的研究中發現的社會經濟和家庭成分之間的不同關聯可能是以色列社會的獨特元素所特有的。
結論
我們的研究擴展了越來越多的證據，證明童年和成年時期的社會經濟因素與成人免疫反應之間的關係。此外，我們的研究提供了證據，從童年到成年和社會流動性積累的低SEP可能會損害年輕成年期的免疫反應。進一步的研究應探討童年環境和社會流動性與成年免疫之間關係的機製。更好地理解這些關係可能會導致新的方法來抵消低sep環境在生命過程中的影響，並提高高危青年的免疫反應。
參考文獻
腳注
貢獻者DSS, HH和YF構思和設計了這項研究。HH設計了數據收集工具並開發了協議。GML在YF和HH的指導下設計分析方案，進行分析並撰寫稿件。DSS和RPT就研究和分析的臨床背景提出建議。OM、RCM、DAE和JYH就研究結果的數據分析和解釋提供了建議。所有作者都為稿件貢獻了智慧，對稿件進行了審閱和編輯，並批準了最終版本。
資金該研究得到了美國國立衛生研究院(授權號R01HL088884和K01HL103174)和以色列科學基金會(授權號1252/07和552/12)的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準該研究獲得了哈大沙-希伯來大學醫學中心機構審查委員會和華盛頓大學人體受試者審查委員會的批準。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明可向HH (hagith@ekmd.huji.ac.il)索取數據。