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目標來確定人類乳頭狀瘤病毒(HPV)非典型腺體細胞的積極性(agc)影響預測的值為高檔宮頸病變的存在。
設計以人群為基礎的隊列研究。
設置Stockholm-Gotland地區,瑞典。
參與者2014年2月17日至2016年6月30日,有562名女性與AGC發現宮頸樣本。注冊中心聯係到2016年6月30日確定392名婦女人乳頭狀瘤病毒測試和組織病理學相關後續。
主要結果測量高檔的宮頸病變在宮頸活檢AGC塗片後,與人乳頭狀瘤病毒狀態的AGC-containing指數塗片。
結果患有乳腺癌的比例AGC是56% (n = 222)。在這一組,有侵入性宮頸腺癌6例,33例宮頸原位腺癌和93例高檔鱗狀上皮內病變(HSIL),給陽性預測值(PPV)頸高檔病變為60% (132/222)。在170 HPV-negative AGC的女性,有一個侵入性宮頸鱗狀細胞癌和四個HSIL,給頸椎的PPV高檔病變為2.9% (5/170)。這組還包含五個子宮內膜癌和乳腺癌。
結論HPV的AGC將極大的提高預測能力進行識別頸高檔病變(OR: 48.4 (95% CI 19.1 to122.6))和高靈敏度(96%;132/137的女性)意味著主要的HPV篩查的安全策略,對於這個子集的病人。可衡量的女性患子宮內膜癌與HPV-negative AGC(2.9%)研究表明,子宮內膜癌篩查是必要的。
- 細胞病理學
- 流行病學
- 婦科
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本研究的優點和局限性
大量人群為基礎的研究中,嵌套在一個有組織的檢查計劃,規定相同的臨床隨訪人乳頭瘤病毒(HPV)陽性,HPV-negative非典型腺細胞(AGC)。
整個隊列之後使用全麵的注冊中心。
不是所有女性與AGC曾一個人乳頭狀瘤病毒測試並不是每個人都有一個組織病理學後續執行。
AGC的細胞學診斷可能是變量之間設置。
背景
組織宮頸癌篩查項目導致的發病率顯著下降宮頸鱗狀細胞癌(SCC)。1然而,對浸潤性的影響宮頸腺癌(ADCA)1已經少了很多。現在幾個國家報告,所有剩餘的20%或更多侵入性宮頸癌ADCA,2甚至一些研究報道宮頸ADCA日漸增多。3 4而SCC的前驅病變及其管理策略非常認可,ADCA及其前體的優化管理策略不太清楚。細胞學標準癌變前的柱狀細胞病變被認為是最晚在1990年代中期。5這增加了可能性識別和治療病變。女性曆史的非典型腺細胞(AGC)風險大大增加宮頸癌為以後發展,可能是因為堅持不確定性關於如何識別和管理這些高風險的婦女。6
大多數國家已經從傳統轉向液態細胞學(LBC),這使得它更容易確定AGC。7 8在瑞典,agc報告頸在不到0.3%的樣本。9不僅AGC信號ADCA前體病變,它們也可能是由於良性疾病如宮頸息肉,增生和tubar化生。10自動增益控製是一項高風險的標誌高檔鱗狀上皮內病變(HSIL),鱗狀細胞癌11原位腺癌(AIS)或ADCA。12AGC在宮頸癌篩查與子宮頸癌的風險高,持續長達15年,尤其是ADCA和30—39歲的女性。6當前管理AGC因此似乎沒有最佳有效預防宮頸癌。6宮頸細胞學主要是鱗狀上皮內病變和鱗狀細胞癌的篩檢試驗。腺病變敏感性是更多的變量由於抽樣和解釋問題,因為腺病變不太常見,不明確的,可能還包括反應條件。13
人類乳頭瘤病毒(HPV)反射測試undertermined意義的非典型鱗狀上皮細胞(子囊)和低度鱗狀上皮內病變(LSIL)是通常用於提高預測值HSIL和轉診陰道鏡。14係統回顧發現12個研究HPV檢測腺病變,發現約40%的AGC高風險的陽性預測值增加如果AGC與HPV檢測篩選。15然而,HPV-negative AGC高於50歲可能包含大量的non-cervical癌症,15和人乳頭狀瘤病毒的價值分類管理的自動增益控製,因此,不清楚。
雖然宮頸篩查並不旨在檢測子宮內膜癌,偶爾,異常子宮內膜細胞中發現宮頸樣品和可能導致子宮內膜癌的早期診斷。16沒有指導或成本效益評估,考慮可能的好處宮頸癌篩查子宮內膜癌的早期診斷。然而,大多數指南建議的臨床隨訪異常子宮內膜細胞應該被發現。16
子宮內膜癌和子宮內膜異常細胞HPV是負麵的,11作為主要宮頸癌篩查與人乳頭狀瘤病毒現在是一個全球推薦的做法,17有一個擔心,切換到HPV-based篩查可能導致失去一個可能的子宮內膜癌早期診斷的好處。Stockholm-Gotland地區的有組織的宮頸癌篩查項目2014年2月17日在瑞典決定引進人類乳頭瘤病毒篩選AGC的女性,同時保留相同的管理指導方針對於患有乳腺癌和HPV-negative AGC的女性。
目前的研究包括所有情況下的AGC在該地區在2014年2月17日至2016年6月30日。我們決定人乳頭狀瘤病毒如何進行後續的預測值影響的AGC高檔宮頸病變的診斷和癌症或子宮內膜癌。
材料和方法
人口研究,數據收集和分析
瑞典的宮頸癌篩查項目邀請所有女性篩查每三年(23-49歲)或第五年(50 - 64歲)。18每年近800 000份宮頸樣本報告在瑞典和大約有100 000個樣本被收集在斯德哥爾摩郡和哥特蘭島地區。每年大約75年至80年的000個樣本作為邀請的結果在組織計劃和大約20 - 25 000個樣本在後續或說明。選擇偏見在包含或後續的風險降到最低,這以人群為基礎的隊列研究包括所有的婦女住在瑞典和Stockholm-Gotland地區有一個主要的宮頸篩查結果從2014年2月17日到2016年6月30日(約200 000名女性)。全麵檢查注冊表注冊,所有樣品在該地區被用來識別所有的女性有一個AGC診斷的巴氏試驗(n = 564),如果有對應的人乳頭狀瘤病毒測試,如果有後續的組織病理學診斷。HPV測試執行之前或之後40天內AGC指數樣本(大多數人乳頭狀瘤病毒測試378/392(96%)5天內進行AGC診斷)被認為可能反映了人乳頭狀瘤病毒狀態指數的樣本。在組織計劃,LBC樣本收集的助產士使用塑料Ayre-like抹刀和子宮刷(Medscand;庫珀外科公司,柏林,德國)。宮頸細胞從ectocervix獲得子宮和子宮頸內膜和懸浮在PreservCyt methanol-based固定劑中,製造商推薦的(ThinPrep;Hologic馬爾伯勒,麻薩諸塞州,美國)。宮頸LBC樣本轉移到細胞學玻璃幻燈片使用ThinPrep 5000處理器(Hologic),剩下的細胞懸液的HPV病毒的DNA進行了分析使用Cobas 4800人乳頭狀瘤病毒測試,ThinPrep機器人開瓶的瓶(p480; Roche Molecular Diagnostic, Pleasanton, California, USA). Qualitative detection of high-risk HPV DNA was obtained by amplification of HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 and 68 (with HPV 16 and HPV 18 in separate channels, the remaining high-risk types were reported as a group).
LBC樣本準備和評估的臨床病理及細胞學、瑞典卡羅琳斯卡大學醫院。貝塞斯達的修改係統用於細胞學診斷包括AGC的診斷係統,但沒有進一步的子群內AGC診斷。19係統化的醫學術語係統用於細胞學和組織學分類編碼。20.當幾個組織病理學診斷,最嚴重的組織學診斷結果。組織病理學的所有564名婦女隨訪,使用注冊中心聯係,直到2016年6月30日。口服補液鹽和獨聯體使用條件邏輯回歸計算使用EpiInfo (www.cdc.gov)。個人層麵的數據將共享請求和發送給JD。
病人參與
沒有病人參與設置研究問題或結果的措施。參與者沒有參與發展招聘計劃,設計或實現的研究。沒有病人被要求提供解釋或寫作的結果。沒有計劃傳播研究的結果來研究參與者或有關病人社區。婦女被告知他們的人乳頭狀瘤病毒和細胞學結果。
道德
在瑞典,倫理審查委員會(erb)是由政府任命,由一名高級法官和有權決定同意的要求。在這項研究中,ERB決定同意不需要和所有女性居住在斯德哥爾摩/哥特蘭島地區的人口可能會包括在這項研究。
結果
在2014年2月17日2016年6月30日,共564份主要的宮頸細胞學樣本(ThinPrep Hologic)被診斷為AGC。共172個樣本被排除在外。其中,76人(13%)沒有HPV相關測試樣品和96年(17%)樣品沒有組織學隨訪。總共有392名(70%)婦女有一個相關的人乳頭狀瘤病毒測試和隨後的組織病理學隨訪。這些女性的平均年齡是38歲(範圍23 - 86年)(圖1)。
研究流程圖。自動增益控製,非典型腺體細胞;HR-HPV高危人乳頭瘤病毒;LBC液態細胞學;人民行動黨,子宮頸。
HR-HPV積極的風險降低,隨著年齡增長:62%、60%和25%的樣本HPV陽性女性< 40年,40 - 50歲、≥50年(分別表1)。
在患有乳腺癌AGC,隨後的組織學確認6(3%)例宮頸ADCA, 33(15%)例AIS和93(42%)例HSIL。高檔的PPV病變是132/222 (60%)。對應的數字HPV-negative AGC集團五子宮內膜癌、宮頸鱗狀細胞癌和四HSIL給PPV 5/170(3%),頸部高檔病變為3%,子宮內膜癌。HR-HPV因此被發現在132/137例(敏感性96%)與宮頸高檔病變治療(OR: 48.4 (95% CI 19.1 - 122.6))但在所有的五個子宮內膜癌(圖2)。
在組織學檢查發現患有乳腺癌和HPV-negative AGC的病例。先進的宮頸病變中發現60%的患有乳腺癌AGC情況下隻有3%的HPV-negative,對應於一個敏感性為96% (132/137)。ADCA殘雪,宮頸腺癌;ADCA endom,子宮內膜腺癌;自動增益控製,非典型腺細胞;AIS,原位腺癌(頸);人乳頭狀瘤病毒,人乳頭瘤病毒;HSIL高檔上皮內病變;LSIL低度上皮內病變;鱗狀細胞癌,鱗狀細胞癌(頸); WNL, within normal limits.
在患有乳腺癌組的165名女性40歲以下,71例(41%)有HSIL, 26例(16%)有AIS和頸ADCA 5例(3%)。45患有乳腺癌的女性年齡在40至50歲,20例(44%)HSIL, 6例(13%)AIS,宮頸ADCA 1例(2%)。在12個女性年齡超過50歲,有兩個(16%)HSIL病例和一個(8%)AIS的情況。
所有5中發現子宮內膜ADCA 36 HPV-negative女性> 50歲(PPV: 14%) (表2)。
討論
聲明的主要發現
高預測值對宮頸病變治療患有乳腺癌AGC表明雄心勃勃的臨床管理算法,最小化風險的追蹤損失需要跟蹤。
靈敏度宮頸HPV陽性的高檔病變顯示HPV-based篩查策略是安全的對於找到AGC-associated宮頸癌前病變。
所有子宮內膜癌HPV -表明,進一步的研究是必要的在可能的好處宮頸細胞學篩查子宮內膜癌的早期診斷。
優勢的研究
目前的研究是基於大型和人口的,嵌套在一個有組織的檢查計劃,規定相同的患有乳腺癌的臨床隨訪AGC和HPV-negative AGC。整個隊列之後使用注冊中心和綜合確定偏差在後續的風險最小。設置也意味著高generalisability。
研究的局限性
不是所有女性與AGC曾一個人乳頭狀瘤病毒測試執行(隻有87%)。大約70%的後頸樣本在該地區被邀請與預約組織剩餘上被在其他設置,例如,在細胞學異常的臨床隨訪中發現篩查項目。而要確保堅持政策很簡單的樣本組織的計劃,它是更複雜的其他設置,我們考慮一個樣本的87%遵守HPV篩選高合規政策。
大部分的女性(17%)沒有組織學隨訪。一個全國性的審計發現,三分之一的女性與AGC缺乏組織學隨訪。6因為缺乏後續與患癌症的風險很高,6現在有一個大大增加意識的必要性組織學AGC後隨訪。女性與索引AGC接近結束的研究中,缺乏後續可能隻是反映了後續的時間在我們的研究不足。然而,組織病理學後期沒有記錄在研究中不可能有偏見與這項研究的結果。
AGC不是一個輕易認可的實體,可能有診斷實踐不同實驗室之間的差異。組織篩選項目的地區Stockholm-Gotland使用單個實驗室(卡羅琳斯卡大學實驗室),實驗室目前的研究特征,可以作為大容量、高度專業化的實驗室。因此,它並不確定預測值可以普遍發現在這項研究中其他設置。
優點和缺點與其他研究,討論重要的差異的結果
Verdoodt的係統評價等15確定AGC中隻有12人乳頭狀瘤病毒的研究和報道,平均40%的AGC HPV陽性。我們發現更高的圖(56% (n = 222)的AGC HPV陽性),這可能與這一事實有關篩查計劃使用一個單一的、專門的實驗室。我們已經可以確定,我們是最大的以人群為基礎的隊列研究,包括後續的組織病理學診斷後AGC與細胞學的HPV狀態索引。
前主要研究報道後發現子宮內膜癌的人乳頭狀瘤病毒狀態AGC發現所有人HPV陰性,11這是按照我們的結果。
研究的意義和對臨床醫生和決策者的影響
患有乳腺癌的非常高的預測值AGC表明當前臨床管理算法可能需要修改現有的風險降到最低損傷逃避檢測和最重要的風險降到最低,女性將失訪。
高靈敏度的宮頸HPV陽性的高檔病變在AGC中表明,切換到HPV-based篩查是安全的對於AGC-associated宮頸癌前病變。隻有3%的HSIL病變發現後將錯過了AGC不是指HPV-negative AGC,盡管這個比例可能不能反映HPV-negative病變篩查。一些項目正在考慮使用雙檢測HPV和細胞學每一生至少有一次,這將使檢測小子集後發生的HSIL HPV-negative AGC連同其他人沒有自動增益控製。
雖然不是100%,敏感性大大增加與AGC PPV患有乳腺癌的女性,被稱為意味著隻患有乳腺癌AGC需要提及。如果更嚴格的管理算法用於這些女性,這可能會增加安全雖然少了女人會提到。這種現象已經證明了我們的隨機實現HPV篩選子囊/ LSIL樣本,手臂上不單指在患有乳腺癌子囊/ LSIL發現更多的高檔病變盡管是更少的女性。21
懸而未決的問題和未來的研究
子宮內膜癌的HPV消極是符合其他研究11和表明持續轉向HPV-based篩選,將沒有好處,子宮內膜癌的早期診斷。它並不完全清楚如果通過宮頸篩查子宮內膜癌早期發現導致可衡量的健康益處。22進一步的研究來確定是否確實是這種情況似乎更有保障。
切換到HPV-based宮頸篩查,不再會有任何子宮內膜癌的早期檢測和進一步的研究來闡明是否應該修正是必要的。
新的篩查模式隻檢測患有乳腺癌AGC。這將導致PPV大大增加與AGC與未知的人乳頭狀瘤病毒狀態相比,和HPV-based篩選管理指南AGC需要大幅改變,以反映這一點。最近在法國指南推薦HPV AGC的篩選,22戰略支持我們的結果。
確認
我們感謝地區癌症中心的同事們斯德哥爾摩/哥特蘭島,特別是Agneta Carlsten托爾的幫助和支持。
引用
腳注
貢獻者:檢索和評估數據,研究的是擔保人和協調的研究設計。啊:提供監督。JD:提供監督和資源。所有作者修訂後的手稿重要的知識內容和批準提交的最終版本。
資金這項研究是由斯德哥爾摩郡臨床研究基金。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準這項研究是地區倫理委員會批準斯德哥爾摩(決策沒有:2016/1103-31)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明個人層麵的數據可從相應的作者。