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介紹二維超聲橫波彈性成像(理念)可以被視為一種新的非侵入性工具來監控胎兒肺發育懷孕期間基於力學性能的評價。有趣的結果是可用的關於瑞典文開發使用的器官,尤其是早產兒和動物模型。本研究的主要目的是評估二維層麵的可行性在人類胎兒肺從24到34周妊娠(WG)。二級目標是modellise胎兒lung-to-liver彈性成像比例(米歇爾比率)和評估變化之間正常的肺和肺surfactant-enriched糖皮質激素後表示為一個威脅早產(TPL)。
方法/設計前瞻性病例對照研究將從24到34工作組。胎兒的肺和肝髒將探索瑞典文分成兩組:胎兒的婦女與一個簡單的懷孕(對照組)和胎兒的女性與TPL要求政府的皮質類固醇(病例組)。米歇爾比例將被定義為肺彈性的價值除以肝髒彈性的價值。
主要判斷標準彈性模量的值是在千帕表示。肺和肝髒將探索通過三個測量定義最可再生的最低的地區內部和inter-observer可變性。將評估可行性評估考試的數量表現和考試的數量可判斷的結果。內部,inter-observer再現性將通過內部類相關係數來評價。
道德和傳播研究協議獲得批準,從人類倫理研究委員會(拉西德保護des人II,進程數量15/494)和法國國家機構對藥品和醫療產品安全(流程編號為2015 - a01575 - 44)。所有的參與者將簽署知情同意的聲明。
試驗注冊號碼NCT02870608;招聘。
- 橫波彈性成像
- 彈性
- 胎兒
- 肺。
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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這項研究的優勢和局限性
本研究將第一個演示適用性的橫波彈性成像在人類胎兒肺。
藥物警戒數據將被收集在出生3個月後為了評估的安全設備。
將考慮不同因素理解變異性的措施:收購深度,測量和代表值中值或平均值等。
我們不得試圖定義參考價值的胎兒肺彈性或關聯層麵與出生時呼吸功能價值。
介紹
背景
產前胎兒肺成熟度的評價(FLM)仍然是一個挑戰,用不同的方法已報告入侵生物工具或胎兒成像包括超聲波和MRI。FLM主要與表麵活性劑水平和大量的測試已經開發量化這一生產:卵磷脂和鞘磷脂比(L / S),層流身體計數,檢測磷脂酰甘油與薄層色譜法和表麵活性劑/白蛋白比率估計使用偏振光。所有的這些測試已被證明有良好的敏感性和陰性預測值。然而,他們都有一個低的陽性預測值和需要侵入性程序。1 2因此,羊膜穿刺術FLM成為過時。3
肺和肝髒信號或回聲往往比較比率在幾項研究評估FLM。4到10非侵入性評估FLM首先嚐試使用超聲量化了灰度級直方圖。4 11 12這些研究表明超聲變化與肺成熟但弱回聲之間的相關性和呼吸窘迫綜合征(RDS)。定量分析與特定軟件其次提出提高魯棒性。胎兒肺紋理分析的方法表現出很強的相關性與胎齡、生物測試羊水和新生兒呼吸係統疾病的風險。13日14此外,一些研究發現了一個重要的關聯胎兒lung-to-liver信號強度比和估計孕齡胎兒磁共振成像。實際上,這種技術主要用於評估胎兒肺發育和體積,特別是先天性膈疝或嚴重的羊水過少。然而,核磁共振和超聲波的準確性評估長期呼吸結果仍然有限。15 - 19這些先前技術提出產前評估肺成熟度基於成像特性,但肺功能的預測似乎通過產前生物力學屬性相關。這一假設,我們先進的“產前功能成像”的概念和橫波彈性成像(理念)可能是一個有前途的工具。
理念是最近超聲波技術利用聲輻射強迫成像(ARFI),使實時評估組織的剛度通過顏色量化移動。20.SWE評估組織彈性(E),組織抵抗變形的趨勢作用力。局部均勻和純粹的彈性介質,我們可以計算楊氏模量(kPa)的剪切波速度(理科碩士1ρ.c)公式:E = 3西南²(ρ介質的密度和c西南橫波速度)。的剛度在任何位置感興趣的區域(ROI)可以使用測量工具取樣獲得定量評價的橫波速度或kPa。低剪切波速度對應於一個軟組織,而橫波高速表明硬組織。研究深器官與理念是可能的,因為這種方法不需要任何compression-relaxation序列的靶器官。瑞典文超過其他彈性成像方法的優點之一是,operator-independent機械脈衝的生成。瑞典文現在正在擴大其範圍的承諾作用在考試中各種器官(肝髒、甲狀腺)和協助歧視的病變特點,特別是乳腺癌或前列腺癌腫瘤。21 - 24日
到目前為止沒有關於它的使用對人類胎兒出版。美國食品和藥物管理局(FDA)迄今為止沒有批準使用產科臨床應用的層麵,因為數據在文獻的不足。報告雖然沒有明顯的組織學變化與剪切波,沒有其他生物效應不能被丟棄和進一步的研究建議。25然而,設置參數對機械和熱指標軟組織和骨,這是必要的,允許一個產科檢查由FDA定義的。26因此,有一個爭論關於胎兒醫學層麵的安全。赫爾曼等研究了模型和監管方麵的考慮在ARFI瞬態溫升,並發現任何瞬態溫度的增加引起的脈衝破裂可能仍在安全範圍內由FDA的決定。27其他作者表明,傳感器加熱1°C以下ARFI目前的臨床應用。根據實驗研究,模擬軟組織的加熱ARFI期間,他們證明ARFI軟組織是安全的,隻要熱指數被監控。28 29
有趣的和可靠的結果是可用的關於瑞典文開發使用的器官,尤其是早產兒和動物模型。探討了主要器官肝髒、大腦和肺部。Quarello等證明用瑞典文的可能性非人類靈長類動物的胎兒和胎兒器官的可行性探索。他們發現彈性值與器官和胎齡有關。30.關於胎兒肺彈性測量的近端肺似乎會增加整個懷孕。關於用瑞典文的早產兒,結果是更多,包括探索肝髒或大腦。艾莉森等展示了早產兒的可行性和再現性肝剛度與子宮內生長受限(IUGR)和出生時胎齡26至31周的妊娠(WG)。31日其他研究報告瑞典文的貢獻在新生兒膽道閉鎖的診斷。32 33金等描述大腦彈性在不同地區的變體在健康新生兒出生28 - 40工作組。34蘇等定量評估ARFI在新生兒大腦發育的影響。作者發現,足月新生兒彈性值顯著高於早產兒,沒有立即報告不良事件。35其他團隊工作中的應用這一技術作為輔助工具來檢測早期新生兒缺血性腦損傷。36
如果我們描述胎兒胸腔集中在瑞典文的胎兒的心髒四腔心切麵,下麵的觀察可以(圖1)
(A)胎兒胸腔的b型圖像集中在一個胎兒心髒四腔心切麵,使用1 - 6 MHz腹部凸探頭。(B)移動的胎兒胸腔顯示黃衫軍的彈性圖:藍色標識可變形的組織和紅色表明剛性組織(kPa)。
我們能夠使胎兒軟、硬組織之間的區別。胎兒肋骨出現紅顏色的映射,而近端肺部出現藍色的顏色。
均勻的區域可以獲得近肺顏色範圍從0到48 kPa。一個齊次ROI對結果的可靠性至關重要。
我們可以根據不同采集深度。近端肺部出現藍色均勻分布而遠端肺出現綠色均勻分布。
目標
本研究的主要目的是評估二維層麵的可行性在人類胎兒肺從24到34工作組。二級目標是modellise胎兒lung-to-liver彈性成像比例(米歇爾比率)和評估變化之間正常的肺和肺surfactant-enriched糖皮質激素後表示為一個威脅早產(TPL)。
方法/設計
研究設計和設置
前瞻性病例對照研究將貝桑鬆大學醫院(法國比),婦產科學係。胎兒的肺和肝髒將探索層麵從24到34 WG在兩組:胎兒懷孕的婦女與一個簡單的將被視為對照組與威脅早產和胎兒的女性需要政府的皮質類固醇將登記情況。第一個符合條件的病人於2016年5月注冊,我們計劃招收了18個月。年底將完成後續的孩子大約6個月後出生。
在這個試點研究,皮質類固醇生成一個效果評估模型有趣的米歇爾比率變化情況。我們利用糖皮質激素的作用來探索另一種媒體應該有不同的生物力學特性。事實上,皮質類固醇加速的發展類型兩個pneumocytes導致表麵活性劑的生產。同樣,在飽和磷脂酰膽堿含量有顯著增加胎兒肺部,可能修改剪切波的傳播。37
對照組常規產前訪問期間將招募或者根據法國超聲波超聲波安排在懷孕中期(超聲篩查在20到25之間WG和晚期妊娠30至35 WG)。38案件將進入威脅早產住院期間(圖2)。本研究的設計、傳導和報告將遵循的規範加強流行病學的觀察性研究報告(閃光燈)聲明。39
設計的研究。
道德的考慮
這項研究方麵建立的道德標準在《赫爾辛基宣言》。40調查人員沒有進行尊重法律。2004 - 806 9 2004年8月相對於公共衛生政策在臨床試驗,使之有效實施法令2006年4月26日2006 - 477。41研究協議獲得批準,從人類倫理研究委員會(拉西德保護des人II,進程數量15/494)和法國國家機構對藥品和醫療產品安全(流程編號為2015 - a01575 - 44)。研究注冊clinicaltrial.gov以下數量:NCT02870608。所有參與者將簽署知情同意的聲明,並將被允許在任何時候放棄研究,而不致造成負麵後果。所有研究的過程將是保密的。這項研究將涉及超聲波圖像的收集和存儲,因此,研究參與者將徹底了解。所有變量(病人參數、數據項、數據元素)將聚合為電子病例報告形式。
解釋的背景,到目前為止,FDA沒有批準使用產科臨床應用的層麵,因為數據在文獻的不足。在這項研究中,胎兒將包括從24到34個工作組,在器官形成時期。患者信息表,指定,先前的研究探討早產兒的肝髒或大腦。艾莉森等研究肝早產兒剛度與IUGR出生時胎齡26至31工作組。31日Franchi-Abella等評估的可行性和診斷準確性瑞典文的評估肝髒硬度在96名患者,和七個早產新生兒30至35工作組。42這兩項研究沒有不良結果報告,機構審查委員會批準。此外,同意書提到生物效應的實驗研究的結論與瑞典文新生兒老鼠的大腦。結果表明,用瑞典文不會引起可檢測的組織學變化。潛在影響胞內信號通路被發現當SWE掃描持續超過30分鍾。25因此,患者將會告知我們的研究重點是與孕齡胎兒早產新生兒包含在上述類似的研究。此外,探索用瑞典文隻關注肺和肝髒持續時間少於10分鍾的生物物理安全指標:熱指數Ti≤0.7和機械指數Mi < 1, 9。
參與者
情況下將住院期間招募威脅早產需要管理的糖皮質激素。互補的入選標準是:孕婦18歲或更多;單例妊娠胎兒富營養的;簽名的同意;健康保險方案和聯係(圖2)。將分層患者妊娠年齡從24到34工作組,與一個類每個工作組(10類)和五個病人每個類。考試獲得同意後,我們將在第一個肌肉內的糖皮質激素“第0天”管理(倍他米鬆12毫克)。第二個層麵考試將在24小時內進行第二次肌內糖皮質激素的第二天。第三個層麵將第五和第七天之間進行之後的第一個政府皮質類固醇5 - 7天,如果女性不早期出院在家裏。
將匹配的對照組,女性妊娠年齡和懷孕期間將招募監控。關於該研究的信息將得到早在懷孕中期由產科醫生或助產士在醫療訪問或超聲波。互補的入選標準是:主要的孕婦;簡單的懷孕從24到34工作組;單例妊娠胎兒富營養的;簽名的同意;健康保險方案和聯係。如果他們願意參與,第一層麵的考試將在“第0天”,提出在2天之後第二個“第二天”。病人回來的瑞典文檢查執行當前醫療訪問將獲得經濟補償外差旅費用。一樣的情況下,將分層控製患者妊娠年齡從24到34工作組。
排除標準共有兩組是:胎兒肺或肝髒疾病;包含在另一個醫學研究;和病人在無民事行為能力。
變量和測量技術
產前變量
基本的價值判斷標準是kPa (E)(彈性模量)表示千帕(kPa)。邏輯E9係統(美國通用電氣醫療係統,密爾沃基,WI)與CE認證CE而言/轉基因(CE0459)將用於這個研究,配備1 - 6 MHz腹部凸探頭(C1-6-D探測器)。這項技術包括實時可視化的顏色量化表移動耦合到一個不同的形象。提供健壯的橫波和優化其檢測、Logiq E9使用創新技術。Comb-push超聲波瑞典文生成多個橫波源到theROI並使用定向濾波消除幹擾。測驗技術能夠穩定跟蹤橫波和正確的順序跟蹤延遲。43這種技術的優點是快速、彈性固體重建一個大地圖(移動)隻有單個收購通過生成多個橫波從多個無重點推進梁。
測量橫波收購協議是保存在一個特定的預設,將用於每個病人:2 d模式下:諧波成像中心深度= 6厘米,頻率= 6 MHz,聲功率100%;Elastography-Mode:橫波信號頻率範圍從50到400 kHz,將梁的聲功率:100%,跟蹤力量:100%,色標從0到48個kPa。生物物理安全指標:熱指數Ti≤0.7和機械指數Mi < 1, 9 (表1)。
胎兒的肺會主動靠近外側係統地獲得近端和遠端肺探針之間的距離。每個測量必須在均勻移動執行有效。運營商將執行兩個周期的九個kPa測量,而係統地重新定位調查每個目標器官。
一個周期包括:三個測量近肺(前“P1”、中後部P2和P3);三個測量遠端肺(前D1,中後部D2和D3);和三個測量三肝段(IV, V, VI) (圖3)。實施層麵顯示靶器官kPa的2 d圖像。實時彈性出現顏色,藍色標識可變形的組織和紅色表明剛性組織。人民軍價值在任何位置采樣使用5毫米的圓的ROI。探針之間的距離和目標器官將收集。的平均彈性ROI將由係統自動記錄在一個工作表。調查人員將調整ROI的位置使用b型圖像進行指導和照顧kPa之前獲得最均勻的黃衫軍的ROI估計(圖4)。技術失敗定義為獲得均勻逾50%抽樣地區移動。測試inter-observer可變性,第二個觀察者將先後執行測量胎兒30日。所有測量將直接由超聲波在目標器官。第二個觀察者將執行測量後第一個將失明的可行性和結果的第一個。
測量2 d comb-push瑞典文的網站使用1 - 6 MHz腹部凸探頭(C1-6-D探測器)。顏色範圍從0到48個kPa。足夠的彩色地圖覆蓋超過50%的抽樣地區視為一個技術獲得成功。ROI放在均勻移動。- (A, B)三個測量近肺(前“P1”、中後部P2和P3)。- (A、C)三個測量遠端肺(前D1,中後部D2和D3)。——(D-F)三個測量三個肝段(四世(V, VI)。操作符將執行兩個周期的九個kPa而係統地重新定位探針和測量每個目標ROI。
在近端2 d comb-push瑞典文胎兒肺。顏色範圍從0到48個kPa。圖像(A),移動是不均勻的,退化的產物在左邊肋骨陰影。通過移動探測到另一個位置,更均勻的移動(B)獲得允許測量。
估計胎兒體重的估計(EFW)將被執行在每個考試根據Hadlock公式基於頭圍(CC),腹部周長(AC)和股骨長度(FL): log10 EFW = 1326 + 0, 0107 PC + 0, 0 00 326 0438 PA + 0158低頻+ x低頻(PA)。44
產後變量
下列藥物警戒數據將被收集在出生時和3個月的晚些時候為了評估的安全裝置:
出生時兩組:出生,體重,新生兒轉讓、呼吸窘迫的阿普加分數和評價Silverman得分。45
出生後三個月:病史,健康問題,呼吸道疾病或症狀,肝髒疾病或症狀的數量和出生以來的住院治療上。
限製的偏見
抽樣方法的使用五個病人每個類的孕齡將限製重新分區控製和例之間的偏差。包含任何孕婦參加貝桑鬆大學產科為對照組,和包含所有女性早產的威脅將限製選擇性偏差的風險。損失風險將是有限的病例組之間“第0天”和“第二天”,因為患者對糖皮質激素仍住院管理。然而,損失的風險之間最重要的是“第二天”和“5 - 7天”,因為可能的早期出院後在家糖皮質激素的第二個政府。道德和醫學原因,例早期出院在家不能聚集在5 - 7天。對照組損失風險將是有限的,因為差旅費用的經濟補償。限製inter-observer變異,專家超聲波檢驗師將執行彈性成像考試。
研究規模
由於缺乏數據層麵的人類胎兒肺,樣本量的計算是基於測量胎兒肺的懷孕的狒狒和推斷由臨床醫生,以下假設:平均預期胎兒肺的彈性係數值將在24日2 kPa WG和4 kPa 34工作組。我們提出一個線性增長彈性係數在懷孕期間在對照組和病例減少暴露於皮質類固醇。在“第二天”,因此,我們預計在0.2 kPa的變異(對應於1周妊娠期間肺成熟)。42個病人需要每組有90%的權力統計證明這樣的差別(0.2 vs 0.057)假定α0.05和0.2的SD的風險。
提出了統計分析
技術驗證
將評估可行性評估考試的數量表現和考試的數量可判斷的結果。所有的變量和數據存儲為每個層麵歸納了考試表1。內部,inter-observer再現性將評估內部類相關係數和95%可信區間(ICC)。Intra-observer再現性將使用兩個周期的測量計算,國米觀察者之間的重現性運營商將通過計算兩個周期的措施如果Intra-observer高。46隻有每個ROI的可重複的和可再生的值將被視為modellise米歇爾比率。
臨床評價
胎兒肺瑞典文的進化,胎兒肝髒SWE和lung-to-liver-SWE比率將由集團和整體評估。Lung-to-liver-SWE比率將最初定義為肺彈性的價值除以肝髒彈性的價值。
瑞典文值前皮質類固醇政府將病例和對照組之間比較。如果有統計上的顯著差異,精神混亂的偏見之間必須尋求早產胎兒肺彈性值和威脅。所有的結果將為“δ”變異兩個測量為了限製兩組之間的不可比性的偏見。如果糖皮質激素影響胎兒肺彈性,“三角洲前/後”將是更重要的比控製的情況下。
分析意味著組之間的差異將會使用一個學生的測試或Wilcoxon測試根據定量變量的分布的數據。Shapiro-Wilk測試將被用來確定數據集是由正態分布模型。定量變量相互之間的關係將被測試使用皮爾遜或槍兵的相關性。
定性變量將被表示為頻率和定量變量將顯示如果正態分布均值±SD或中位數±差如果不對稱分布。使用一個χ定性變量將被分析2Fisher測試或測試。
統計分析,統計顯著性水平將被設置為5% (P < 0.05)。與統計軟件SAS統計分析將窗戶,版本9.4和MedCalc軟件,15。
討論
2 d-swe可以被認為是一種新的非侵入性工具來監控胎兒肺發育懷孕期間基於力學性能的評價。然而,標準化的測量理念在人類胎兒肺是必要的為了演示技術的適用性,以及理解限製因素。這個試點研究將專注於技術表演之前考慮臨床應用。在這個協議,我們將使用後的胎兒器官形成時期,和藥物警戒數據將被收集在出生3個月後為了評估的安全設備。
研究設計,我們不得試圖定義在懷孕期間胎兒肺彈性的參考價值或相關理念與出生時呼吸功能價值。主要目標是評估的可行性和再現性2 d-swe在人類胎兒肺從24到34 WG和modellise新米歇爾比率。事實上,每個目標器官將探索通過三個測量定義最相關的和可再生的最低的區域內部,inter-observer可變性。米歇爾的使用比例是有趣的,因為它允許比較兩個組織之間的肝髒器官作為一個參考。幾項研究表明肝髒信號或回聲通過妊娠期保持不變,暗示進化規律的組織特征。47 48因此,我們將比較兩個器官之間的進化層麵的價值觀受到相同的技術變化,特別是對深度。懷孕期間肺和肝組織密度增加,我們預計這些器官的瑞典文值的線性增加。的肺瑞典文值的變化過程中糖皮質激素後,米歇爾比率應該修改。如果我們假設之間將肝髒彈性常數兩個單獨考試的48小時內,米歇爾比率會降低如果糖皮質激素導致衰減的橫波速度。相反,如果肺彈性增加的糖皮質激素後,米歇爾比率也將增加。最後,米歇爾比率將用於提高結果的可靠性和標準化研究。
這個協議的一個優點是評價理念在三個組織應該與不同的生物力學性質:正常的肺,肺和增加表麵活性劑合成糖皮質激素後,肝髒。糖皮質激素產生影響模型評估的有趣的米歇爾的比率變化情況下因為磷脂酰膽堿含量的顯著增加胎兒肺。這種效果是由一個激活的choline-phosphate cytidylyltransferase。37考慮到胎盤轉移和誘導細胞的轉錄機製,人為的延遲24小時似乎是必要的生產在pneumocytes 2型表麵活性劑。皮質類固醇管理的好處是最大的初始劑量後在2 - 7天。49個50後兩種方法可以提出一個完整的糖皮質激素。一方麵,胎兒肺的理念可能會增加,因為皮質類固醇加速FLM,我們可以期待一個先進成熟一個工作組。另一方麵,磷脂含量的增加胎兒肺後糖皮質激素可能增加粘性,導致分散剪切波速度和衰減。
不同的因素將在本研究考慮理解的可變性措施:收購深度,測量和代表值中值或平均值等。橫波速度可以根據采集不同深度和這個參數與深度增加逐漸被低估。效果是最大的硬組織,但在一個軟目標的影響不大。51-53這種現象可以解釋為阻尼的聲學推動脈衝產生的橫波衰減增加和增加剛度的目標。54因此,我們預期低的近端和遠端肺,因為他們之間的變異可能會被認為是軟組織。也有討論收購數量在理念和設備的設計者沒有提供建議。測量的數量(NMs)在最近的文獻報道各種器官不一致(常見的是3、4和5 NMs)。55 56Quarello等報道3 NMs在懷孕的狒狒,胎兒肺部和ICC和inter-observer可變性好三個測量值的平均值。57對於艾莉森等9 NMs早產兒進行肝髒與子宮內生長受限(從三個不同的三個測量肝段)。測量顯示高重現性平均值(ICC intra-operator = 0.94 - -0.98, 0.86 inter-operator)。31日一個協議的目的是為了確定NMs必須評估胎兒肺瑞典文的國米,intra-observer再現性好。因此,每個值將被分析以確定意味著肺和肝髒瑞典文隻能通過一個有效的測量或更多,如果它的性能相當於兩個或三個有效的測量方法。
總而言之,我們希望這項研究的結果將有助於闡明瑞典文的適用性在人類胎兒肺從24到34工作組。理念可能是一個新工具的可靠預測肺發展生物力學特性。本研究將是第一個提出協議測量潛在的限製因素。
引用
腳注
貢獻者所有作者貢獻的概念和設計研究。NM, SA和RR的想法提供了研究或文章中,創建了假設並寫了最初的建議。NM,簡曆,LP和RR大大促進了寫作。海裏,簡曆,GB和LP寫這個協議。所有作者閱讀和批準最終的手稿。
資金本研究支持大學醫院比APICHU Ref: API / 2015/60。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準人類研究倫理委員會(拉西德保護des人EST II)過程數量15/494。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。