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目標新批準的藥物上市後描述研究由美國食品和藥物管理局和歐洲藥品局。
設計和設置上市後的橫斷麵分析研究注冊ClinicalTrials.gov直到2014年9月對所有小說藥品批準的監管機構在2005年和2010年之間。兩部門規範性文件。
主要和次要結果的措施上市後確定的研究都是分類根據招生計劃,資金,地位和地理位置,我們確定研究研究了最初批準的跡象。
結果總的來說,69年的小說《藥品批準在2005年和2010年之間都有資格列入。上市後共有6679個相關研究確定;5972年介入(89.4%)。平均每個藥物的研究數量是55 (IQR 33 - 119)和中等數量的病人登記/研究60 (IQR 28 - 183)。行業的主要讚助商2713項研究(40.6%)和4176年一級或二級讚助商研究(62.5%)。,2901(43.4%)完成了研究,487(7.3%)終止,1013(15.2%)活躍但不招聘,1895招聘(28.4%)和319(4.8%)沒有招聘。總共80%的隻有一個國家進行了研究,84.4%發生在歐洲和北美;2441人(36.5%)比最初批準的另一個跡象顯示進行了研究。研究設計的最初批準的跡象被發現是比其他人更參加vs53.7% 68.7%;P < 0.0001。
結論上市後藥品研究是高度可變,主要位於北美和歐洲。上市後研究經常被用來研究其他比最初批準的適應症。盡管一些研究結果可靠,其他上市後研究的缺乏協調的問題。
- 治療
- 流行病學
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本研究的優點和局限性
這是第一個研究係統地評估臨床研究執行營銷兩大監管機構批準後,即美國食品和藥物管理局和歐洲藥品局。
這種方法允許我們檢查大量的上市後研究很長一段時間。
然而,由於登記的偏見,我們不能排除一些真正上市後研究錯過,因此unanalysed。
介紹
美國食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品局(EMA)是兩個全球最大和最具影響力的藥品監管機構。他們傾向於保持類似的上市前的監管標準,藥品製造商可能會提交的證據都上市前的申請程序的一部分,即使我們缺乏比較數據。藥物評價持續監管機構的批準後,特別是通過postauthorisation要求和承諾。美國食品及藥物管理局可以使用幾個監管工具和利用各種來源批準的藥品上市後評價。其中包括FDA不良報告係統和哨兵係統。1EMA也有一組postauthorisation措施,從直接請求其專門委員會具體義務的某些藥物,針對檢索所有數據上市後評估。2然而,這些監管機構所要求提供的上市後臨床研究在數量上是有限的和不完成。3 - 5這種情況提出了一個問題:是否其他研究這些藥物監管機構的批準後,包括那些由工業和獨立調查人員,但不滿足監管要求,應考慮部分連續的評估工作。
上市後研究設計不同的意圖比上市前的試驗。他們的設計不係統地向監管機構提交上市後在啟動之前,因為許多研究是由獨立調查人員,和他們的行為不太嚴格的監管。6上市後研究試圖評估安全有關罕見的事件,評估新型藥物的真實有效性,並測量它們的長期影響。他們也允許在不同人群藥物評價,其他適應症相同的疾病,疾病或與不同的交付係統或劑型。此外,盡管上市前的試驗是幾乎完全由製造商、上市後研究可以由製造商還學術或其他類型的非營利性機構。一些研究還表明,大部分上市後試驗,即使是那些最終結果發表在期刊影響力的因素,設計用於市場營銷目的而不是醫學的興趣。7 8
然而,上市後對所有利益相關者的研究已經相當大的影響,特別是研究人員,從業者和管理者或決策者,因為它們提供累積證據關於銷售產品。然而,我們缺乏一個整體上市後評價研究對新型藥物。上市後研究研究了高風險的設備9甚至對毒品,但集中方法:安全10 11或治療領域。12 - 15一些研究結果可靠,然而其他人顯示不一致,有些知識方麵空白的問題。
我們的研究目標是提供一個全麵的描述在ClinicalTrials.gov注冊上市後研究,公開臨床試驗注冊中心由美國國立衛生研究院在近十年的樣本藥物通過FDA和EMA從2005年到2010年。我們旨在描述研究的總數和病人研究,有針對性的跡象,資金來源,地理位置和狀態的研究(例如,完成或正在進行的)。我們也試圖檢查差異條件下的初始標簽和具體的上市後臨床研究條件研究,評估目標指示的讚助商的影響,並描述補充跡象。
方法
數據來源和研究樣本
我們確定了所有小說藥物批準2005年1月1日至2010年12月31日由美國食品和藥物管理局和EMA通過其集中授權過程。FDA, Drugs@FDA清單相關的監管行為是一個公開訪問數據庫對所有批準的藥物。16EMA,信息可以在歐洲公共評估報告,提供科學的總結回顧和顯著的所有藥品監管事件提交列表。17仿製藥,新處方,聯合療法和非治療代理人射線染料等不包括在內。第一個搜索導致71年的小說《藥品批準的樣本由監管機構在2005年和2010年之間。兩種藥物,everolimus temsirolimus,被排除在外,因為他們與上市後異常高數量的研究涉及藥物洗脫支架。
藥物和生產特征
以下數據為每個藥物檢索:代理類型(小分子或生物),監管提交日期為FDA和教育津貼,根據FDA孤兒身份,孤兒指定EMA,根據解剖治療治療類化學分類,18初始標簽來自監管機構、新奇度(first-in-class、advance-in-class addition-to-class)如前所述的一篇論文中從FDA官員19規模和上市許可持有人(即製造商)。後麵的這個信息是通過個人通信與EMA官員(康斯坦丁Ziogas,中小製造商辦公室,EMA),分類製造商為大型製藥公司,intermediated-size公司或中小企業根據歐盟定義基於員工和財務營業額或資產負債表總額。
這份FDA關鍵試驗特點
我們獲得的數據的預期長度從關鍵的治療和患者療效試驗支持FDA的批準,收集了以前的工作。20.總之,急性治療被定義為預期使用< 1個月,中間按預期治療使用從1個月到2年,和慢性治療如預期使用> 2年。
上市後研究
2014年9月24日,我們提取所有的研究都是注冊在ClinicalTrials.gov對於每個樣本的藥物,無論日期和其他細節。然後我們排除研究具有以下特征:包括在FDA監管提交(通過手動審查Drugs@FDA),不足的注冊狀態(擴大提供研究,退出研究,暫停研究),並錯誤地提取(即研究不是評估利息)的藥物。我們主要分析,我們決定,所有研究的開始日期之前第一個監管提交(FDA或EMA) 1年或更少會分為上市後研究。然而,我們也執行大多數計算一係列稍有不同的研究,即隻有那些發射開始後第一個任何機構的監管部門的批準。不止一個藥物試驗開門在我們的樣例是手動審查,將它們分配給隻有一個藥物為了進一步的統計分析。臨床判斷應用選擇“領導”在每個研究藥物。當我們無法確定的主要藥物,我們使用以下規則。如果研究由上市許可持有人的藥物,這種藥物被認為是主要的藥物。否則,如果評估的研究涉及到藥物比最初批準的另一個跡象表明,這種藥物被認為是主要的藥物。最後,當沒有領先的藥物可以確定,最後監管機構批準的藥物被授予被認為是藥物測試和分類為主要藥物。
上市後剩餘的研究,收集以下數據:條件研究,開始日期,研究讚助商(作為主要讚助商或合作夥伴),狀態的日期提取(沒有招聘,招聘,活躍但不招聘,招收的邀請,完成後,終止),數量和名單的國家數量的中心,研究階段,研究類型(觀察或介入),隨機和招生計劃。此外,研究列為評估藥物的最初跡象或不批準,根據最初的標簽。當初始標簽FDA和EMA之間的不同,我們接受了兩個標簽定義最初批準的跡象。我們中的一個(J-DZ)進行分類主要經過仔細審查每一個標簽。跡象顯示分類根據全球疾病負擔的分類。21上市後的細節的分類研究提供了在線補充附件。
補充文件1
補充的跡象
我們也收集了被FDA批準的補充指標在研究期間(2005 - 2014)Drugs@FDA通過手動審查。的批準日期(s)和曆史、信件、標簽、評論的部分,所有事件定為“efficacy-new指示”或“療效”了,如果認為合適的保留。標簽修改(比如修改相關指示或擴大患者人群)和製造修改或者添加不在,也無關緊要的補充指標。評估患者的平均數量,也是我們的目的是獲得批準上市後參加研究的補充說明。為此,我們考慮了所有的病人從一開始所有上市後研究的樣本通過發行前1年FDA的補充說明。
統計分析
使用描述性統計,我們為特征的新型藥物的上市前的特征包括在我們的樣例(藥物通過FDA和EMA在2005年和2010年之間)。接下來,我們使用描述性統計描述特征的識別上市後研究注冊ClinicalTrials.gov新型藥物。我們使用一係列的趨勢圖表代表每年超過生命周期的藥物上市後的研究根據截止狀態和條件研究。所有統計測試雙尾,錯誤的0.05。我們使用SAS V.9.4 (SAS研究所;美國北卡羅來納州卡裏)統計分析。
結果
藥物樣品
我們的研究樣本包括69年的小說《藥物在2005年和2010年之間通過FDA和教育津貼。,51(73.9%)小分子藥物和18(26.1%)是生物製劑(表1)。FDA已經批準孤兒身份18藥物(26.1%)和EMA孤兒指定到20 (29.0%)。其中69年的小說《藥物,24 (34.8%)first-in-class, 24 (34.8%) advance-in-class和21 addition-to-class (30.4%)。最普遍的治療範疇是抗腫瘤藥和immunomodulating代理(從樣本29%的新型藥物)和許多藥物對慢性治療(68.1%)。製造商是一個大型製藥公司44(63.8%)的藥物。其他細節表1。
上市後臨床試驗數量、狀態和病人招募
順序排除導致我們最後的研究樣本6679年上市後相關研究相關的所有69小說在網上藥物流程圖加以說明輔料S1。顯示了所有上市後研究的特點表2。,2901(43.4%)完成了研究,487(7.3%)終止,1013(15.2%)活躍但不招聘,1895招聘(28.4%)和319(4.8%)沒有招聘。當比較各自的上市後的數量研究和臨床研究(預批準關鍵試驗和上市後研究),每個藥品上市後研究的平均比例為0.96(差0.93—-0.98)。然而,我們發現每藥物上市後高變異性的研究,中位數的55每藥物研究(IQR 33 - 119)和平均96.8研究藥物(SD 110.3)。黏多糖病VI Galsulfase,孤兒藥物表示,上市後與最低數量的研究(n = 3)和索拉非尼,腎癌的酪氨酸激酶抑製劑最初表示,上市後數量最高的研究(n = 530)。
招生計劃也高度變量,研究隻包括一個病人,一個研究打算招募了904名585個病人(前瞻性實際上人群為基礎的群組研究先天畸形的風險使用伐倫克林之後,煙草停止藥物,孕婦)。然而,中位數要登記的病人數量/研究60 (IQR 28 - 183)。數據在總人口參加所有上市後研究對於一個給定的藥物也高度不同,平均總樣本的15 418名患者(523年差4932 - 37)。Velaglucerase阿爾法,戈謝病的孤兒藥物表示,有關最低的人口規模納入研究(n = 67)、和伐倫克林與最大的人口登記(> 100萬名患者整體)。在線輔料S2顯示病人的總數為每個藥物上市後被包括在研究和工業和非產業比例資助者。
補充文件3
S3在線補充材料禮物對每個藥物的患者數量包括在預批準上市後關鍵的試驗與研究。中位數的人口比例在上市後研究招募了總人口(即預批準上市後樣品和研究)為0.95 (IQR 0.90 - -0.98)。,alglucosidase velaglucerase阿爾法的患者數量最低的預批準相關關鍵試驗。dabigatran相比,藥物最初表示歐盟對預防靜脈血栓,降低中風的風險和係統性栓塞non-valvular心房纖顫患者在美國,這份關鍵試驗已經招募了最多的病人。相同的圖還顯示了比例上市後的患者參與研究設計批準的最初跡象,另一個跡象,。
補充文件4
試驗的特點
數據對於研究階段所示表2;隻有18.6%的上市後確定的研究被認為是第四階段研究,而最普遍的類別是二期研究(32.6%)。關於上市後隨機失蹤2452年的研究數據(36.7%)。在剩下的研究對於這些數據是可用的,3067人隨機(72.6%)。其他數據都在表2。
在試驗條件下解決
的跡象表明,2441年上市後研究(36.5%)比最初批準的另一個跡象表明啟動。圖2顯示數量的未經批準的適應症為每個藥物上市後研究研究的樣本,與信息為每個新目標指示的更高級的階段。當比較這些研究和臨床研究的總數(這份關鍵試驗和上市後研究),我們發現平均比例為0.24(差0.09—-0.4)。上市後的平均比例人口招募研究設計比最初批準的另一個跡象表明總人口的臨床研究(預批準上市後關鍵的試驗和研究)為0.12 (IQR 0.03 - -0.33)。
數量為每個藥物上市後未經批準的適應症有針對性的研究我們的研究樣本。跡象rank-ordered上市後的數量的基礎上研究了上市後(從最大數量的研究在左邊的圖右邊的最低數量)。盒子的顏色變化根據目標指示的高級階段。根據全球疾病負擔的指標進行分類的分類。21適應症屬於剩餘類別或健康狀況不相關疾病的全球負擔被排除在外,因此並不表示在圖中。
在分析研究讚助商之間的關係,研究表明,我們發現,68.7%的研究設計在最初批準的指示是由行業,相比之下,53.7%的研究設計的另一個跡象(P < 0.0001)。發現有關招生計劃根據指示和分層網絡的融資來源補充eTable。上市後不管資助者,研究針對最初批準適應症計劃招收更多的病人比學習其他跡象。
補充文件9
時機
上市後的年度數量研究生命周期的藥物,分層顯示,所示圖3,表現出一種不對稱的鍾模式,快速啟動,上市後的數量增加研究活動的峰值後第三年第一個監管提交,然後在啟動研究的數量逐步下降。詳細的檢查顯示一個大比例的研究設計比最初批準的另一個跡象表明在藥品生命周期的開始和結束。在線輔料S5基於相同的數據,但關於讚助商顯示信息。上市後的前研究主要是由工業和學術或非營利性實體後,這一比例增加,直到第二年第一個監管提交。後來,非產業投資者傾向於增加的比例。
補充文件6
每年在生命周期的藥物上市後的研究,表明分層。
位置
總體而言,80%的上市後隻有一個國家進行了研究。66年藥物,至少有一項研究是在至少兩個國家進行的。索拉非尼是最擔心藥物在這方麵,與74年的研究涉及至少兩個國家。數據對於位置每個藥物的研究是在網上輔料S6。總之,上市後研究是高度集中在北美(即美國和加拿大;所有上市後研究的樣本的44.8%)和歐洲(25.0%)。上市後研究其他地區占15.6%所有的研究,並在多個大洲幾乎沒有研究。當檢查之間的關係研究地點和研究設計的原始標簽,我們發現研究從北美(美國和加拿大)更頻繁地進行批準適應症以外的最初跡象和位於歐洲(50.4% vs 36.9%)。來自網絡的數據補充材料S2、S3和S6被概括為在線輔料S7比最初批準的跡象。
補充文件7
補充文件8
補充的跡象
在研究期間,18小說藥物(26.1%)與至少一個被FDA補充說明:1四個補充指標,1有三個補充指標、5兩個補充指標和11 1補充說明。第一個監管之間的平均時間提交和隨後的補充說明4.4年(SD 1.7;差3.3 - -5.7)。平均之前上市後參與研究的患者數量批準補充指示12歲763.1 (SD 12 474.3;差3891.0 -15 856.0)。
討論
在我們的研究小說的上市後臨床研究研究藥物通過FDA和EMA在2005年至2010年之間,我們發現高可變性在每個藥物上市後的研究數量和招生計劃的研究。事實上,計劃招生中值很低,60名患者,55研究平均每間藥物,其中大部分尚未完成至少4年之後的批準。地點集中,72.3%的上市後研究在北美和歐洲,80%在隻有一個國家進行的。上市後大約有40%的研究是為表明除了最初批準,有關研究不涉及產業資金更頻繁。總的來說,這些結果反映了缺乏全球協調為小說藥物上市後研究。
我們的研究有幾個優勢。首先,我們關注的兩大醫療產品監管機構批準的藥物,FDA和教育津貼,這表明這些藥物可能是最大的興趣和對全球臨床醫生的重要性。大多數以前的研究集中於FDA或EMA但很少。20日22第二,很少有綜合研究分析上市後研究雖然具有無可爭議的公共衛生影響。9-14大多數研究集中在安全或僅限於一個給定的治療領域,甚至隻有一個藥物。此外,我們選擇了一個大型研究時期,六年跨度藥物審批,超過10年的試驗樣品。此外,我們遵循一個嚴格的上市後選擇研究方法,除包括在美國食品藥品監督管理局提交臨床試驗,研究尚未啟動,錯誤地分類為研究涉及藥物ClinicalTrials.gov和研究的開始日期還為時過早,而監管部門提交。第三,我們提供獨特見解的臨床研究項目研究未經批準的藥物使用。許多研究已經調查處方簽,23日24但是我們使用一種稍微不同的方法。實際上,大多數藥物標簽是嚴格的措辭,是嚴格對齊的關鍵試驗標準。25因此,歸類研究根據實際標示外或藥物的標簽上地位調查將會導致分類最涉及非藥物使用。換句話說,標簽被認為太窄,我們的方法為臨床醫生和流行病學家提供了一幅更為重要。相信我們的分類更好地反映重大進化有關小說最初授權使用的藥物。
我們的研究結果對上市後研究提出幾個值得考慮的問題。首先,我們表明,上市後研究異構和集中景觀,可能導致其寬鬆的監管6和市場力量。因此,大多數舉措都謹慎的資助者,行業或學術機構,由各種因素不一定與醫療需求或相關性。例如,先前的研究已經表明許多上市後試驗播種試驗,設計用於市場營銷目的而不是科學的相關性。7 8每小說藥物上市後的數量研究和招生計劃是高度可變的,但大多數研究都是在隻有一個國家開展和北美和歐洲是迄今為止最頻繁的地方。招生計劃中值很低,許多研究仍未完成的數據采集。這些發現的問題沒有指導或缺乏上市後研究或激勵政策的有效性。上市後第二,幾乎40%的研究是為表明除了最初批準的指示,與非產業試驗的可能性更大。盡管行業一直指責為測試他們的產品過於寬鬆的方式,26我們的研究表明,學者和其他非產業機構可能更容易評估授權藥物創新的方法來評估新的適應症。第三,為最初設計批準上市後我們發現研究表明計劃招收更多的病人平均比針對小說的跡象。後者上市後發現有點安心,因為研究已經批準了旨在改善跡象的知識關於長期影響和/或安全,因此應該包括更多的病人比這份關鍵試驗。
我們的研究有一定的局限性。第一個可能是注冊在ClinicalTrials.gov偏見,這將改變我們的窮盡性的評估。一些研究不注冊人員27 28,因此不包括在我們的研究中。其他人是不完全注冊,有些信息丟失。然而,ClinicalTrials.gov被公認為基準注冊表,和最近的報告表明,合規可能隨著時間的推移有所改善。29日另一個限製是,上市後的定義研究,臨床研究設計和推出根據持續時間和一個閾值可能缺乏區分預路演,上市後臨床試驗。因此我們決定考慮研究最多1年之前第一個監管開始提交上市後研究盡管我們可以做出另一個選擇。第三個限製是相關的數據源。對於一些數據,我們依賴於隻有兩個選擇的監管機構之一。我們使用這種方法為了方便和承認,這可能被視為一個偏見,但據我們所知,很少有,如果兩者之間的任何差異數據研究了監管機構。因此,後一種限製的方法似乎不太可能影響我們的發現。最後,我們不能確定是否上市後臨床試驗相關或有用,因為我們沒有分析設計、端點或比較器等因素。
總之,我們的研究表明,上市後研究高度變量和集中,一方麵,上市後大數量的差異研究每藥物和招生計劃,另一方麵,大多數研究隻在一個國家,進行與北美和歐洲最代表的地點。評估藥物上市後大約有40%的研究表明除了最初批準的跡象,更頻繁地非產業研究。盡管我們的一些研究發現可以被視為可靠的,其他人強調上市後研究的缺乏全球協調等新型藥物盡管無可爭議的影響研究。
確認
作者感謝EMA官員慷慨地幫助他們分類藥品製造商。他們也感謝Geoffroy Beraud-Chaulet Drugs@FDA上有用的工作和愛麗絲Diard數字她寶貴的幫助。
引用
腳注
貢獻者J-DZ和公關負責這項工作的概念和設計。J-DZ起草手稿和負責大部分的數據采集。IA負責出口和結構化的數據。AV負責收集一些數據,導致分類的研究。NSD負責一些數據采集。GB進行了統計分析。JSR和公關提供監督。所有作者參與數據的分析和解釋,至關重要的知識內容的修訂後的手稿。
相互競爭的利益J-DZ報道稱,他作為顧問幾家谘詢公司和通信公司與製藥行業(Oliver Wyman Cepton,羅蘭貝格,麥肯醫療、Omnicom,灰色的醫療保健,薩奇和薩奇醫療、Sudler &亨尼西TBWA inVentiv健康法國,哈瓦斯)。他還賠償講座給製造商專業協會報告;Teva與Mayoly-Spindler合作,默克公司,強生公司和Menarini;無償谘詢等等;講習班由安進公司;和被AbbVie邀請法國醫學大會。JSR收到強生(Johnson & Johnson)支持通過耶魯大學臨床試驗數據共享的開發方法;從醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)開發和維護性能措施用於公開報道;來自美敦力公司和美國食品和藥物管理局醫療器械的開發時間監測方法;藍十字藍盾協會為了更好地理解醫學技術評估和勞拉和約翰·阿諾德基金會支持合作科研誠信和透明度(致命一擊)在耶魯大學。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明數據文件可從相應的作者以合理的要求。