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摘要
目標本研究的目的是分析心力衰竭和左室射血分數中程(HFmrEF，左室射血分數(LVEF) 40%-49%)患者的基線特征和預後，以及該組LVEF 1年變化的影響。
設置多中心前瞻性觀察研究隨訪了四所大學醫院的心衰專用病房的門診心衰患者。
參與者納入的3580例患者中有14% (n=504)患有HFmrEF。
幹預措施收集基線特征、1年LVEF和結果。全因死亡、心衰住院和綜合終點是主要結局。
結果中位隨訪時間為3.66年(1.69-6.04年)。全因死亡率、心衰住院率和綜合終點分別為47%、35%和59%。射血分數保留的HF (LVEF>50%)預後較差，而射血分數降低的HF (LVEF<40%)與HFmrEF(全因死亡率分別為52.6% vs 45.8%和43.8%，P=0.001)無差異。經多變量Cox回歸分析，三組間全因死亡和綜合終點無差異。HF住院和心血管死亡在hmref和HFrEF患者之間無統計學差異。在1年的隨訪中，62%的HFmrEF患者測量LVEF: 24% LVEF<40%， 43% LVEF保持40% - 49%，33% LVEF>50%。雖然LVEF作為連續變量的變化與更好的預後無關，但從HFmrEF進化為HFpEF的患者確實有更好的預後。在調整了年齡、性別和基線LVEF (HR分別為1.96 (95% CI 1.08 ~ 3.54, P=0.027)和2.01 (95% CI 1.04 ~ 3.86, P=0.037)後，留在HFmrEF組和HFrEF組的患者全因死亡率更高。
結論HFmrEF患者的臨床特征介於HFpEF和HFrEF之間，三組之間的全因死亡率和綜合終點無差異。1年時，HFmrEF患者LVEF表現出最大的變變性，這種變化與生存有關。
- 心髒衰竭
- 超聲心動圖
- 射血分數
- 預後
- 恢複
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
隊列研究隨訪了4家有專用心衰病房的醫院的心衰(HF)患者，從而反映了指南推薦的不同臨床實踐。
醫院有麵向社區的醫院，也有提供移植和心室輔助裝置方案的參考中心。納入不同複雜程度的醫院，決定了四家醫院患者的基線特征是不同的，這使得結果更容易歸納。
並不是所有的患者在隨訪期間都進行了超聲心動圖檢查，這可能會導致偏差並影響結果。
簡介
盡管在過去的幾十年裏對心衰(HF)的認識和治療有了改進，但心衰仍然是一種預後不良的流行疾病1為此投入了大量的醫療資源。2迄今為止的大部分研究都集中在心力衰竭和射血分數降低(HFrEF)的患者，到目前為止，藥理和侵入性治療隻顯示對這組患者有用。3.此外，在登記和隨機對照試驗中(從左心室射血分數(LVEF)>40%到>55%)，保留射血分數HF (HFpEF)的定義差異很大。4因此，LVEF在40%-50%之間的灰色地帶幾乎沒有得到研究。因此，2016年歐洲心髒病學會(ESC)最新的急性和慢性心衰診斷和治療指南將這一新的中程人群納入心衰分類，以促進對這一亞人群的研究。3.先前的研究表明，HF和左心室中值射血分數(HFmrEF)患者的基線情況介於HFrEF和HFpEF之間，一些特征更接近HFrEF(主要的缺血病因)，另一些特征更接近HFpEF(女性和老年患者患病率更高)。此外，結果的差異也被描述在組之間。鑒於三組在基線特征和預後上的差異，一些作者認為HFmrEF的表型更接近HFpEF5 - 8而其他作者認為它更接近HFrEF。9 - 11在HFrEF患者(LVEF<40%)中，LVEF的改善與更好的預後相關。12這是否也適用於中程EF (HFmrEF)患者尚不清楚。
因此，本研究的目的是分析HFmrEF患者與HFpEF患者(LVEF >50%)和HFrEF患者的基線特征和結局，並分析HFmrEF患者LVEF 1年變化對結局的影響。
方法
研究人群
這是一項前瞻性觀察性研究，研究對象是在四所擁有專門心力衰竭病房的大學醫院中隨訪的心衰患者。患者從2001年8月到2015年6月連續入組，按照ESC指南診斷心衰。3.收集基線人口學、臨床和超聲心動圖數據。根據新的ESC診斷和治療急慢性心衰指南，將患者分為三組:HFrEF、HFmrEF和HFpEF。3.沒有收集隨時間變化的藥物治療。
收集1年LVEF數據。按照每個機構的協議進行隨訪超聲心動圖。所有患者均定期隨訪。通過電話聯係那些沒有參加門診預約的患者，並審查醫院和初級保健記錄，以評估生命狀況和心衰住院率。記錄的主要結局為各種原因死亡、心力衰竭住院和全原因死亡和心力衰竭住院的複合終點。還分析了心血管死亡。如果死亡是由心力衰竭、猝死、急性心肌梗死、中風、心力衰竭程序或其他心力衰竭原因引起的，則被認為是心力衰竭起源。
所有患者在初次就診時均給予書麵知情同意。
統計分析
連續變量表示為平均值±SD或中位數和IQR，取決於數據分布是否正態(通過正態Q-Q圖進行評估);分類變量以百分比表示。變量間比較分析采用χ²檢驗(分類變量)和Student 's t檢驗或Mann-Whitney u檢驗，連續變量的單因素方差分析或Kruskal-Wallis檢驗。多次檢驗的P值調整采用Tukey(正態分布)法或Benjamini和Hochberg法(否則)。Kaplan-Meier生存曲線比較采用log-rank檢驗。多變量分析采用Cox比例風險回歸(Cox)，包括中心作為地層。
在所有涉及CV死亡和心衰住院的分析中，采用了Gray方法的競爭風險策略，13考慮非CV死亡作為CV死亡和心衰住院全因死亡的競爭事件。以HFrEF作為參考類別。使用R (V.3.3.2) R:統計計算語言和環境(維也納，奧地利)進行分析。我們認為P值<0.05從雙麵檢驗表明有統計學意義。
在所有涉及CV、hf相關和猝死的分析中，采用Gray方法的競爭風險策略，將非CV死亡作為CV死亡的競爭事件，將其他CV死亡和非CV死亡作為hf相關和猝死的競爭事件。“HF-recovered”這個類別被用作參考。繪製全因死亡的生存曲線和綜合主要終點、CV、hf相關和猝死的累積發生率曲線。p值分別用log-rank法和Gray法求得。
結果
基線臨床特點
基線臨床特征和治療根據LVEF進行分類，並在表1．該研究納入的3580例患者中有14% (n=504)患有HFmrEF, 62%患有HFrEF, 24%患有HFpEF。在整個隊列中，平均年齡68±13歲，62%為男性，平均LVEF為38%±16%。HFmrEF患者的基線特征介於HFpEF和HFrEF之間。HFrEF和HFmrEF患者使用神經激素治療較多，而HFpEF組使用循環利尿劑最多。這四個隊列在臨床上是不同的(見在線補充材料，表S1，根據醫院描述基線特征)。
補充文件1
後續事件
在中位隨訪3.66年(1.69-6.04年)期間，全因死亡、心衰住院和綜合終點分別為47%、35%和59% (表2)．死亡原因為CV占24.7%，三組比較無差異(總體P=0.068)。HFpEF組預後較差，HFrEF組和HFmrEF組無差異(圖1)．在多變量Cox回歸分析中，三組間的全因死亡和綜合終點均無差異。HFmrEF和HFrEF患者心力衰竭住院和心力衰竭死亡率無統計學差異，但觀察到HFmrEF患者心力衰竭死亡率較低(P=0.068)的趨勢(P=0.068) (表3)．另一方麵，HFpEF患者的HF住院率顯著提高，CV死亡率顯著降低(表3)．
長期轉歸Kaplan-Meier曲線除以LVEF (A，累積生存期;B，心衰無住院累積發生率;C，綜合終點累積生存期)。心力衰竭、心力衰竭;左心室射血分數LVEF。
LVEF的變化
患者根據LVEF變化的流程圖如圖所示圖2．1971年HFrEF存活1年的患者中，67%進行了超聲心動圖檢查:62% LVEF仍<40%，21% LVEF 40% - 50%。本組在調整年齡、性別和基線EF後，LVEF變化的生存hr為0.97 (95% CI 0.96 ~ 0.98, P<0.001)。
根據LVEF變化的患者流程圖。左心室射血分數LVEF。
HFmrEF患者的LVEF(分析了438例存活1年的患者中的61%)有最大的變化:24%的LVEF降低，43%的LVEF保持40%-49%，33%的LVEF >50%。圖3顯示了hmref中LVEF變化的長期轉歸Kaplan-Meier曲線。HFmrEF組與HFrEF組患者的死亡率無差異，而進化為HFpEF組患者的生存率顯著高於對照組(P=0.026)。與LVEF改善到足以轉入HFpEF組的患者相比，在調整年齡、性別和基線LVEF (HR 1.96 (95% CI 1.08 ~ 3.54, P=0.027)和HR 2.01 (95% CI 1.04 ~ 3.86, P=0.037)後，仍處於HFmrEF和HFrEF組的患者全因死亡率更高。然而，作為一個連續變量，在調整了年齡、性別和基線LVEF後，LVEF變化的生存HR為0.99 (95% CI 0.96 ~ 1.01, P=0.229)。演變為HFpEF的患者的基線特征與仍處於HFmrEF或轉變為HFrEF的患者相似，除了女性比例更高(38% vs 23%， P=0.021)和非缺血性病因(61% vs 38%， P=0.001)，舒張壓更高(76±11 vs 72±12 mm Hg, P=0.009)，估計腎小球濾過率(70±24 vs 63±27 mL/min, P=0.028)，但n端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)較低(901 (450-1690)ng/L vs 1494 (593-4456)， P=0.013)。基線LVEF較高(44%±3% vs。42±2%,p < 0.001)。有趣的是，兩組治療相似，大量使用β受體阻滯劑(95.5% vs 92.3%， P=0.470)、ACE抑製劑/血管緊張素II受體阻滯劑(83% vs 83%， P=1.0)和礦物皮質激素受體拮抗劑(40.9% vs 51.9%， P=0.117)。參閱網上補充資料(表S2)用於組間比較。
HFmrEF中LVEF變化的長期預後Kaplan-Meier曲線(A，累積生存期;B，心衰無住院累積發生率)。心力衰竭、心力衰竭;HFmrEF、HF伴左心室射血分數中等範圍;左心室射血分數LVEF。
最後，在存活1年的HFpEF患者中，隻有288例(40%)在1年隨訪時測量了LVEF，其中大多數(85%)仍有50%的LVEF。在調整年齡、性別和基線EF後，本組LVEF變化的生存HR為0.99 (95% CI 0.97 ~ 1.01, P=0.283)。
有趣的是，在1年的隨訪中，22.9%的患者屬於HFmrEF類別，無論其初始LVEF如何。
討論
HFmrEF患者是HF患者譜係中的一個小群體，其臨床特征無法與HFpEF或HFrEF患者區分。此外，全因死亡率與HFpEF或HFrEF並無差異。然而，hmref患者的CV死亡率往往低於HFrEF患者。有趣的是，這組患者1年LVEF的變化更廣泛(24% LVEF下降，33% LVEF下降50%)。雖然LVEF分數作為連續變量的變化與更好的預後無關，但從HFmrEF演變為HFpEF的患者確實有更好的預後。
基線臨床特點
在我們的研究中，HFmrEF的患病率為14%，與在住院患者中進行的其他研究相似(患病率在13%至26%之間)。5 - 14 15門診(9%和21%)9 - 11月16心力衰竭患者。與其他研究一致，HFmrEF患者的臨床特征不允許對該組進行明確的臨床區分。hmref的年齡和患病率高於HFrEF，但低於HFpEF。這一發現在不同的研究中是一致的。5 7 8 10 14 16-19一些並發症如糖尿病、血脂異常和慢性阻塞性肺疾病在三組間無差異。在HFmrEF患者中，貧血、慢性腎髒疾病和紐約心髒協會III-IV類症狀與HFrEF患者相似，但低於HFpEF患者。有趣的是，NT-proBNP在HFmrEF和HFpEF之間沒有差異，但低於HFrEF。三組HF的病因也不同，HFrEF和HFmrEF以缺血原因為主，HFpEF以高血壓原因為主。其他研究也描述了類似的結果，盡管在研究之間的共病分布中可以發現一些差異，5-10 14 16 17 19 20總的看法是，不可能確定一個明確的臨床特征模式來定義hmref，但病因、性別和年齡的差異更可能指向HFrEF患者。
後續事件
鑒於三組在基線特征和預後上的差異，一些作者認為HFmrEF的表型更接近HFpEF5 - 8而其他作者認為它更接近HFrEF。9 - 11HFrEF和HFmrEF的全因死亡率和心衰住院率相似(45.8% vs 43.8%， P=0.448)，但低於HFpEF(52.6%，總體P=0.002)。然而，在具有競爭性風險的多變量Cox回歸分析中，與心衰住院率相比，HFpEF比HFmrEF和HFpEF患者表現更差，但CV死亡率較低。雖然一些研究表明三組患者的結果沒有差異，5 - 7 10 14其他作者發現了不同的結果，與HFpEF患者相比，HFmrEF患者的死亡率更高9與我們的結果相反，與HFmrEF和HFpEF相比，HFrEF患者的心衰住院率更高。8有趣的是，我們發現HFrEF和hmref患者之間的全因死亡相似，但後者的CV死亡率有降低的趨勢。
LVEF的變化
隨訪1年，hmref患者LVEF變化最大:24% LVEF降低，43% LVEF保持40%-49%，33% LVEF >50%。值得注意的是，在該組中，LVEF作為連續變量的變化與生存期無關，但當LVEF的改善足以使患者從HFmrEF轉移到HFpEF時，生存期顯著改善。在接受HFpEF治療的患者中，女性和非缺血性病因更為常見，這在其他研究中已得到證實。21雖然治療與LVEF的改善有關22 - 24我們沒有看到轉移到HFpEF的患者與那些留在HFmrEF或去HFrEF的患者在治療上有任何區別。然而，這種差異的缺乏可能是由於我們的人群中大量使用第一類藥物。
根據三組LVEF的患者在長期預後上沒有明顯差異的明顯悖論可以合理地解開。一方麵，超聲心動圖測量LVEF僅捕捉心功能整體生物力學的一部分，並表現出重要的可變性，是判斷左室收縮功能的不完善手段。25此外，HFpEF患者也存在左心室收縮功能損害，即使他們的LVEF可能是正常的。26另一方麵，用於定義三個組(HFrEF, HFmrEF和HFpEF)的界限是任意的。3.最後，LVEF是一種動態測量，可隨治療的不同而變化22日23日和隨訪中。17日23在本研究中，437例患者在隨訪1年的超聲心動圖中出現HFmrEF。這意味著從基線時的14%增加到1年隨訪時的22.9%。先前的研究表明，根據使用的截斷值(LVEF 40% vs 50%)，高達50%的HFpEF患者是之前LVEF降低的患者27 28LVEF恢複患者的預後優於LVEF保留或減少的患者20 21 24 27-29以及那些LVEF沒有改善的人。12盡管發生率較低，但HFpEF患者在隨訪期間也表現出LVEF的變異性(在我們的研究中，隻有15%的HFpEF患者在1年隨訪時LVEF <50%)。Dunlay等在HFpEF患者中，21.1%的患者在診斷後1年左右EF<50%，而在診斷後4至6年進行回聲檢查的患者中，EF<50%增加到32.5%，24其他研究也得出了類似的結果。18日22在本研究中，HFpEF中LVEF的變化與全因死亡率無關。在HFmrEF中，LVEF改善到足以轉移到HFpEF的患者，結果更好，但當LVEF不移動或惡化時，預後更差，這與其他研究一致，表明無論基線組如何，轉移到HFrEF與全因死亡率增加有關。18
綜上所述，目前和以往的研究結果表明，保留LVEF、中範圍LVEF和降低LVEF的HF患者的分類並不是靜態的。換句話說，許多HFmrEF患者可能在HFrEF患者中恢複，或者在較低程度上，可能在HFpEF惡化的患者中恢複，這一事實可能解釋了臨床正確描述他們的困難，也可能解釋了在三組之間發現的全因死亡率沒有差異。盡管存在局限性，但LVEF可能需要對預後不同的患者進行分類，基線超聲心動圖對確定哪些患者的疾病改善治療有助於改善預後具有關鍵作用。基線LVEF還是隨訪LVEF用於患者的分類尚不清楚。
限製
所有患者均未按預定的時間間隔進行隨訪超聲心動圖檢查。這可能是偏見的來源，因為是否進行後續超聲心動圖檢查可能受到臨床狀況、年齡和基線LVEF的影響。表3(見在線補充材料)顯示存活1年的患者在隨訪時進行超聲心動圖檢查和未進行超聲心動圖檢查的差異。我們添加了一個表(見在線)補充材料)顯示了隨訪時進行超聲心動圖檢查和未進行超聲心動圖檢查的患者之間的差異。隨訪時未做超聲心動圖檢查的患者年齡較大，有較多的共病。這類患者通常不進行超聲心動圖檢查。24人們可能認為，由於預測結果較差或假定HFpEF，連續超聲心動圖不會產生任何好處。相反，隨訪1年的超聲心動圖患者LVEF基線較低，並更頻繁地接受最佳藥物治療。在這組患者中，LVEF可能會有一定程度的恢複，這可能會影響後續關於植入式心律轉複除顫器或心髒再同步治療的適應性的決定，因此更多地進行係列超聲心動圖檢查。最後,Dunlay等報告稱，他們的患者在隨訪期間的超聲心動圖中位數為2次，從初始到最終EF測量的平均時間約為3年，但這些作者沒有報告有多少患者在隨訪1年時進行了超聲心動圖檢查。24在另一項研究中，43%的出院診斷為心衰的患者在研究期間沒有兩次或兩次以上LVEF試驗，間隔≥30天。22因此，考慮到本研究中三分之二的患者在1年隨訪時進行了超聲心動圖檢查，我們認為結果與常見的臨床實踐一致。
25%的患者中NT-proBNP缺失，因此該生物標誌物未納入多變量分析。和我們的結果一致，範·維爾德惠森等HFpEF患者的BNP水平低於HFrEF患者。對於給定的腦鈉肽水平，該研究表明，HFpEF患者的預後與LVEF降低的患者相似。30.
最後，四家醫院納入患者的基線特征存在顯著差異。盡管這可能被視為一種限製，但納入不同類型的心衰患者使我們能夠更好地描述這一人群，結合不同專業化程度的中心(高級心衰中心和麵向社區的醫院)隨訪的患者，從而包括如果隻分析具有相似特征的中心可能會丟失的患者。
結論
HFmrEF患者的臨床特征介於HFpEF和HFrEF之間，三組間全因死亡率和綜合終點無差異。在1年的隨訪中，HFmrEF患者的LVEF有最大的變化(上升和下降)，但LVEF的變化與生存無關，除非患者確實演變為HFpEF。保留LVEF、中度LVEF和降低LVEF的HF患者的分類不是靜態的，因此，根據LVEF對患者進行分類的唯一原因是確定哪些患者的疾病修飾治療有助於改善預後。
參考文獻
腳注
貢獻者NF, JC-C, JL, AB-G, JV, SP:對作品的概念或設計有重大貢獻。NF, ER, JG-C, MdA, ES-G, CS-E, PM, SR, CE, SM:數據采集。NF、JC-C、JL、JV、SP:數據分析。NF、JC-C、JL、AB-G、JV、SP、ER、JG-C、MA、ES-G、CS-E、PM、SR、CE、SM:數據解釋。所有作者:起草作品或對重要的知識內容進行批判性修改;已出版版本的最終審定;同意對工作的所有方麵負責，以確保與工作任何部分的準確性或完整性有關的問題得到適當調查和解決。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準各醫院倫理委員會/機構審查委員會批準了隊列研究(德爾瑪醫院(巴塞羅那薩魯特瑪公園)、德國普約爾大學醫院(巴達洛納)、聖保醫院(巴塞羅那)和貝爾維奇醫院(洛布雷加醫院，PR088/16)。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明其他未發表的數據可能會提供給那些完成GICCAT小組接受研究請求的人。