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摘要
簡介先天性心髒病(CHD)是最常見的出生缺陷。對冠心病兒童發展的研究指出，兒童在運動、認知和語言發展方麵存在缺陷。然而，大多數研究都是橫斷麵的，在關於發育軌跡、風險和保護因素的知識方麵存在差距，而且缺乏關於環境預測因素的研究。具體來說，目前還沒有研究考慮到早期護理經曆和兒童氣質對冠心病兒童發展的重要性。
方法在一項單中心前瞻性隊列研究中，180名兒童在經曆了單純大動脈轉位(TGA)、法洛四聯症(TOF)或室間隔缺損(VSD)的矯正手術後，在12、24和36月齡時，將使用Bayley嬰兒發展量表第三版(bsidi - iii)評估其認知、運動和語言發展。在12個月大時，進行自由玩耍視頻觀察，調查主要照顧者與孩子之間的關係，並使用《嬰兒行為問卷修訂版短版》評估孩子的氣質。醫療信息將從患者記錄和通過問卷調查的人口信息中獲得。
分析發育遲緩的頻率和嚴重程度將被描述性地報告。組間差異(TGA, TOF, VSD)將進行跨時間點的重複測量分析。對每個時間點的預測因子進行多元回歸分析。對於差異發展軌跡的分析，將采用混合模型分析。
道德和傳播該研究已獲得當地醫學倫理委員會的批準。將獲得所有參與者的書麵知情同意。家長可選擇在每次評估後聽取BSID-III結果的彙報，並在項目完成後聽取研究結果的彙報。研究結果將在同行評議的期刊上發表，並在會議上發表。
試驗注冊號碼DRKS00011006;Pre-results。
- 先天性心髒病
- 兒科心髒病學
- 兒科心髒手術
- 兒科心髒病學
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本研究的優勢和局限性
任何時間點都不會進行腦部MRI檢查;出生後大腦MRI可能為中樞神經係統的改變、圍手術期並發症和發育遲緩之間的關係提供有價值的見解，但這超出了本研究的範圍。
縱向研究設計允許研究跨越不同時間點的發展軌跡和差分軌跡的特定預測因素。
通過調查三種先天性心髒病(大動脈轉位、法洛四聯症、室間隔缺損)，可以獲得依賴於診斷的獨特發展模式的有價值的信息。
據我們所知，這項跨學科研究首次調查了護理人員-兒童互動質量對這一患者群體發展的作用，這具有重要的理論意義，並與二級預防規劃的發展高度相關。
簡介
背景和理論基礎
先天性心髒病(CHD)是最常見的出生缺陷，在全世界範圍內，發病率為每1000名活產19至75人。1在過去的幾年裏，由於科學進步導致早期診斷的進步，對冠心病兒童的醫療保健有了顯著的改善2 - 5和技術的可能性。6 7這導致了存活率的提高。8 9在德國，每年有6500多名兒童出生時患有冠心病，大約是每100名兒童中就有90%以上的兒童成年，而死亡率自1990年以來下降了60%。10現在對這些患者的發病率和生活質量的研究興趣越來越大。11日12對冠心病兒童發展的研究通常指向運動、認知和語言發展的缺陷，13-18大部分是弱到中度的，通常是混合的。19盡管發育遲緩會隨著時間的推移而減少，13手術成功後許多年仍可觀察到，並可能表現為學習或行為障礙，20 21這意味著它們在本質上不是短暫的。在幾項研究中發現，患有青色性心髒缺陷的兒童，如大動脈轉位(TGA)或法洛四聯症(TOF)的兒童，其發育結果比患有青色性心髒缺陷的兒童，如室間隔缺損(VSD)的兒童更差。22日至26日而其他研究沒有發現TGA、TOF或VSD之間的係統性差異，例如在考慮了人口統計學、術前和手術變量後。15這些對比的結果表明，當涉及到未來發展時，心髒缺陷的生理特征、神經後遺症、治療需要和患者相關因素之間存在複雜的關係。27 28
在神經學水平上，冠心病兒童發育遲緩的病因是複雜的，涉及到具體的時間點以及導致改變的機製。29在術前就可以觀察到中樞神經係統的某些異常，特別是較不成熟的宏觀結構和微觀結構的大腦發育和較低的腦容量。28這些變化可歸因於氧和灌注減少，而相對貢獻取決於具體缺陷。30.白質損傷是大腦發育減慢的一個易感因素，常出現在冠心病新生兒中。31此外，心髒手術後可觀察到梗死、缺血性中風和腦出血。32
關於圍手術期管理，早期研究發現，體外循環時間、住院時間和術後並發症可解釋神經功能缺損發展的約5%的差異。33其他術中預測因素可能是主動脈夾緊時間，34 35使用深度低溫和循環停止36-40使用異體血液。41 42其他術後預測因素可能是通氣時間和術後心髒標誌物，如乳酸，43肌鈣蛋白,44肌酸激酶(CK)45肌酸激酶心肌帶(CK-MB)。46此外，手術時間點可能是一個重要的預測因素，與嬰兒後期的手術相比，在新生兒期心髒手術後觀察到更多的神經異常47和艾森曼格病理生理學作為後期未糾正VSD的並發症。48除了與心髒缺陷相關的醫學方麵外，與患者相關的變量，如性別、出生體重較低、基因/表型異常的存在、母親的教育狀況和種族，可以解釋高達30%的兒童發育差異。13 49
重要的是，大多數調查冠心病兒童發展的研究都是橫斷麵的，隻有少數研究是縱向和係統地觀察兒童在生命最初幾年的發展。在一項這樣的研究中，Mussatto和他的同事們調查了99名患有不同冠心病(34名是單心室生理學，65名是雙心室生理學)的兒童(其中19名患有遺傳綜合征)，在生命的前3年每6個月進行一次調查。50在混合模型分析中，根據《貝利嬰兒發展量表第三版》(BSID-III)評估，認知和語言發展沒有顯著變化，51對沒有遺傳綜合征的參與者進行了觀察，表明他們的發育速度與健康嬰兒相當，盡管大多數兒童的得分平均到較低。隨著時間的推移，運動能力得分顯著提高，這意味著發育中的大腦可以在一定程度上補償缺陷。患有遺傳綜合征的兒童認知能力得分下降，這意味著發育遲緩，而語言和運動能力得分無明顯變化。這項研究增加了對冠心病兒童早期發育動力學的重要見解，但還需要更多的研究來闡明發育軌跡，仔細識別大量潛在的預測因素。多層次分析可以被看作是研究跨時間發展的一種特別有用的方法，因為初始功能水平、個體內部隨時間的變化，以及初始功能的個體差異和變化率可以被有效模擬。52
研究中的另一個空白是環境預測因素在冠心病兒童發展中的作用，例如主要照顧者和兒童之間的關係。由Ainsworth提出的“敏感反應”的概念53是健康兒童認知發展的一個公認的預測指標，越來越多的研究指出，父母養育的質量與醫療弱勢群體的發展有關。在一項這樣的研究中，如果父母提供低結構教育，早產兒的認知結果比足月嬰兒低，但當父母提供高結構教育時，結果類似，54這支持了素質-應激模型。55並不是所有的兒童都受到環境的同等影響，這一事實使父母對認知發展的影響更加複雜。根據差異易感性假說，育兒易感性可能取決於孩子的氣質或其他個體特征，而這種易感性可能是有利的(在積極環境下)或不利的(在消極環境下)。56對早產兒的研究支持了這一假設:反應性高的嬰兒在母親提供的結構較少時認知功能較低，但在母親提供的結構較高時認知功能較高。在具有一般反應性的嬰兒中沒有發現這種結構和認知功能之間的聯係。由於早產兒與冠心病兒童在神經指紋方麵具有相同的關鍵特征，如大腦成熟和白質損傷，29在患有冠心病的兒童中也可能觀察到類似的模式。說到氣質，對冠心病兒童的研究很少。一項研究表明，與雙心室生理或健康對照的兒童相比，單心室生理的兒童在3個月時表現出更難相處的氣質(消極情緒，更難安撫)。57雙心室生理的兒童在氣質上與健康對照相似，但雙心室生理(TGA、TOF和VSD)之間的差異未被研究。
目標
本研究的目的是調查不同先天性心髒缺陷兒童在3歲前的長期早期發育。我們將包括兩種不同的青色性心髒缺陷(TGA或TOF)和一種青色性心髒缺陷(VSD)的兒童，他們在10個月前接受了矯正手術。我們將在12、24和36個月時測量認知、語言和運動的發展。我們預計在12、24和36個月時出現臨床相關發育遲緩，並預計青色性心髒缺陷兒童的發育遲緩明顯高於青色性心髒缺陷兒童。此外，我們假設發育延遲在頭3年的過程中會下降。我們將研究不同發育途徑的預測因子，以增加對發育延遲的病因和潛在風險和保護因素的認識。具體來說，我們將研究與醫療和患者相關的預測因素。此外，我們將調查主要照顧者和兒童之間的養育質量作為環境預測因子，由兒童氣質調節。我們希望這些預測因子能夠解釋每個時間點的臨床相關變異量，以及從一個時間點到下一個時間點的發展。
和分析方法
本研究是一項單中心前瞻性隊列研究，包括三個組(TGA, TOF和VSD)。將獲得所有參與者的書麵知情同意。主要結果(認知、運動和語言發展)將在12、24和36個月時進行評估;次要結局指標死亡將來自研究過程中的患者檔案。次要結局指標兒童氣質將在12個月時測量。有關顯示包含過程和測量時間點的流程圖，請參見圖1．
包含過程流程圖及測量時間點。
參與者
研究人群包括在德國一家專門心髒中心的先天性心髒病/兒科心髒病科接受TGA、TOF或VSD糾正手術的10個月前兒童。參與家庭將在住院期間通過其主治醫生招募進行矯正手術，也可由住院家庭醫生或心髒病專家轉診。參與是自願的;將提供旅費補償。
入選標準
TGA、TOF或VSD的診斷
≤10個月進行矯正手術
父母一方的母語是德語
排除標準
可能影響認知/運動發育的遺傳綜合征(22Q11微缺失綜合征除外)或表型異常(如21、22Q三體缺失譜)。
出生體重2.5公斤以下
胎齡小於37周
母親有吸毒/酗酒/依賴史
12月齡前恢複時間≥5min
過程
評估資格、納入和基線措施
有TGA, TOF或VSD的孩子的父母將在他們的孩子住院期間進行矯正手術。納入和排除標準將由研究醫師檢查。如果符合參與條件，家長將從他們的主治醫生那裏收到研究信息(書麵的，口頭的)。如果他們決定參與，將獲得書麵知情同意。在孩子出院後，研究護士將通過電話與父母聯係，以便在孩子12個月大時進行第一次預約。如果家長有興趣但尚未決定是否參與，研究護士將在出院後與他們聯係，並收到額外的研究信息。開放性問題將由研究護士、醫生或心理學家回答。如果父母決定參加，第一次預約將安排在12個月大時，並在預約開始時獲得知情同意。在基線時，記錄以下術前變量:性別、出生體重、出生長度、胎齡、Apgar評分(0、5、10分鍾)、共病和冠心病診斷時間。以下圍手術期變量將被記錄:手術時的月齡、手術時間、灌注時間、主動脈交叉夾緊時間、異體血的使用、低溫、心髒標記物(乳酸、肌鈣蛋白、CK、CK- mb)和麻醉劑、止痛劑和鎮靜劑的類型、劑量和持續時間。 As indicators of the postoperative course, reoperations, secondary chest closure, ventilation time, time point of extubation, reintubation after surgery, duration of hospital stay, neurological events (including hypoxic events, ie, cerebral infarction, global cerebral ischaemia), last CO2水平，出院和複蘇時的氧飽和度都記錄下來了。在術前複蘇的情況下，神經元標記物NSE和S100β在複蘇後、24小時、48小時和72小時後直接登記。
測量時間點
在時間0 (T0，矯正手術住院時間)時，醫療信息將從患者檔案中獲得。T1(12個月)時，家長將填寫關於人口統計學變量和兒童氣質的問卷。之後，將評估孩子的發展情況，並進行視頻觀察。在24和36月齡(T2, T3)時，分別進行第二次和第三次發育評估。在每次發育評估時，將根據患者檔案和兒童全科醫生的檢查記錄(當前體重、長度、醫療事件和症狀)登記額外的醫療信息，並通過研究小組編製的問卷對兒童急性後康複護理和使用早期支持服務的信息進行評估。
測量
主要結果測量
認知、語言和運動發展將通過BSID-III進行評估51在12 24 36個月大的時候。BSID-III是國際公認的發展評估工具，對16天至42個月和15天的兒童進行了n=1009的大規範樣本。在這個測試中，孩子必須以一種有趣的方式解決不同的難度遞增的任務。BSID-III包括五個子測試:精細和大體運動技能、語言接受和表達能力以及認知能力。起點與年齡有關;任務的數量和結束點取決於孩子的個人表現。評估時間約為60至90分鍾。語言和動作分項測試可以分別總結為一分(分別為語言和動作技能)。
二次結果的措施
死亡
在整個研究過程中，參與兒童的死亡將被記錄為次要結局指標。
孩子的氣質
12個月的兒童氣質將用嬰兒行為問卷修訂版進行評估，這是一份包含91項的問卷，具有良好的心理測量特性。58
視頻觀測
在12個月大時，將與主要照顧者和孩子進行自由玩耍的視頻觀察。玩具(橡膠蛇，泡泡，積木，一塊布，堆疊環)將被放在地板上的毯子上，父母將被指示在接下來的20分鍾裏與他們的孩子在一起。互動過程由數碼攝像機記錄下來，並由兩名獨立的評分者使用“情緒可用性量表”進行編碼，59它從幾個維度描述了互動的質量主要照顧者的敏感性，結構性，侵入性和敵意，以及兒童的反應性，兒童對主要照顧者的包容度。
數據處理
為確保機密性，所有文件都將使用研究參與者編號。所有與研究相關的電子信息將存儲在醫院服務器的文件夾中，隻有研究團隊的成員可以訪問。將單獨存儲一個連接研究參與者編號和患者身份的密碼保護文件。紙上的研究資料將被保存在上鎖的櫃子裏，並限製出入。數據收集完成後將存檔15年。數據錄入一式兩份，以檢查數據錄入錯誤。負責人和共同調查人員將有權查看最終數據文件。研究報告的作者將根據對設計、實施、數據分析、解釋和報告結果的書麵和口頭報告的貢獻分配。研究結束後，研究參與者和資助機構將被告知研究結果。
統計分析
功率分析和樣本量
采用G*Power對具有內-間相互作用的重複測量方差分析進行了先驗樣本量計算。我們的患者和年齡組的效應大小無法從早期研究或薈萃分析中推斷出來。根據臨床觀察，我們預計效果小至中等。因此，我們指定了科恩的估計效應量f=0.15，這對應於科恩的d為0.3。Alpha誤差概率設置為0.0125，以校正多次測試(Bonferroni校正)，因為主要結果測量有三個分量表(認知、語言和運動發展)。因此，關於一個、兩個或三個分表的顯著結果將反映真正的影響。冪設置為0.80，以檢測時間點之間的差異(三個測量，三個組，非球度校正為1)。這導致估計總樣本量為123，或每組41。計算20%的隨訪損失，我們努力納入180名矯正手術後的嬰兒，結果在3個冠心病組中每組有40-50名競爭參與者。
分析計劃
主要分析
發育延遲的頻率和嚴重程度將用平均值的比例來描述。為了研究組間(TGA, TOF, VSD)跨時間(12,24,36個月)的差異，將以認知，運動和語言分數作為因變量進行重複測量分析。時間將被輸入為科目內因素，組別為科目間因素。手術時間點將作為協變量輸入。在每個測量時間點，將應用多元回歸分析認知、運動和語言得分的醫學、人相關和環境預測因素。
二次分析
為了研究三組(TGA, TOF, VSD)在T1(12個月)時的氣質是否存在差異，將采用協方差分析進行探索性分析，以組(TGA, TOF, VSD)為因素，以潛在的混雜變量(手術時間點，性別)為協變量。
為了分析三組患者(TGA、TOF、VSD)在時間上的不同發育軌跡，將使用多級模型，目的是調查個體間的差異性(變化率)和影響個體軌跡的潛在預測因素。
將描述死亡的時間點、原因和情況，並在必要時考慮作進一步分析。
致謝
作者感謝安妮·蓋爾(Anne Gale)對母語者的糾正和朱莉婭·斯坦(Julia Stein)的統計建議。CP和LMR是由Charité-Universitätsmedizin柏林和柏林衛生研究所資助的波黑Charité初級臨床科學家計劃的參與者。
參考文獻
腳注
HF和CP貢獻相等。
貢獻者HF、CP和KRLS對作品的構思或設計做出了重大貢獻。HF和CP對協議的起草和編輯都做出了同樣的貢獻。KRLS、LMR和FB審查了該協議並進行了修改。所有作者都嚴格審閱並批準了最終版本。所有作者同意對工作的各個方麵負責。
資金這項工作由kinderherzen資助，Fördergemeinschaft Deutsche Kinderherzzentren e.V, Germany。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準該研究已於2016年7月14日獲得醫學倫理委員會Charité Mitte (N. EA2/118/12)的批準。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
調整通知本文自首次發表以來已進行了修改。“kinderherzen”和“Germany”已被添加到經費表中。