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摘要
簡介在撒哈拉以南非洲大部分地區，傳染病造成的兒童死亡率仍然高得令人無法接受。住院兒童是可接近的人群，在住院期間和住院後死亡風險特別高。出院可能是一個關鍵的時間點，有針對性地使用抗生素可以降低高危兒童的發病率和死亡率。
和分析方法在這項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(Toto Bora試驗)中，從肯尼亞西部、Kisii和Homa Bay的醫院出院的1400名1-59個月大的兒童將被隨機分配到5天療程的阿奇黴素或安慰劑組，以確定短療程的阿奇黴素是否能降低隨後6個月期間的再住院率和/或死亡率。初步分析將修改意向治療，並將使用Cox比例風險回歸比較阿奇黴素或安慰劑治療兒童的再住院率或死亡率。該試驗還將評估阿奇黴素短療程對腸道和鼻咽部感染和病因特異性發病率的影響。我們還將確定出院後發病率和死亡率的風險因素，以及最有可能從出院後抗生素使用中受益的亞人群。抗生素耐藥性大腸杆菌而且鏈球菌引起的肺炎還將對登記兒童及其主要照顧者進行評估，並進行成本效益分析，為政策決策提供信息。
道德和傳播研究程序得到了肯尼亞醫學研究所、華盛頓大學和肯尼亞藥品和毒物委員會機構審查委員會的審查和批準。該研究正在接受外部監測，並成立了一個數據安全和監測委員會來監測患者的安全並評估幹預措施的有效性。這項試驗的結果將發表在同行評審的科學期刊上，並在相關學術會議和向關鍵利益攸關方展示。
試驗注冊號碼NCT02414399．
- 兒童死亡率
- 出院後的幹預措施
- 托托拉博拉試驗
- 針對性經驗性抗生素治療
這是一篇開放獲取文章，按照創作共用署名(CC BY 4.0)許可條款發布，該許可允許其他人發布、混編、改編和構建本作品，用於商業用途，前提是原始作品被正確引用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
隨機、安慰劑對照、雙盲設計和改進的意向治療分析將確保治療效果測量的無偏性。
收集全麵的數據，包括所有兒童參與者和成人護理人員子集的生物標本，用於分析出院後發病率和死亡率的機製，最有可能從抗生素獲益的兒童子集，以及評估抗生素耐藥性和成本效益。
由於排除標準有限，樣本量大，研究地點多，結果可能具有普遍性
本研究的主要終點是再住院和死亡的綜合結果，雖然提高了統計能力，但可能對解釋提出了挑戰。
在隨訪過程中，兩個幹預組的兒童可能會接受其他抗生素治療。
背景
在撒哈拉以南非洲(SSA)，每年有近300萬5歲以下兒童死亡，其中一半以上死於傳染病。1最近住院的兒童死亡率比來自同一社區年齡相仿的兒童高6至8倍。2 - 4在出院後的12個月內，記錄的出院後死亡率高達15%，而在出院後的2年內，死亡風險仍在升高。5 - 9非常年幼、營養不良或感染艾滋病毒的兒童在出院後3個月內死亡的風險特別高。2 - 5月7在蘇丹南部地區，出院的兒童可能是可接近的高危人群，可以針對他們采取針對性的幹預措施，以降低死亡率和發病率。
有針對性的抗生素幹預措施，包括在感染艾滋病毒的兒童中使用複方新諾明，在嚴重急性營養不良的兒童中使用阿莫西林或頭孢地尼，已被證明可降低這些特定弱勢群體的發病率和死亡率。10 - 13在弱勢群體中使用抗生素的其他試驗，包括在艾滋病毒感染的未感染兒童和患有SAM的兒童中使用複方新諾明，都未能證明有降低死亡率的益處。14日15相比之下，在埃塞俄比亞生活在隨機接受抗生素的社區的兒童中，單劑量阿奇黴素的非靶向大規模給藥使死亡率減半。16日17對抗生素耐藥性的潛在出現、可能的毒性和交付可行性的擔憂是整個社區抗生素分發戰略的障礙。
近期患嚴重疾病出院的兒童給予阿奇黴素短期治療，可使效益最大化，同時降低個體和人群水平的風險。阿奇黴素可通過感染相關機製降低出院後的發病率和死亡率，如治療未確診的、未完全治療的或醫院感染，或通過預防康複期間發生的新感染或複發感染。阿奇黴素也可通過非抗菌途徑發揮抗炎和/或免疫調節作用。
客觀的
這項雙盲、安慰劑對照、隨機對照試驗(RCT)的主要目的是確定在西肯尼亞出院的1-59月齡兒童中服用5天阿奇黴素療程是否能降低隨後6個月內的再住院率和/或死亡率。次要目標是(1)通過比較隨機分組組之間的再住院原因和腸道和鼻咽感染患病率，評估阿奇黴素可能影響發病率和死亡率的可能機製;(2)確定出院時經驗性給予阿奇黴素是否會增加共生人群抗生素耐藥的風險大腸杆菌而且鏈球菌引起的肺炎與接受治療的兒童及其主要照顧者隔離;(3)確定出院後死亡率和再入院的相關因素和中間標記;(4)確定在不同抗生素使用、再住院率和死亡率的環境下，出院後給予阿奇黴素5天療程的成本效益;(5)建立一個糞便、鼻咽和血液標本的倉庫，這些標本來自特征鮮明的最近出院的兒童，其中一半接受阿奇黴素治療，用於解決未來的研究問題。
方法
該研究方案的報告已根據隨機試驗標準方案項目的建議進行了驗證。
資格
年齡1-59個月，體重至少2公斤的兒童，曾住院，隨後出院，將有資格納入。有可能符合條件的兒童的照料者必須至少18歲，或被歸類為獨立未成年人，如果隨機選擇，願意參加接觸隊列。如果兒童是阿奇黴素禁忌症(兒童服用或開其他大環內酯類抗生素，如紅黴素或克拉黴素，或蛋白酶抑製劑洛匹那韋)將被排除在外;他們因外傷、受傷或出生缺陷而住院;他們不打算在研究地點集水區停留至少6個月;法定監護人未提供同意的;或者是否有兄弟姐妹在出院當天登記參加試驗。
招聘
兒童將從基西縣和霍馬灣縣衛生設施的住院病房中招募，研究人員將陪同醫院工作人員每天查房，確定出院的兒童。由現場醫院臨床醫生確定的所有出院兒童將在工作時間由研究人員進行篩查。如果照顧者有興趣參與並表示同意進行檢查，研究人員將對兒童進行資格檢查，如果合格，將獲得參與研究的知情同意。知情同意包括對研究的潛在風險和益處的解釋，以及為未來研究使用參與者數據和樣本的額外規定，並將以被調查者選擇的語言(英語、斯瓦希裏語、基西語或羅語)進行。在入學前，父母或監護人(主要照顧者)必須簽署書麵知情同意書(如果不識字，則提供目擊指紋)。
招生
兒童將在出院時由臨床工作人員登記。在登記時，主要照顧者將接受麵談，以評估兒童的人口統計信息、病史和詳細聯係信息(表1)．關於住院的信息也將從醫療記錄中提取，包括提出診斷、醫療管理、住院時間、實施的程序、相關病史、體檢和實驗室數據。所有入選的參與者將接受臨床醫生的體檢，包括測量身高(≥24個月的兒童)、身高(<24個月的兒童)、體重和中上臂圍(MUAC)，每項都將測量兩次。艾滋病毒狀況將從醫療記錄中獲得，如果沒有記錄，則從進行的檢測中獲得。將收集詳細的家庭位置和聯係信息，以便追蹤患者。
樣本采集
標本將在登記時收集(在研究用藥前，以及在3個月和6個月隨訪時)。所有兒童也將被要求提供一個完整的糞便，用於腸道病原體的識別和儲存。糞便樣本將在收集後1小時內進行分離，用於以下目的:(1)置於凱裏-布萊爾進行最終細菌培養(糞便拭子凱裏-布萊爾收集和運輸係統，Copan Diagnostics, Murrieta, California, USA)，(2)立即檢測賈第蟲屬而且隱孢子蟲使用免疫分析(Quik Chek, Alere, Waltham, massachusetts, USA)和(3)放置在−80°C的存儲環境中，以便未來對病原體或共菌體菌群和腸道功能標記物進行分子測定(為此，整個糞便將被分為兩個單獨的小瓶)。如果兒童不能排出完整的糞便，將收集兩個聚集直腸拭子(peric floq拭子，Copan Diagnostics):一個放在凱裏-布萊爾，另一個保存在−80°C，以備未來分析。
還將在每個時間點從所有入選兒童收集一組幹鼻咽拭子(Copan診斷)，立即置於脫脂牛奶、胰蛋白酶、葡萄糖和甘油培養基中，並在收集後1小時內冷凍(- 80°C)以備將來使用肺炎鏈球菌文化。18 19接觸隊列中的主要護理人員也將被要求在每次就診時提供一個糞便樣本(或2個直腸拭子)和鼻咽樣本，以進行上述檢測和存儲。
將在每個時間點從所有登記兒童中收集靜脈血(最多1茶匙(5ml))放入EDTA管中，並分離用於以下目的:(1)0.5 mL用於立即進行艾滋病毒檢測(如果根據肯尼亞衛生部的指導方針)，(2)0.4 mL用於薄的瘧疾塗片，將其在室溫下存儲，(3)0.4 mL用於幹燥的血點，(4)2 - 4 mL用於血漿和血膜分離並在- 80℃下存儲。如果需要，還將從主要照顧者那裏采集血液進行艾滋病毒檢測。
隨機
將使用不超過10個隨機大小的塊，按站點分層的塊隨機化(1:1)。初級隨機化將包括按1:5的比例分配給接觸者隊列(即每個治療組150人)。每個受試者將被分配一個患者識別號(PID)，將每個PID與分配的治療方法聯係起來的隨機編碼將由指定的統計學家生成，並由華盛頓大學研究藥房維護。在研究的所有數據收集階段，研究參與者、調查人員(不包括統計人員)、研究人員、醫院臨床醫生和參與數據管理或分析的人員將對分配組保持盲法。
幹預
入組兒童將被開一個為期5天的阿奇黴素口服混懸劑(輝瑞公司的紫黴素，第1天10 mg/kg，第2-5天5 mg/kg/天)或出院時出現和品嚐安慰劑。出現相同的瓶子將預先貼上PID標簽。所確定的劑量範圍，使特定兒童的劑量不足或過量不會超過按體重計算的預期劑量的20% (表2)．第1天的劑量將被分成兩半，前一半將由研究臨床醫生給藥(由護理人員觀察)，後一半由護理人員在研究人員的仔細觀察下給藥。第2-5天，護理人員將在家中給藥。護理人員將獲得一份使用他們選擇的語言(英語、斯瓦希裏語、羅語或基西語)的說明書，包括視覺和書麵說明。
在出院後的4天內，將發送自動的每日短信藥物管理提醒，並要求護理人員回複孩子是否服用了每日劑量。回複短信將免費發送給護理人員，護理人員將在最後的研究訪問中獲得每次回複的補償。護理人員還被要求在藥瓶上記錄每次給藥劑量，並在3個月隨訪時歸還藥瓶。在3個月的隨訪期間進行的問卷調查還包括兒童接受了多少劑量的研究藥物的問題。
後續的程序
所有登記的兒童和主要照顧者將在登記後3個月和6個月返回衛生設施，收集臨床信息和樣本。在兩次隨訪中，將從所有兒童和照料者那裏獲得人體測量數據(身高/長度、體重和MUAC)，並詢問照料者自研究人員最後一次見到兒童以來的任何住院情況。為照顧者提供400丹麥先令(約4美元)，以支付他們的往返交通費。
如果受試者沒有在預定時間返回，研究人員將嚐試通過手機與主要照顧者聯係;如果沒有提供電話號碼，或如果無法聯係到參與者，研究人員將在計劃的隨訪時間的2周內追蹤兒童到其家庭。
在定期隨訪期間，研究人員將使用一份標準化問卷，以確定兒童最近的病史/發病率、出院後的藥物使用情況(包括抗生素治療)和當前的狀況(任何住院、任何住院的入院和出院日期、生命狀況和死亡日期(如適用)。如果照護者報告住院，將從照護者和醫療記錄(如有)兩方麵確定入院原因、用藥情況、住院費用和住院時間。
在報名時和隨後的每次接觸時，將鼓勵照料者在孩子生病時將其帶到研究保健設施。研究人員將把兒童分診到適當的衛生設施工作人員處，並進行一份簡短的不定期訪問問卷，以確定不良事件信息。如果計劃外訪問導致住院，則需要填寫住院登記表(摘取醫療記錄)。
如果在隨訪過程中的任何時刻，一個兒童死亡，使用人口健康計量研究聯盟的簡短口頭驗屍問卷進行口頭驗屍20.將管理。如果死亡發生在醫院，則將摘錄醫院記錄的數據，包括死亡原因(如果有的話)。如果有死亡證明，則將摘錄死亡原因和死亡時間。
再住院和死亡的最終原因將在由兒科和傳染病專業臨床醫生組成的獨立裁決委員會完成數據收集後確定。再次住院的原因來源(醫療記錄和照料者報告)和死亡原因(使用SmartVA-Analyze[關稅2.0方法]通過口頭屍檢自動確定的原因，21醫院記錄或死亡證明)將提交給評審委員會，以確定最終原因。
實驗室程序
糞便/直腸拭子、鼻咽拭子及血液將按上文所述收集，並按上文所述立即或日後進行化驗表3．所有生物樣本將由接受過生物安全和良好臨床實驗室規範培訓的工作人員收集。當肯尼亞醫學研究所(KEMRI)威康信托基金或微生物學研究中心有技術時，將在肯尼亞處理樣本。宏基因組分析和/或需要肯尼亞無法獲得的技術的分析將在華盛頓大學進行。如大便培養結果報告誌賀氏杆菌或沙門氏菌感染時，研究人員會聯係孩子的照顧者鼓勵照顧者帶孩子回來進行評估，如果孩子有症狀，可能會進行治療。
數據管理和保密
參與者的個人信息，包括醫療記錄和每次護理人員訪談確定的數據，將安全存儲在研究地點研究辦公室的文件中。隻有預先指定的研究人員才能訪問這些文件。研究人員將定期將數據輸入電子數據庫(Dacima電子數據捕獲)。研究人員將使用受密碼保護的帳戶來確保對電子數據庫的訪問。每周將向研究小組分發篩查、登記、排除和隨訪總數的數據報告;包括基線人口統計學特征、實驗室結果、依從性數據和嚴重不良事件(SAE)摘要在內的報告將每季度分發給研究合作者和數據監測人員。定期查詢數據，以便進行數據清理。
數據分析
主要的端點
主要研究終點是死亡率和再入院的綜合結果，因為再住院與後續不良預後的風險高度相關。2再住院是之前住院管理的延續(如選擇性輸血)或在登記程序中由於出院後臨床惡化而發生的再住院將被排除在分析之外。失去隨訪將被定義為在積極追蹤1個月且無明確死亡證據的情況下仍未參加兩次隨訪。
二次端點
在第3個月和第6個月隨訪時，通過問卷調查(母親對診斷的回憶)和病曆回顧(出院診斷)評估原因特異性再住院情況。在兩種來源都可獲得的情況下，病曆中的信息將被視為主要來源。將對每種診斷分別進行分析:腹瀉、急性呼吸道感染、營養不良或瘧疾。
沒有導致再住院的輕度、中度和嚴重事件，包括腹瀉、嘔吐、皮疹、嘴唇腫脹、呼吸困難/喘息和癲癇，將由護理人員報告確定，或由研究臨床醫生在定期隨訪或不定期訪問的臨床檢查中確定。嚴重程度(1-3級)將根據2014年艾滋病成人和兒童不良事件嚴重程度分級劃分表進行定義。
腸道病原體運輸，操作為存在細菌病原體-誌賀氏杆菌物種(spp)。彎曲杆菌種蟲害或沙門氏菌spp.-or寄生蟲,賈第蟲屬或隱孢子蟲-在第3個月和第6個月隨訪時評估大便或直腸拭子。
肺炎鏈球菌在第3和第6個月隨訪時從鼻咽拭子培養中分離出來。
抗生素耐藥，特別是對阿奇黴素、氨苄西林、奧格門汀、環丙沙星、甲氧苄啶-磺胺甲惡唑的耐藥大腸杆菌而且肺炎鏈球菌分離株和存在擴展譜-內酰胺酶(ESBL)大腸杆菌從第3個月和第6個月隨訪中分離出來。
統計分析
比較接受5天阿奇黴素和安慰劑的肯尼亞兒童出院後6個月內的再住院率和死亡率
基於阿奇黴素和安慰劑5天療程的隨機分配，初步分析將修改意向治療(mITT)。使用Cox比例風險回歸比較治療組間的累計死亡發生率或首次再住院發生率。參加者將在首次再住院或死亡之日接受審查。使用Kaplan-Meier (K-M)生存分析和相關的log-rank檢驗比較隨機組之間的無住院生存的中位時間。如果基線隨機化評估顯示治療組之間的特征不平衡，我們將在次於mITT的亞分析中評估這些變量作為潛在的混雜因素。在多變量Cox模型中逐步添加潛在的基線混雜因素，如果調整使HR變化超過10%，則保持在模型中。在也次要於mITT的方案分析中，我們將比較按自我報告的阿奇黴素5天療程依從性定義的組的治療效果(5劑量vs <5劑量;≥3劑vs <3劑;>1劑vs隻1劑)。此外，我們將進行Cox回歸和K-M生存分析，將死亡時間和再住院時間作為單獨的終點，以了解幹預對這些結果的影響。 The assumption of proportional hazards will be checked in all models using graphical methods including plotting an ln(−ln(S(t))) plot for each treatment group and assessing the parallelism of the 2 lines and by plotting Schoenfeld residuals over time. If there is substantial missing covariate data, multiple imputation using the Markov chain Monte Carlo method will be used to impute covariate information. Missing outcome data (death or rehospitalisation) will not be imputed, but participants will be censored at the last follow-up visit therefore contributing some person-time to the analysis. In sensitivity analyses, we will compare treatment effects in children whose caregivers report no additional antibiotic use over follow-up and separately, who report no additional azithromycin use specifically and in subsets of children defined by age, site and discharge diagnosis.
通過比較各隨機組間再住院原因和病原體攜帶流行率的變化，評估阿奇黴素可能影響發病率和死亡率的可能機製
為了評估阿奇黴素與因特異性再住院率(因腹瀉、急性呼吸道感染、營養不良或瘧疾住院)之間的相關性，我們將使用安德森-吉爾比例風險模型，將之前的再住院作為時間依賴性協變量納入模型中，以捕獲複發時間的依賴性結構。由於我們沒有3個月和6個月以外的時間點的粒度來評估病原體攜帶，我們將比較細菌和寄生蟲病原體的流行率(誌賀氏杆菌spp。沙門氏菌spp。彎曲杆菌spp。隱孢子蟲種蟲害和賈第蟲屬)在3個月和6個月時，采用具有泊鬆鏈接、可交換相關結構的廣義估計方程(GEE)進行隨機化，並將根據細菌病原體的基線存在進行調整。為了確定所觀察到的幹預和病原體攜帶之間的相關性是否隨著時間的推移而減弱，我們將使用χ檢驗幹預組中比較攜帶的患病率在2個隨訪時間點相同的假設2測試。
確定在出院時經驗性給予阿奇黴素是否會增加來自治療兒童及其家庭接觸者的共生性大腸杆菌和肺炎球菌分離株的抗生素耐藥風險
在兒童和成人的家庭接觸者中大腸杆菌和/或肺炎鏈球菌當分離出阿奇黴素、氨苄西林、奧格門汀、環丙沙星和甲氧苄啶-磺胺甲新唑耐藥菌株時，我們將在隨機組和每個組的接觸組之間，在3和6個月時，使用泊鬆鏈接和可交換相關結構的GEE比較耐藥菌株的比例。一個χ2將使用測試來確定幹預組和抗生素耐藥性之間的關聯是否隨著時間的推移而減弱。因為分離出細菌病原體的可能性可能取決於基線因素，包括幹預組，我們將使用傾向評分進行二次分析，以說明進行抗生素敏感性測試的潛在差異可能性，這將使我們能夠對整個研究人群及其接觸者做出推斷。此外，我們將比較兒童之間的耐藥比例(相對於分離菌之間)，如果沒有分離出的細菌被認為是不耐藥的。
確定住院兒童出院後死亡率和再入院的相關因素和中間標記
將在多變量Cox回歸模型中評估登記、住院診斷、營養不良指標、年齡、艾滋病毒接觸和艾滋病毒感染狀況、鐮狀細胞性貧血和隨機分組，以確定與治療效果無關的主要終點死亡和/或再入院的相關因素。此外，還將分別為死亡率和再入院相關因素建立Cox回歸模型，以了解每種結果的不同輔助因素。
確定在不同抗生素使用、再住院率和死亡率的情況下，出院後給予阿奇黴素5天療程的成本效益
成本分析:我們將評估實施幹預所需的所有用品、服務和設備的成本(直接醫療費用)。視角將是醫療保健提供者，即肯尼亞衛生部的視角。使用世衛組織指南及其成分方法，我們將量化提供5天阿奇黴素療程所需的資源和相關單位成本，按標準支出類別組織:人員(工資)、用品(包括藥品、設備、服務、場地和管理費用)。我們還將衡量嚴重兒童住院的費用、雇用不同類型人員(如護士/醫生)的費用以及他們進行幹預所需的時間。22當數據缺失時，將用從文獻和其他可用來源提取的數據加以補充。將計算出全部增量成本，並估計通過避免嚴重住院而實現的潛在醫療成本抵消。費用將以當地貨幣(肯尼亞先令)計算，並轉換為美元。我們的主要指標是每個兒童的治療費用。成本-效果分析(CEA):我們將建立一個CEA數學模型，並估算實施幹預措施的增量成本和成本-效果。該模型將包括兩個組成部分:費用(上文立即說明)和健康效益。該研究將提供6個月隨訪期的臨床結果(死亡率/發病率)。隨後，將對幹預措施避免的死亡、節省的生命年和避免的殘疾調整生命年(DALYs)進行估計。我們將估算:(A)增量成本和(B)幹預措施相對於現狀的增量成本效益。增量成本實施幹預措施的費用淨額與現狀相比，以及由於嚴重兒童住院人數減少而避免的費用。增量成本效益比率將以避免的每例死亡費用、節省的每生命年費用和避免的每DALY費用來估算。我們將使用傷殘權重的最近估計來估計DALYs。23日24將使用短期(超過研究隨訪，即6個月)和更長期的時間範圍(外推至1年、5年和10年)。DALYs和成本將按每年3%的折扣率計算，與CEA的指導方針一致(未折扣率的結果也將給出)。結果中的不確定性來源將在單變量和概率敏感性分析中進行探討。25日26日最後，我們將把我們的發現與CEA對SSA中其他健康幹預措施的估計進行比較。27 28
數據和安全監控
在研究開始時，將成立一個數據安全和監測委員會(DSMC)，以監測SAEs並評估統計分析計劃和相關的停止規則。DSMC將包括在資源有限環境下的臨床試驗、統計、兒童死亡率評估、倫理和兒科護理方麵的專業知識。不良事件將由DSMC監控。每月不良事件總結將發送給DSMC安全員，每個兒童SAE表格，包括詳細的用藥曆史，以評估可能的藥物相互作用，將按要求發送給安全員。研究負責人(pi)將為每個SAE分配與研究藥物的相關性的可信度。除非DSMC安全員要求，否則幹預組不會提交數據。這些報告將是描述性的(沒有統計分析)。DSMC將對安全結果的任何不平衡提出建議。
當累計到50%的預期人活時間(350個兒童年)時，研究統計學家將使用奧布萊恩-弗萊明界限(O’brien - fleming boundary)對無再住院生存率進行單一中期分析。假設有157個事件可在一半的人次應計率中獲得，則K-M log-rank檢驗的z-score臨界值為2.797或P值<0.005將確定統計顯著性的臨界值。一個對稱的邊界將用於利益和傷害。DSMC將審查該分析，並決定是否繼續研究。無效不會成為停止規則的基礎，因為這些試驗在理解出院後惡化和抗生素耐藥性的機製方麵有價值。假設DSMC在中期分析後決定繼續試驗，在最終分析時將使用0.045的alpha作為統計顯著性邊界。
統計能力
比較接受5天阿奇黴素和安慰劑的肯尼亞兒童出院後6個月內的再住院率和死亡率
計算主要終點死亡時間或出院後6個月內再入院時間所需的總樣本量，假設alpha水平為0.05，冪為0.80，治療與安慰劑隨機分配比率為1:1。在SSA，據估計，2%-15%的5歲以下兒童在出院後6個月內死亡，15.5%從地區醫院出院後幸存的兒童在6個月內因同樣的診斷再次入院。2 4 9假設還有5%-10%的兒童因其他疾病再次入院，我們預計在該研究登記的兒童中，將有20.5%-30.5%的兒童再次住院。結合我們的預期死亡率(2%-15%)，我們預計綜合終點的累積發病率在22.5%到45.5%之間。9基於之前一項單劑量阿奇黴素大規模給藥試驗(單劑量阿奇黴素與49%的死亡風險降低相關)，我們使用30% - 50%的風險降低估算值計算樣本量，在安慰劑治療組中，累積發病率範圍為22.5%-45.5%，發現每個治療組所需樣本量為90 - 550名兒童。16使用最保守的風險比(HR) 0.70和22.5%的再入院/死亡患病率，我們需要在研究中登記1100名兒童(每臂550名)以獲得足夠的能量。我們將額外招募300名兒童(≈20%)，以彌補可能的隨訪損失，最終計劃招募1400名兒童，或每個治療組預計招募700名兒童。當僅考慮死亡率，以及就地治療兒童的估計死亡率範圍為2%-17%時，我們將有80%的能力檢測死亡率≥8%時HRs≤0.5，死亡率≥11%時HRs≤0.6 (圖1)．
功率和可檢測hr假設死亡率範圍為2%至17%。
通過比較各隨機組之間的再住院原因和病原體攜帶流行率，評估阿奇黴素可能影響發病率和死亡率的可能機製
假設alpha水平為0.05，冪為0.80，治療組與安慰劑組的比值為1:1，我們計算了入選兒童中治療組與原因特異性再住院(因腹瀉、急性呼吸道感染、營養不良或瘧疾而住院vs .其他)之間的最小可檢測關聯。根據來自肯尼亞的數據，在出院後6個月期間，因具體原因而再次住院的比率約為0.5%-5.7%。4由於不以兒童的診斷與最初住院時相同為條件，我們預計原因特異性再住院的累積發生率在2.5%至10%之間。在這個轉歸率範圍內，我們將能夠檢測到阿奇黴素對特定嚴重疾病的影響的hr為0.48-0.70。
我們預計56%的安慰劑組的孩子肺炎鏈球菌從鼻咽拭子中分離，提供≥80%的檢測力，在每個時間點，兩個治療組之間的患病率為0.85(或1.15)。29-31基於流行的誌賀氏杆菌spp。沙門氏菌spp。彎曲杆菌spp。隱孢子蟲種蟲害和賈第蟲屬在西肯尼亞無症狀兒童中，我們預計在每個時間點有10%的安慰劑組兒童有細菌病原體分離，導致在每個時間點腸道病原體流行率≥80%的檢出率為0.67(1.49)。32
確定出院時經驗性給予阿奇黴素是否會增加共生人群抗生素耐藥性的風險大腸杆菌而且肺炎鏈球菌與接受治療的兒童及其家庭接觸者隔離
我們將隨機選擇400人大腸杆菌和400年肺炎鏈球菌每個時間點分離株(每臂200株)用於β-內酰胺和大環內酯耐藥測試。我們也將存儲所有肺炎鏈球菌而且大腸杆菌在耐藥流行率低於預期的情況下，從糞便中分離出和其他分離出的細菌，以便將來進行潛在的檢測。所示表4，我們將有80%的能力檢測患病率>1.1，當安慰劑組的耐藥性患病率最高時，我們有能力檢測最小的效應量。我們將在接觸隊列中招募300名成年人大腸杆菌而且肺炎鏈球菌隔離。我們預計大腸杆菌與所有成年人隔離肺炎鏈球菌在5%到55%之間分離。29日33 34假設alpha為0.05，可測試分離株的比例為1:1，安慰劑組耐藥患病率為50%，我們將有80%的能力檢測出阿奇黴素治療兒童接觸者的耐藥患病率高出1.4倍至1.9倍。
確定住院肯尼亞兒童出院後死亡率和再入院的相關因素和中間標記
保守估計，隨機對照試驗中20%的失訪率和22.5%的累計死亡或再住院發生率，我們將有80%的能力檢測暴露流行率≥20%的相關者與結局之間的HRs≥1.3，暴露流行率<20%的HRs≥1.5。
研究時間表
試驗於2016年6月28日開始，參與者招募和隨訪將持續36個月，預計最終隨訪將於2019年6月進行。初步分析將於2020年2月完成。
潛在的挑戰和限製
為了確保有足夠的能力檢測各研究組在主要結局方麵的可識別的臨床相關差異，我們將住院再入院與死亡相結合。初步研究表明，足夠多的兒童將達到這一綜合結果。然而，我們已經納入了DSMC的中期分析來審查累積數據，如果合並事件頻率低於預測，可以考慮調整樣本量。由於大多數兒童在住院期間接受抗生素治療，根據以前的大規模給藥試驗，使用阿奇黴素所預期的好處可能無法觀察到。然而，大多數住院兒童在住院期間使用青黴素類、頭孢菌素類、慶大黴素或複方新諾明進行治療，阿奇黴素的廣譜活性(包括瘧疾預防)和較長的半衰期表明可能有額外的治療和/或預防效益。類似地，兒童可能在隨訪期間接受阿奇黴素——要麼是作為疾病的治療，要麼是因為護理人員在了解假設後尋找阿奇黴素——而這種使用阿奇黴素可能會導致安慰劑組的汙染。出院後，很難保證堅持完整的5天療程。我們將使用三種不同的方法(短信回複、瓶子複選框和隨訪時護理人員報告)來衡量依從性，盡管所有方法都受護理人員報告的限製。然而，在埃塞俄比亞觀察到的阿奇黴素的死亡率效益是單次劑量的16在這項研究中，第一劑藥物將被直接觀察到。此外，雖然依賴護理人員報告的死亡率和發病率可能會由於結果錯誤分類而導致偏差，但這種錯誤分類在隨機組之間不應有差異，因此將是無差異的。進一步的醫院記錄將用於確定診斷。最後，耐藥患病率可能低於預期，限製了檢測幹預組之間耐藥患病率的臨床相關差異的能力。我們將儲存所有分離株，以備抗生素耐藥性測試需要更多分離株時使用。
道德和傳播
該臨床試驗已在clinicaltrials.gov (NCT02414399)．對研究方案或同意材料的任何修改都將在實施前提交所有監管機構的批準。該研究正在進行外部監測，並組裝了一個DSMC來監測患者的安全性並評估幹預的有效性。這項研究的結果將通過發表在同行評議的科學期刊上傳播，並在相關學術會議上以及在肯尼亞的參與夥伴和衛生設施中發表。
致謝
輝瑞公司捐贈了用於該臨床試驗的Zithromax, Copan診斷公司捐贈了所有直腸拭子和凱裏-布萊爾培養基。KEMRI-Wellcome信托基金會的研究人員Kilifi、Jay Berkley、Anthony Scott、Joseph Waichungo、Angela Karani、Donald Akech和Horace Gumba提供了鼻咽拭子采集、STGG培養基製備和實驗室質量保證和控製方麵的微生物學專業知識和培訓。Liru Meshack Wekesa和George Bogonko提供臨床專業知識，並促進研究項目在兩家研究醫院(Homa Bay District和Kisii教學和轉診醫院)的兒科病房的整合。Alex Awuor和Caleb Okonji在Richard Omore的支持下，提供人體測量測量方麵的培訓。我們非常感謝菲利普·沃森博士，他開發了阿奇黴素給藥方案。Hannah Atlas和Stephanie Belanger對標準操作程序和案例報告表的開發和實施做出了貢獻。耶利米·穆恩創建了藥物管理的視覺說明表。吉莉安·萊文在提案的製定中發揮了寶貴的作用。
參考文獻
腳注
貢獻者JW、PBP、GJ-S、BAR、BOS和RN構思了本試驗並製定了研究方案。JW和BOS是研究的共同負責人，PBP是項目負責人;BAR監督統計分析計劃;JBB製定了CEA計劃;KDT製定了確定和報告sae的程序;CJM開發了與血液標本程序和藥物依從性測量相關的程序。GJ-S、CJM、RN和PBP提供了科學專業知識。RLB和MA參與數據的收集和管理。MA和PBP協調和監督所有臨床研究程序的實施，SK在DR的協助下監督所有實驗室程序。所有作者都對本稿件的開發和/或研究程序做出了貢獻，並對出版的最終版本進行了閱讀和批準。
資金這項工作由美國國立衛生研究院尤尼斯·肯尼迪·施賴弗國立兒童健康與人類發展研究所資助，批準號為R01 HD079695。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準這項研究已經獲得了IRB的批準，由華盛頓大學人類受試者部門，KEMRI科學和倫理審查單位和肯尼亞藥學和毒物委員會。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。