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介紹複發或難治性惡性腫瘤患者預後不良。細胞免疫療法與嵌合抗原受體T (CAR-T)重定向一個病人的免疫細胞對腫瘤抗原。CAR-T細胞療法已經證明承諾一些血液學的惡性腫瘤,患者在治療包括急性b淋巴細胞白血病和b細胞淋巴瘤。CAR-T細胞治療的患者與其他固體腫瘤也被測試。安全是一個重要的考慮因素在CAR-T細胞療法潛在的嚴重不良事件,包括死亡。先前的評論CAR-T細胞療法已經有限的範圍和方法。在此,我們提出一套係統回顧的協議識別CAR-T細胞介入研究和檢查治療的安全性和有效性在血液學惡性血液病患者和固體腫瘤。
和分析方法我們將搜索MEDLINE,包括進程內和Epub的印刷、EMBASE和Cochrane中央登記的對照試驗從1946年到2017年2月22日。將篩選研究標題、摘要和全文獨立和複製。研究報告管理CAR-T細胞的嵌合抗原受體構建針對血液學的惡性血液病患者和固體腫瘤抗原將有資格獲得包容。結果提取將包括完全緩解率(主要結果),總體響應速度,總體存活率、複發和不良事件。將合成的患病率進行分析結果報告為獨聯體比例為95%。潛在的偏見在包括研究將評估使用修改後的衛生經濟學研究所的工具。異質性的影響大小將決定使用科克倫我2統計。
道德和傳播評審結果將提交同行評議期刊出版和發表在相關會議和促進知識轉移的科學會議。
普洛斯彼羅注冊號CRD42017075331。
- 白血病
- 淋巴瘤
- 骨髓瘤
- 嵌合抗原受體
- car-t
- 惡性腫瘤
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
主要的方法論的局限是所有符合條件的研究預計將單臂和沒有比較器組。這可能會增加偏見當解釋結果的風險。
我們提供一個全麵的計劃來解決單組研究的薈萃分析的局限性,包括使用修改後的衛生經濟學研究所的工具來評估偏見在單臂介入研究的風險。我們的方法可以作為未來的係統評價模型評估早期臨床數據,往往是單一的手臂,沒有控製的比較。
介紹
患者複發難治性惡性腫瘤,嵌合抗原受體(CAR-T) T細胞療法是一種新型的免疫治療,表明承諾在早期臨床前和臨床研究。這種療法使汽車針對腫瘤相關抗原(如CD19, her - 2)引入病人的t細胞;這是這些細胞重新編程目標病人的腫瘤細胞。許多小型臨床試驗使用anti-CD19 CAR-T血液學的惡性腫瘤細胞顯示了晚期疾病患者的持續反應。1 - 5CAR-T穩固的惡性腫瘤細胞治療也發現了一個潛在的癌症特異性目標數量和之前的臨床前有效性和可行性調查研究顯示的承諾。6
盡管一些證據的效力CAR-T細胞療法對某些惡性腫瘤,有許多安全隱患,已確定。試驗由朱諾療法和風箏醫藥報告死亡率血液學的惡性腫瘤患者接受CAR-T細胞療法。7 8朱諾療法試驗關閉五個病人死後的腦水腫與CAR-T細胞療法。9以前的試驗調查CAR-T細胞療法中固體腫瘤患者報告的不良事件包括過敏反應和治療心髒驟停。10過去的研究也報道其他挑戰CAR-T細胞療法應用到固體腫瘤,包括缺乏腫瘤相關抗原目標,腫瘤微環境的強有力的免疫抑製效應和有限的販賣CAR-T細胞腫瘤站點。11日12
由於臨床試驗的可變性、小型調查CAR-T療法,需要係統回顧評價其療效和安全性。雖然沒有係統綜述目前存在CAR-T細胞療法中固體腫瘤,我們已經確定了四個出版物,聯通的係統評價研究的有效性和安全性CAR-T血液學的惡性血液病患者的細胞療法。13 - 16然而,範圍有很大的局限性和/或方法在這些早期的評論。朱等隻考慮CD19-targeted CAR-T細胞療法,沒有報告差異成人和兒科人口和就業缺乏係統性的搜索策略。14出全新等隻包括同種異體T細胞,而大多數CAR-T細胞療法使用自體的細胞。15另一個係統回顧等隻考慮CD19 CAR-T細胞療法和發表在期刊由掠奪性出版商控製。13日17最後,雖然名為係統綜述,Holzinger等隻是一個敘事評論。16鑒於這些以前的出版物的局限性,隨著CAR-T領域的迅速發展,有必要對當前的係統回顧,我們現在在這裏,,堅持嚴謹、先進的方法和總結了發現固體腫瘤和血液學的惡性腫瘤。
我們的係統綜述將澄清CAR-T細胞療法的臨床療效和安全性的因素,識別差距在當前實踐和知識。這也將成為第一個審查調查CAR-T細胞療法中固體腫瘤患者。我們希望從這個臨床係統評價結果將有助於告知臨床試驗的設計。我們還總結我們的方法評價和分析單臂介入研究通常進行早期階段biotherapeutic試驗;我們認為這種方法可能會複製其他係統評價早期階段的臨床數據。
協議
我們審查協議報告按照首選項報告係統評價和薈萃分析協議指南(見在線補充研究清單)。18
研究目標
我們將審查控製和控製介入CAR-T細胞療法的研究檢查的安全性和有效性治療複發或難治性患者血液學的惡性腫瘤和固體腫瘤。
和分析方法
合格標準
根據合格標準詳細研究將被選中表1。介入研究,沒有比較器將被包括在內。我們預計,許多包括研究將單臂介入研究。任何語言全文的文章將被考慮。未發表的灰色文獻、摘要、評論、信件、評論和社論將被排除在外。19
信息來源
我們將搜索MEDLINE(奧維德接口,包括進程內和Epub提前打印)、EMBASE(奧維德接口)和Cochrane中央登記的對照試驗(威利接口)從1946年到2017年2月22日和計劃來更新我們的搜索之前提交出版。臨床試驗注冊中心將搜索來確定正在進行和完成試驗。具體來說,ClinicalTrials.gov和國際前瞻性登記係統評價將搜索來確定正在進行的或者最近完成了試驗係統評價。為了進一步確保全麵文獻檢索,我們將檢查參考列表包括研究或相關評論搜索來確定的。作者的研究包括在目前的審查將聯係評審報告的結果。最後,我們將循環的參考書目包括文章係統回顧團隊反饋。
搜索策略
特定的搜索策略將合作創建一個健康科學圖書館(RS)和專家係統設計中搜索。文獻檢索策略將使用關鍵詞相關開發CAR-T細胞療法以及血液學的惡性腫瘤和固體腫瘤。搜索策略將使用受控詞彙表(如受體,抗原,t細胞)和關鍵詞(如CAR-T)。中使用的語法和主題詞敲定EMBASE搜索策略將適應其他數據庫。為臨床研究驗證搜索過濾器將被應用。定性和定量研究將尋求。沒有研究設計,日期將被征收或語言限製搜索。同行評審的電子搜索策略將由一個圖書館員與項目無關。20.的草案MEDLINE(奧維德接口)血液學的搜索策略和固體腫瘤網上所示補充附錄1。
補充文件1
研究記錄
文獻搜索結果將上傳到蒸餾器係統綜述軟件(DistillerSR證據夥伴,渥太華,加拿大)。DistillerSR是一個基於雲的軟件程序,它提供了透明的,可再生的和audit-ready結果所需的準確的評估。
數據收集過程
兩個獨立審查作者(EJMG MML)將搜索結果的標題和摘要屏幕使用預定義的入選標準中給出表1。校準測試前將完善篩查的問題進行正式開始篩選過程。所有標題似乎符合入選標準或有任何不確定性,我們將訪問全文。兩個評論作者(EJMG,跳頻)將評估完整的合格報告。分歧將與第三方成員通過討論解決(DAF),哈,MML NK)。我們將記錄排除研究的原因。篩選合格的非英文全文,渥太華醫院員工與文章流利語言將首先聯係尋求幫助確定文章的資格。如果這篇文章滿足合格標準列入審查,逐字翻譯使用科學翻譯服務將使用在渥太華醫院。
數據項
標準化的草稿數據提取形式是為了提取感興趣的所有信息從篩選研究依從性保健的有效實踐和組織指導方針。21草案將被用來通知在線數據抽象的建設項目(DistillerSR)。獨立提取數據和重複從每個合格的研究(EJMG,跳頻)。校準運動將正式開始之前進行數據抽象。人口統計信息、方法幹預細節和結果將被記錄下來。評論家將解決分歧的討論或賦予的兩名仲裁員(MML DAF),世衛組織將裁決解決分歧。不確定性是確定,我們將研究的作者聯係以獲取更多信息。
研究特征提取將包括《華爾街日報》標題,第一作者,入選標準(中概述表1),病人的特征(例如,平均年齡、性別、腫瘤診斷),試驗設計,類型和來源的金融支持,出版地位從試驗報告和研究樣本大小。研究幹預特征提取將包括lymphodepletion方法(預處理代理),以前的治療(燒蝕,未消融),移植失敗,並存病,伴隨藥物和後續的長度。CAR-T幹預特征提取將細節製造產品和細胞特征,包括新鮮的或冷凍、t細胞起源、t細胞亞群的選擇,t細胞擴張方法包括細胞培養時間、汽車目標抗原,抗原,車車分子結構(如關聯域,鉸鏈域,跨膜域,costimulatory域(s),信號域),轉染/轉換方法和治療方案(CAR-T細胞劑量、頻率、持續時間、給藥途徑)。絕對淋巴細胞計數CAR-T細胞療法之前,政府還將記錄為這對病人有用信息CAR-T細胞的資格。在固體腫瘤,腫瘤回歸年級將報道時可用。必要時,我們將獲得集中趨勢測量和分散的數據和分析數據的表或聯係作者。隻要有可能,一個意圖治療分析的結果將被使用。
結果合理性和優先級
主要的結果
完整的反應,我們的主要結果,將定義的類型的疾病:血液學的惡性腫瘤(如急性淋巴細胞性白血病(ALL)或急性髓係白血病(AML)]和固體腫瘤。如果不可行,完整響應二次反應結果可用時將使用最好的總體響應報告。最好的總體響應將定義根據響應評估標準固體腫瘤(RECIST)指導患者將分配給以下類別之一:完全緩解,部分反應,穩定疾病進展或inevaluable響應。22研究招募患者完全緩解的起始CAR-T細胞療法將不會被包括在完整的響應數據報告。
所有和AML
所有或AML患者,研究(1)不提供完整響應的定義,它將被認為是血液學的反應;(2)報告微小殘留病,響應將被定義為任何響應標準,包括分子、形態和免疫。的敏感性分析也將提取用於分子反應。
二次結果
整體反應,疾病進展、複發和不良事件是我們的二次反應的結果來衡量。
總體響應或客觀的反應
整體反應和客觀的反應將被定義為部分或完整的和血液學的惡性腫瘤和固體腫瘤的反應。在血液學的惡性腫瘤,部分反應被認為是當有反應治療但沒有達到完全緩解的標準。在目標病變評價固體腫瘤,部分反應的定義是降低30%的目標的總和病變直徑(與基線相比措施)。22
進步的疾病
進步血液學的惡性腫瘤疾病被認為是當疾病的證據增加外周血或骨髓,或發展新的骨髓疾病識別。在固體腫瘤,進步的疾病被定義為一個相對增加目標的總和(最小和引用)病變20%,絕對在目標病變增加5毫米,以及任何新病灶的出現。22血液學的和固體腫瘤,穩定的疾病被定義為不符合標準部分的反應,完全緩解或惡化。
複發
複發被定義為一個病人有一個部分或完全緩解但後來發展疾病進展。研究招募患者完全緩解的起始CAR-T細胞療法將敘述地報道比例的患者複發。淋巴瘤患者或慢性淋巴細胞白血病(CLL),響應標準被定義為每RECIST指南。22最後,如果確定為循環疾病慢性淋巴細胞白血病外周血或骨髓,響應標準用於AML和所有將使用。
不良事件
二次不良事件的結果將用於評估臨床CAR-T細胞療法的安全性。不良事件的意外或不受歡迎的在研究過程中,出現的症狀或診斷的缺席在基線和惡化的研究。23設置的CAR-T細胞,特殊利益的不良事件包括感染、神經毒性、細胞因子釋放綜合征,b細胞發育不全和移植物抗宿主病。
高等教育的結果
三級結果提取包括總生存期,病人的經驗,與健康有關的生活質量和健康效用。
總生存期
我們將定義總體存活率作為治療的時間從一開始就從任何原因死亡的時間。
病人的經驗
病人經驗結合許多不同的維度包括病人滿意度,期望和結果發生在臨床治療的經驗。24
健康相關的生活質量
健康相關的生活質量是一個多維的概念,描述了一個人的自我感覺健康狀況。25
健康效用
衛生實用措施反映病人的偏好值附加到他們的整體健康狀況。效用值是全球健康狀況的測量;它總結幹預的影響到一個值在0(等於死亡)和1之間(等於完美健康)。由於各種措施對病人的經驗,與健康有關的生活質量和健康實用程序用於臨床試驗,所有報告指標將被考慮。
結果隨訪期
早期的和持久的反應將被記錄在包括研究。所有時間點會被認為將在後續預期的變化。隨訪期間的細節也會記錄下來,所有的研究。
偏見的風險評估
目前,沒有工具來評估偏見單臂介入研究的風險。偏見的風險評估工具,單臂介入研究,我們已經修改了衛生經濟學研究所(國內)的風險傾向病例係列研究的工具26和合並項目Cochrane協作工具的風險評估偏差的隨機試驗。27這個修改這個工具包括評估研究的目標,設計、研究人群,幹預和cointerventions,結果措施(如炫目,不完整的結果數據,如參與者失訪,選擇性報告結果),統計分析,結果和結論和利益衝突。將每一項得分為高風險,中等風險或低風險的偏見。偏見的結果質量的整體風險評估將提供的風險偏差圖使用審查經理5.3(英國倫敦)。這些判斷將由兩個獨立審查作者(FH, MML)根據判斷條件提供修改這個偏見的風險介入研究設計(見在線的工具補充附錄2)。會先解決分歧的討論,然後通過谘詢第三作者(DAF)仲裁。
補充文件2
Metabias評估(或偏見的風險研究)
最近的一項研究表明,傳統的漏鬥圖可能是一個潛在的誤導工具評估發表偏倚在薈萃分析的比例的研究,特別是在低或高的事件率存在。28相同的研究提出一個替代漏鬥圖使用大小在縱軸上,而不是標準錯誤的日誌發表偏倚的可能性可能是一個更準確的測量。28因此,我們的審查將遵循這些建議發表偏倚評估和使用另一個漏鬥圖的研究規模對日誌賠率主要結果(完全緩解)。
總結措施和綜合的結果
我們將執行一個薈萃分析合成的流行的結果報道。血液學的惡性腫瘤患者,研究將由CD19和分層non-CD19-targeted抗原。二分結果將報告為獨聯體比例為95%。連續的結果將會敘述地報道。隨機模型將采用使用DerSimonian和Laird隨機方法為了池結果比例(綜合分析3.0,恩格爾伍德,美國)。異質性效應大小的混合比例計算中包括研究,為研究n > 1,使用科克倫我2統計。以下閾值提出解釋我2(低異質性)統計:0% -40%,30% - -60%(溫和的異質性),50% - -90%(異質性)和75% - -100%(相當大的異質性)。19如果有很大的異質性,將探索異質性來源。
亞組分析
我們將執行幾個先天的子群分析識別任何可能與不同的亞種群CAR-T細胞療法的有效性。這些分析將包括分層的研究基於惡性腫瘤的類型(例如,非霍奇金淋巴瘤,慢性淋巴細胞白血病,轉移性乳腺癌,等等),兒科和成年人口,白介素2管理單元和/或病人,lymphodepletion, t細胞起源(自體和同種異體),t細胞培養,細胞總劑量,t細胞持續時間、劑量和持續時間,新鮮和冷凍CAR-T細胞產品管理和CD19 CAR-T細胞和所有其他構造類型。
報告的審核
我們的發現將發表在協議與首選項報告係統評價和薈萃分析。29日完成清單的副本將提供附加文檔主報告。
信心累積估計
治療效果的質量將被評估使用係統和全麵的方法稱為分級的建議、評估、開發和評估(年級)。這種方法被認為是一個高度有效的方法比較而言,臨床治療效果和質量的建議。證據的質量將整個域的風險評估偏差,一致性、直率、精密和發表偏倚。質量將被指派為四年級分數(0 - 4)反映高,溫和,低或極低質量證據。30.高質量證據反映出高度的信心的估計效果,而非常低質量證據顯示高度的不確定性的估計效果。
修正案
如果需要修改本協議,將提供每個修改日期與普洛斯彼羅和原理描述。
補充材料
確認
作者要感謝莎拉Schlievert行政援助。
引用
腳注
貢獻者信貸分類是用來描述作者的貢獻。MML擔保人。範本:MML EJMG DAF);方法:TR,萬歲,MML NK, MS,哈,EJMG, DAF)和黑洞;寫作(初稿):EJMG;資源:RS和萬歲;寫作(審查和編輯):RS,萬歲,MML,醫學博士,NK, MS, KT,摩根大通,哈,跳頻,DJ和DAF;監督資金收購:MML DAF);項目管理:EJMG。
資金本研究支持格蘭特(格蘭特參考號:FY17 / CSEI4)從Biotherapeutics癌症治療(BioCanRx),加拿大的卓越中心的網絡。MML的工資是由渥太華醫院麻醉備用基金協會。BioCanRx資助這個係統綜述;資金將支持數據的收集,數據管理和分析。
免責聲明BioCanRx不會參與項目的其他方麵,如項目的協議的設計和分析計劃,收集的數據和分析。資助者沒有輸入解釋或發表的研究結果。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。