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摘要
簡介全腸係膜切除術(TME)是直腸癌的高效標準治療方法，但與顯著的發病率相關，對於低風險癌症可能是過度治療。本研究的目的是在一項比較器官保存方法與標準TME手術的研究中確定國際招募的可行性。
和分析方法STAR-TREC試驗是一項國際多中心隨機、三臂平行、II期可行性研究，研究對象為經活檢證實的直腸腺癌患者。該試驗由英國伯明翰與Radboudumc(荷蘭)和歐登塞大學醫院Svendborg UMC(丹麥)的國家中心協調。直腸癌患者，CT和MRI分級≤cT3b(高達5mm的壁外擴散)N0 M0均可納入。患者將被隨機分為標準TME手術(對照組)、使用長療程同步放化療的保存器官治療或使用短療程放化療的保存器官治療。對於使用器官保存策略的患者，臨床對(化療)放療的反應決定了下一步的治療步驟。在完全臨床消退的情況下，將實施積極的監測製度。在不完全臨床消退的情況下，患者將使用優化的平台進行局部切除，如經肛門內窺鏡顯微手術或其他經肛門技術(如經肛門內窺鏡手術或經肛門微創手術)。本II期研究的主要終點是證明有足夠的國際招募，以維持以骨盆衰竭為主要終點的III期研究。第二階段的成功定義為第1年國際上每月至少4例隨機化，第2年國際上每月至少6例隨機化。
道德和傳播所有參加國的醫學倫理委員會都批準了研究方案。主要和次要終點的結果將提交在同行評審期刊上發表。
試驗注冊號碼ISRCTN142402882016年10月20日。NCT02945566；Pre-results, 2016年10月。
- 直腸癌
- 同步放化療
- TEM
- 放射治療
- 觀察等待
這是一篇開放獲取文章，按照創作共用署名(CC BY 4.0)許可條款發布，該許可允許其他人發布、混編、改編和構建本作品，用於商業用途，前提是原始作品被正確引用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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本研究的優勢和局限性
這項II期研究是第一項在早期直腸癌的護理標準(即全腸係膜切除術)和兩種器官保存策略(化療)放療和選擇性經肛門顯微手術之間進行隨機分配的研究。
STAR-TREC研究將表明招募足夠的患者進行連續的國際大型、多中心隨機III期試驗是否可行。
研究設計納入了標準(化療)放療方案的幾項調整，旨在減少與器官保存治療相關的治療相關副作用。
直腸癌的臨床淋巴結分期比較不可靠，將假陰性的淋巴結疾病納入研究。
臨床判斷完全緩解的經驗是困難的，需要在研究過程中仔細監測並進行中心複查。
簡介
腸癌篩查的引入與早期直腸癌發病率的顯著增加有關。1 2全腸係膜切除術(TME)手術是一種有效的腫瘤治療早期直腸癌，隻有2%和12%的患者分別經曆局部或遠處失敗。3 - 5然而，直腸癌的標準手術需要10%-20%的病例形成永久性造口，60%-70%的病例形成暫時性造口。6 7許多暫時性的氣孔並沒有反轉。8 9此外，在相當數量的患者中，TME手術與主要發病率和死亡率相關。TME手術後超過50%的患者出現大便失禁，而32%-80%的患者出現尿路問題和性功能障礙。10 - 14TME手術後的另一個並發症是約15%的患者發生吻合腸漏。15此外，生活質量研究表明，TME手術與持續不良的社會角色和身體形象有關。12個16 - 19TME手術後死亡率隨年齡增長而上升;年輕直腸癌患者TME術後6個月死亡率為2.0%-4.6%，老年患者(年齡為> - 75歲)為9.0%-13.4%。20 - 22人們擔心，TME手術，這種進化為治療局部晚期、有症狀的腫瘤的手術，可能會導致對早期篩查發現的腫瘤的嚴重過度治療。保存器官的策略可以顯著降低發病率，而不嚴重影響腫瘤結果。據報道，(化療)放療後觀察等待或局部切除的結果很有希望。
Habr-Gama的研究小組發表了一種對直腸癌的觀察等待方法。在265例接受放化療(CRT)的T3型直腸癌患者中，71例(27%)患者有完全的臨床緩解(cCR)。23日24這些患者沒有進行手術，平均隨訪57個月(範圍:18-156)，隻有2例患者出現局部複發，其中1例成功治愈。一個荷蘭小組前瞻性地選擇cCR患者進行觀察等待策略(n=21)。25平均隨訪25個月(±19個月)後，1例患者出現局部複發，經手術挽救，其餘患者均無病生存。2015年，丹麥的一項前瞻性觀察研究評估了CRT後輻射增強的效果。在51例納入的患者中，有40例可能采用觀察和等待政策。261年後，40例最初出現cCR的患者中有16%發生局部複發。本研究中直腸出血在隨訪期間相對頻繁，可能與使用的高劑量放療有關。然而，這些結合了高cCR率和低局部複發率的結果並沒有得到一致的重複。27 28此外，CRT與治療相關的發病率有關，應考慮0.5%-1%的死亡率。29
另一種保存器官的治療策略是局部切除而不是根治性手術。早期直腸腫瘤可以通過肛門局部切除，使用經肛門內窺鏡顯微手術(TEM)，發病率和死亡率低，允許直腸挽救治療。30 31局部切除後的發病率和死亡率遠低於大切除後。與TEM相關的發病率包括腸穿孔、(暫時性)大小便失禁、傷口感染和局部疼痛。尺碼在一項對5305名早期直腸癌患者的研究中，發現局部切除後30天死亡率為0.5%，而大切除患者的30天死亡率為2.4% (P=0.008)。術後30天內局部切除組的發病率為4.4%，而大切除組為12.7% (P<0.001)。34然而，局部切除後進行非根治性切除的風險較高，留下顯微淋巴結轉移的風險是局部失敗的潛在原因。5 35T1腫瘤的淋巴結轉移發生率為6% - 14%，T2腫瘤為17% - 23%，T3腫瘤為49% - 66%。36
放療和透射電鏡聯合治療可能會帶來更好的結果，因為放療可以有效治療顯微鏡下的腸係膜結轉移，有助於腫瘤縮小。37 38然而，目前有限的前瞻性證據，以指導使用放射治療和局部切除治療早期直腸癌。Lezoche等隨機選取100例T2N0直腸癌患者進行CRT治療，隨後進行腹腔鏡TME手術或CRT和TEM，手術間隔6-8周。39中位隨訪9年後，TME和TEM組的局部複發率分別為6%和8%。Bujko對89例cT1N0、cT2N0或邊緣性cT2/3N0腫瘤患者進行了一項試驗等在延遲局部切除之前，患者給予短療程放療(SCRT)或CRT新輔助治療。40對反應良好的患者不提供進一步治療，而對所有其他患者建議立即進行TME手術。良好的應答者2年局部複發率為10%。在反應不良的患者中，8例患者發生了TME，該組無複發，但18例患者病情惡化或不適合TME，該組2年局部複發率為37%。這強調在高風險或反應差的患者，新輔助放療後局部切除是不充分的治療。
一項針對直腸遠端直腸癌放化療後保留器官經肛門內鏡顯微手術(cart)的研究是非隨機II期研究，評估了55例T1-3N0期直腸癌患者的CRT和TEM。41在CRT和TEM完成後6-8周評估臨床反應。超過一半的患者實現了器官挽救，其中21人患有ypT0疾病。放療劑量為50 Gy，分為25個組分，卡培他濱825 mg/m2每周7天，每天兩次。然而，42%的患者出現至少3級毒性，有2例與毒性相關的死亡。一項來自英國的多中心隊列研究在10周後采用SCRT和TEM，結果顯示43/62例患者在放療後無殘留病變或殘留極小。42這些患者均未出現短期盆腔複發，治療相關毒性較低。ACOSOG Z6041研究是一項單臂II期研究，評估了奧沙利鉑和卡培他濱聯合54 Gy盆腔放療後TEM治療T2N0直腸癌的化療方案。43由於急性毒性，在研究期間放療和化療計劃都需要減少。在79例可評估患者中，隻有3例首次發生局部失敗。TREC是英國的一項II期研究，評估隨機分配患者接受SCRT和TEM與標準TME手術保存器官治療的可行性。本研究將於2017年報告，並完成至少2年的隨訪。
綜上所述，為提高直腸癌患者的生活質量，以器官保存為目標可采取多種策略。然而，到目前為止，所有的數據都來自小型II期研究，關於最佳放療計劃和最佳評估時間仍然存在許多問題。此外，與根治性手術的前瞻性比較數據也沒有。因此，迫切需要一項隨機的III期試驗來確定與標準根治性手術相比，器官保留的風險、並發症發生率和益處。STAR-TREC研究的目的是評估成功招募到一項大型、多中心隨機試驗的可行性，比較根治性手術與選擇性經肛門顯微手術後使用(化療)放療的器官保存治療。
和分析方法
設計
STAR-TREC試驗是一項多中心國際隨機、三臂平行研究，研究對象為經活檢證實的直腸腺癌患者。該試驗由英國伯明翰與Radboudumc(荷蘭)和歐登塞大學醫院Svendborg UMC(丹麥)的國家中心協調。目前正在招募和登記參與者;第一名患者於2017年7月入組。
STAR-TREC研究(II期)的主要終點定義為:
第1年:國際上每個月至少隨機4例(n=48)。
第2年:國際上每個月至少隨機6例(n=72)。
第二階段試驗的次要終點是:
第1年:一個國際合作夥伴能否在第1年獲得獨立資金?成功的國際合作是完成未來III期研究的必要條件。
第1年:第1年可以有一個國際合作夥伴開放研究招募嗎?
器官保存治療組在II期研究完成時的療效:在試驗組12個月(隨機化後)時，器官保存率>為50%嗎?
此外，還將收集與未來一項檢查器官保留與標準手術的安全性和有效性的III期研究相關的附加結果度量。
安全
MRI對STAR-TREC合格性預測的準確性;
30天和6個月死亡率;
手術的發病率;
腸壁內腫瘤複發或再生率(實驗臂);
腸係膜內腫瘤複發率(實驗臂);
遠處轉移率;
盆腔失敗率:表示為以下因素的總和:(1)無法切除的盆腔腫瘤，(2)需要進行TME以外手術的病例，或(3)TME術後腫瘤複發或再生距離周緣≤1mm。該結果測量將是挑戰當前臨床實踐的關鍵，我們的目的是使其成為III期的主要終點;
腸、膀胱和性功能障礙(基線和隨機化後12、24個月)。
功效
30天和1年有/沒有造口的患者比例;
放療後腫瘤降期的組織病理學評估，根據腫瘤浸潤深度和其他高危特征的發生率與未放療組(對照組)進行比較;
通過臨床和MRI評估確定適合主動監測的患者比例;
從器官保存到根治性手術的轉化率;
無病生存;
生活質量(基線和隨機化後12、24個月);
總體生存率。
研究人群
這是一項基於醫院的研究。中心的資格取決於放射試驗質量保證，它是一個經批準的部門標準操作程序和成功輪廓的病例使用腸係膜照射的新原則的混合物。在轉診後，候選人通常會在內窺鏡套件中被確定:(1)新腸道症狀的調查，(2)作為個人腸道監測計劃的一部分，或(3)通過全國腸道篩查。然後受試者將被介紹到結直腸外科醫生或結直腸癌多學科團隊(MDT)會議。資格將在MDT會議上確認。試驗的主要納入和排除標準總結在表1．
研究武器
患者將被隨機分為標準TME手術(對照組)、使用長療程同步CRT的保存器官治療或使用SCRT的保存器官治療(圖1)．分配到TME手術的患者將至少進行一次腹部CT掃描，並根據國家指南進行定期臨床隨訪。在兩個器官保留組中，反應評估將在(化療)放療開始後的11-13周進行，並在開始後的16-20周再次進行。在11-13周的初步評估(MRI和內窺鏡)將確定一小部分放療對腫瘤大小幾乎沒有影響的病例。無反應的患者將被建議轉到標準的TME手術。在這個時間點腫瘤表現出滿意反應的個體將在16-20周再次檢查(內窺鏡檢查)，以確定是否發生了cCR。預計這一評估之間的間隔將允許額外的腫瘤消退和急性放療反應的解決，促進更精確的cCR診斷。在發生cCR的情況下，將執行積極的監視製度。在不完全臨床消退的情況下，患者將進展到局部切除，見圖1．在這一可行性階段，將集中審查代表性的內窺鏡圖像，以發展一種一致的方法來解釋臨床評估。
STAR-TREC試驗納入、隨機化和管理研究對象流程圖。APE，肛周前切除術;CRT,放化療治療;LAR，低位前切除;SCRT，短期放射治療;TEM，經肛門內窺鏡顯微手術;TME，全腸係膜切除術。
所有患者必須在第20周前被分配到三個治療組中的一個:
11-13周時評估不良反應-患者建議轉根治性TME手術。
在16-20周時評估cCR意味著腸壁已經恢複正常，患者接受觀察等待治療。
臨床滿意，但16-20周的腫瘤反應不完全，意味著腫瘤大小減少50%或更多，存在任何殘留的粘膜或腸壁異常提示腫瘤持續存在，將提示用TEM進行局部切除。
器官保存策略的治療方案
長療程CRT由卡培他濱組成，給藥劑量為825 mg/m2隻在接受放射治療的日子，每天兩次。原發腫瘤和周圍的直腸係膜將接受50戈瑞的總劑量，以2戈瑞的25分，每周5天。
SCRT的總劑量為25戈瑞，應用於原發腫瘤和周圍的直腸係膜，劑量為5戈瑞，最好連續5天。器官保存的放射治療主要是為了降低腫瘤的分期，因此可以限製在腫瘤周圍區域，包括原發腫瘤和腸係膜，從而導致照射靶體積的顯著減少。
隨機
患者將按1:1:1的比例被隨機分配到標準手術治療和保留器官治療之間。隨機化將由伯明翰大學臨床試驗單元的計算機生成程序提供。隨機化程序將對以下變量使用最小化程序:
MRI腫瘤分期(≤T3a N0 V0和T3b N0 V0) (T3a:腫瘤超出固有肌層< 1mm;T3b:腫瘤超出固有肌層1-5毫米)
國家(英國、荷蘭、丹麥)。
分層和最小化將按t期進行，以確保更晚期的腫瘤在各種治療中均有代表性;分層和按國家進行，以解釋預處理mri分期評估中任何可能的差異所產生的任何偏差。
為了避免治療分配變得過於可預測的任何可能性，將在算法中包含一個隨機因素，因此對於分配的一部分，將實現真正的隨機化，而不是使用最小分配。
樣本大小
由於主要目的是顯示招聘的可行性，所以沒有提供權力計算。本試驗的目的是每個月納入4 - 6例患者，以便有足夠高的隨機化率進行III期試驗。對於III期試驗，主要結果是3年骨盆衰竭。零假設是，與標準手術相比，器官保留術後3年骨盆衰竭率的增加小於7%的絕對差異。既往資料顯示根治性TME組盆腔複發率為2%。如果試驗組患者的真實複發率為9%，那麼使用90%的功率和alpha=0.025(考慮兩個治療比較)，每個治療組需要117名患者。預計10%的退出率，我們的目標是隨機抽取400名參與者。III期樣本量的最終決定將根據可行性研究期間獲得的信息作出。II期試驗的數據將用於III期試驗。
數據管理
個案報告表格可於網上填寫http://www.bctu.bham.ac.uk/STAR-TREC．獲授權的工作人員須提供個人的安全登入用戶名及密碼，才能使用網上資料輸入係統。論文crf必須由研究者或現場研究團隊的授權成員完成、簽署/注明日期並返回到國家STAR-TREC試驗辦公室。每個CRF報告的數據應與源數據一致，否則應解釋差異。如果信息不清楚，必須在CRF上明確標明。所有缺失的和不明確的數據都將被查詢。所有的部分都要完成。
在患者完成一係列問卷調查後，將對與健康相關的生活質量進行評估。歐洲癌症研究和治療組織結腸直腸癌生活質量問卷C30和CR29 (EORTC QLQL)、用於衡量健康結局的標準化問卷(EQ-5D)、低前切除綜合征(LARS)評分和患者填寫的評估男性/女性下尿路症狀和對生活質量影響的問卷(ICIQ- mluts /ICIQ FLUTS)將在三個時間點完成，在治療前的基線和治療開始後12和24個月的隨訪。
所有試驗記錄必須存檔並安全保存至少25年。未經主辦方事先批準，不得通過STAR-TREC試驗中心辦公室銷毀任何文件。在風險評估之後，將根據需要進行現場監測，並將其記錄在每個參加國的監測計劃中。任何監測活動都將報告STAR-TREC中央辦事處，注意到的任何問題都將采取後續行動，直至解決。STAR-TREC也將進行集中監測;但是，如果觸發，可能會發生額外的現場監測。研究方案中提供了有關數據管理的進一步信息。
道德和傳播
試驗將根據在芬蘭赫爾辛基舉行的第十八屆世界醫學協會大會通過的指導醫生進行人體生物醫學研究的建議進行，這些建議已在各自參與國的人體研究管理法律和良好臨床實踐中闡明。所有參加國的醫學倫理委員會都批準了研究方案。
研究結束後將召開一次會議，以便在發表之前在合作者之間討論主要結果。主要和次要終點的結果將提交在同行評審期刊上發表。
討論
TREC和cart小組與丹麥的同事一起設計了STAR-TREC研究。基於放療反應評估，TREC和cart的II期數據證明了標準根治性手術與使用SCRT或CRT並選擇性使用經肛門顯微手術的器官保存治療的隨機比較。器官保存不是標準的治療方法，檢驗其可行性對確定可以進行的隨機試驗的規模很重要。II期STAR-TREC研究將評估加速招募到國際三臂隨機試驗的可行性。
已發表的文獻支持使用(化療)放療和經肛門顯微手術作為治療早期直腸癌的大手術的替代方案。到目前為止，研究招募了對器官保存治療有強烈動機的患者。使用這些保存器官的治療方法還有待對更廣泛的患者群體進行評估。此外，新輔助治療後的器官保留治療對生活質量的長期影響，更重要的是，腫瘤結局的影響尚不清楚。因此，這些保存器官的策略應該理想地與代表當前直腸癌患者護理標準的根治性TME手術進行比較。一項比較保留器官治療與大手術治療的隨機試驗可能改變早期直腸癌患者的治療實踐。
此外，雖然保存器官的策略可能比傳統的根治性手術產生巨大的好處，但保存器官的最佳治療方案仍不清楚。二期研究表明SCRT可能具有最低的急性毒性，而CRT可能達到最高的cCR率。從(化療)放療開始計算的時間間隔，將這兩種策略進行隨機化，將有助於了解在這些早期癌症中可能存在的療效差異。因此，STAR-TREC是一項國際性、多中心、隨機的II期可行性研究，對早期臨床局限性直腸癌的合格受試者采用1:1:1的隨機分組。
雖然已發表的數據支持進一步評估早期直腸癌患者使用SCRT或CRT後經肛門顯微手術保存器官的效果，但也很清楚，並非所有患者都需要手術。已經需要CRT的患者正在研究完全緩解後的觀察等待。24日26日37其他研究在治療方案中引入(化療)放療，以促進器官保存。目前的技術使用SCRT (5 Gy餾分)40 42或基於氟吡啶的並行CRT(1.8或2 Gy的25個分量)。38-40 42放療後常規進行TEM，以切除受腫瘤影響的腸壁部分。然而，在相當比例的患者中，放射治療後沒有腫瘤殘留的跡象。這被稱為cCR。這些患者可能被常規經肛門顯微手術過度治療，因此可能遭受不必要的手術相關的發病率。因此，cCR患者最好采用觀察等待的方法。44
STAR-TREC研究設計包括幾個開發步驟，每個步驟都旨在進一步減少與器官保存治療相關的治療副作用:
卡培他濱劑量由825 mg/m修改2每天2次，每周7天，用於cart，劑量為825mg /m2每天兩次，每周5天。
采用小劑量放射治療，隻包括原發腫瘤、直腸壁和腸係膜。
在(化療)放療後使用兩步臨床反應評估工具，以便:(1)反應不良者盡早轉換為根治性TME手術，而(2)反應良好者給予更多時間來確定是否達到cCR並可能避免經肛門顯微手術。
選擇性使用經肛門顯微手術/透射電鏡檢查殘留的粘膜或腸壁異常，提示持續性癌症。
目的比較CRT和SCRT在開始放療到評估時間間隔相似的情況下的療效。
到目前為止，早期或晚期直腸癌的靶容積定義沒有考慮到顯著差異。靶體積至少包含原發腫瘤、腸係膜脂肪、骶前和髂內淋巴結。45鑒於STAR-TREC患者臨床淋巴結陰性，對骶前和髂淋巴結進行放射治療的必要性值得懷疑。即使在意外淋巴結受累的情況下，大多數受累淋巴結也會位於直腸係膜的瘤周，正如121例接受CRT的局部晚期直腸癌患者所證實的那樣。46放療體積因此減少到隻有係係膜直腸脂肪。為了確保這項新技術的安全引入，嚴格的放射治療質量保證是方案的一部分。
STAR-TREC的設計目的是實現招募率，使其有信心延長到III期試驗是可以實現的。這一過渡需要進一步申請資金、倫理批準和實質性的協議修訂。
結論
目前迫切需要一項隨機三期試驗，以確定器官保存與標準TME手術治療早期直腸癌的風險和收益。STAR-TREC試驗建立在TREC和cart II期研究中獲得的經驗基礎上。STAR-TREC是一項多中心國際隨機II期研究，旨在評估每月招募6名國際患者的可行性，以促進在兩種不同的分割計劃中評估TME手術與(化療)放療前的器官保存策略的對比。與早期研究相比，該試驗旨在提高患者招募率，並將引入具有質量保證的腸係膜直腸靶體積。本II期可行性研究的最終目標是加速到III期研究，比較TME手術與兩種保留器官的治療方案。
參考文獻
腳注
貢獻者所有合作者都對研究的設計做出了重大貢獻，並/或參與了手稿的起草。所有合作者閱讀並批準最終手稿。
資金STAR-TREC是一項國際研究，由每個參與國分別資助。在英國，這項研究得到了英國癌症研究中心(C41557/A19393)的支持，在荷蘭得到了荷蘭癌症協會(KWF KUN 2014-7448)的支持，在丹麥得到了丹麥癌症協會(R100-A6747)的支持。試驗主辦方的聯係信息:伯明翰臨床試驗組(BCTU)，醫學和牙科科學學院應用健康研究所，伯明翰大學公共衛生大樓，伯明翰B15 2TT, Edgbaston，伯明翰。電話:0121 415 9104;電子郵件:STAR-TREC@trials.bham.ac.uk。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準委任mensgebonden onderzoek (CMO)。
來源和同行評審不是委托;內部同行評議。