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摘要
簡介多發性硬化症(MS)是一種嚴重的使人衰弱的疾病，影響患者的生活質量。高達90%的MS患者會在發病後的前18年內出現下尿路功能障礙。如果口服抗膽堿能藥物治療、行為矯正和盆底物理治療不成功，可在肌間盤內注射肉毒毒素a (OnaBotA;肉毒素艾爾建，都柏林，愛爾蘭)是一個非常有效的選擇，為這些患者。OnaBotA的局部效應已經被很好地理解，但在治療末端器官時，它的傳入/感覺效應卻知之甚少。我們的研究將使用功能MRI (fMRI)和任務相關的血氧水平依賴信號來評估MS和神經源性逼尿肌過度活動(NDO)患者，同時進行尿動力學評估。還將收集尿中腦源性神經營養因子和神經生長因子的濃度，因為膀胱過度活動的患者這些神經肽的濃度更高。
方法與分析有MS和下尿路症狀的女性患者，先前接受過尿動力學篩查，對保守和口服NDO藥物治療難以治療，並對OnaBotA尿管內注射感興趣，將被邀請參與這項研究。在注射OnaBotA前和注射OnaBotA後進行功能磁共振成像，同時磁共振成像與材料尿動力學兼容。圖像將被收集和分析。
倫理與傳播所有患者在參加這項研究之前都得到了適當的同意，這項研究之前已經得到了機構審查委員會的批準。神經連接激活的結果將在國內和國際會議上發表，並發表在學術期刊上。
- 神經性膀胱功能障礙
- 附近地區
- 功能磁共振成像
- 肉毒杆菌
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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本研究的優勢和局限性
在整個排尿周期:充盈和排尿期間，使用功能性MRI識別多發性硬化症(MS)和神經源性逼尿肌過度活動患者的大腦特定區域的激活/失活。
血氧水平依賴信號與尿動力學示蹤的同時相關性。
有可能確定尿網膜內注射OnaBotA的感覺效應，這可能揭示OnaBotA在膀胱中使用的一種新的作用機製。
本提案正在研究一個特定的神經源性膀胱患者群體，這些發現不能推廣到所有神經源性膀胱患者。
此外，考慮到MS在大腦中產生多灶性病變，並不是所有的患者在大腦或脊髓中都有相同的病變，症狀嚴重程度也會因患者而異。
簡介
多發性硬化症(MS)是一種慢性多灶性脫髓鞘疾病，可影響中樞神經係統(CNS)的任何部分。高達90%的MS患者會在發病後的前18年內出現下尿路(LUT)功能障礙。1，2排尿功能障礙的分類是基於無法儲存和/或排空尿液的程度。3.MS患者所經曆的LUT症狀(LUTS)可以從尿急到尿失禁和/或猶豫和膀胱排空不全。由於多發性硬化患者的中樞神經係統是彌漫性的、多灶性的，症狀的嚴重程度可能因患者而異。大約70%的MS患者報告他們的LUTS對他們的生活質量有中度至嚴重的影響。4在MS患者的診斷評估中，急迫性、頻率和神經源性逼尿肌過度活動(NDO)是最常見的泌尿學發現(34-99%)。5盡管抗膽堿能或β激動劑藥物的療效有限，且有不良副作用，但如果行為改變和盆底物理治療不成功，它們是NDO患者的一線藥物治療。6肉毒毒素a (OnaBotA;Botox Allergan，都柏林，愛爾蘭)對於難以接受保守治療的NDO患者來說，腸套內注射是一種非常有效的治療選擇。7號到9號
OnaBotA阻斷神經肌肉連接處乙酰膽堿的釋放，導致膀胱暫時的化學去神經(肌肉癱瘓)。OnaBotA對膀胱的運動作用在文獻中得到了廣泛的研究和報道，美國食品和藥物管理局已批準OnaBotA用於神經源性和非神經源性患者的迫使尿肌過度活動的治療。然而，注射OnaBotA的感覺效應與人類中樞神經係統對緊急、頻率和急迫性尿失禁的區域感知/定位相關尚不清楚。
隻有少數脊髓損傷動物模型顯示OnaBotA具有中樞抑製作用。動物研究表明，C纖維的出現導致脊髓損傷大鼠膀胱過度活動，並誘導非排尿性收縮。Boone及其同事發表了他們對脊髓損傷動物膀胱內灌注OnaBotA中樞抑製作用的觀察。他們能夠證明，與接受鹽水溶液的對照組相比，onabota處理組的L6(即67%，p<0.001)和S1(即47%，p<0.01) c-fos表達(43%)顯著降低。這一發現表明，膀胱內灌注BXT-A可顯著抑製膀胱傳入激活的腰骶神經元的反應，而不顯著損害膀胱傳出功能。10在膀胱過度活動的其他動物模型(如脊髓損傷和慢性膀胱炎症)中，膀胱內灌注OnaBotA也被證明可以選擇性地降低膀胱的傳入反應，而不會顯著影響傳出功能(如膀胱收縮力)。11，12此外，一些研究支持感覺嘌呤能通路在膀胱過度活動發展中的潛在作用，並表明OnaBotA可以減少嘌呤能傳遞。13，14這些OnaBotA效應是否延伸到大腦水平仍有待闡明。
尿液儲存和排尿的生理控製依賴於貫穿大腦、脊髓和尿路上皮的複雜神經回路網絡。15長期以來，動物模型一直被用於研究LUT功能，但就下尿功能而言，它們在許多方麵(其中許多是社會性的)與人類不同。當考慮到人類排尿的所有社會、情感和機械標準時，自願排尿(人類)和非自願漏尿(動物模型)之間存在關鍵區別。這種明確的無效或不無效的意圖強調了在CNS和LUTS領域進行人類研究的必要性，而不是主要依賴動物數據。最初的傳入刺激來自膀胱的感覺，如排空的欲望。然後，前腦決定一個人的社會環境以及是否繼續進行排尿刺激。一旦它被社會接受，大腦和脊髓的中心協調產生膀胱收縮和尿道括約肌放鬆。15，16為了讓橋腦排尿中心(PMC)開始排尿，來自膀胱被動充盈的內髒感覺與大腦中的其他結構(如丘腦、島葉和前扣帶回)一起傳遞到導水管周圍灰質(PAG)物質。與排尿反射相關的其他神經結構包括運動前額皮質、輔助運動皮質和海馬旁。17日至19日所有這些結構都可能參與到PAG激活過程中，將進一步的輸入傳輸到PMC以開始排尿。20.，21如前所述，多發性硬化症患者包括大腦和脊髓在內的中樞神經係統有多灶性病變。LUTS的嚴重程度和表現取決於病變的位置。2，22
在過去的幾十年裏，功能性磁共振成像(fMRI)被用於研究健康參與者在儲存和排尿階段椎管上LUT控製中心的激活。17日至19日，23，24先前的研究表明，fMRI同時進行視頻尿動力學檢測是可行的，可用於評估或分層慢性盆腔疼痛或迫切性尿失禁的治療方式。25此外，一個德國研究小組調查了女性在接受了12周的物理治療或生物反饋治療後的大腦結構變化。26在這項研究中，研究人員發現了與盆底肌肉相關的初級運動和感覺皮層區域的BOLD反應。在格裏菲斯最近報道的一項研究中等，20.研究人員發現了兩種對膀胱充盈敏感的大腦激活模式，可以預測對針對尿促性失禁的盆底物理治療的反應和不反應。這些數據表明，針對末端器官(膀胱)的治療可以顯著影響中樞神經係統的神經可塑性。鑒於這些事實，我們有興趣評估OnaBotA傳入反應在MS和NDO患者中的作用。
利用功能磁共振成像，我們的小組已經證明了大腦網絡的激活，包括感覺運動控製(小腦、丘腦、尾狀核、慢狀核、紅核、補充運動區、中央後回)、執行功能(左額上回)和情緒處理(前、後扣帶回和島葉)，以及大腦深層結構(海馬旁回、楔葉、楔葉、健康女性排尿時枕葉和腦橋)。24我們還發現，與健康對照組相比，MS患者在排尿周期中具有明顯的椎管上控製激活/失活模式。27這可能是膀胱向大腦輸入增加的結果。高分辨率神經成像技術將幫助我們了解MS如何影響膀胱-大腦對排尿的控製。我們的研究將使用功能磁共振成像和任務相關血氧水平依賴(BOLD)信號來評估MS和NDO患者在腰套內注射OnaBotA之前和之後，同時進行尿動力學評估。尿液中腦源性神經營養因子(BDNF)和神經生長因子(NGF)的濃度也將被收集，因為已經證明膀胱過度活動的患者具有更高濃度的這些神經肽。28在下麵，我們將描述我們之前建立的方案，我們將使用同步尿動力學研究(UDS)在存儲和排尿階段用fMRI評估大腦活動。24
研究的目的是
對MS和NDO患者在充注和排尿、膀胱前注射和膀胱後注射OnaBotA時進行fMRI神經成像和數據分析，並確定該組患者大腦中激活和/或失活的特定區域。
確定fMRI同時獲得的UDS數據是否可以與fMRI數據相關聯，以闡明該患者人群中同時測量膀胱功能與BOLD信號測量。
在膀胱內注射OnaBotA前後，評價與膀胱過度活動相關的泌尿生物標誌物(BDNF和NGF)在MS和NDO患者中的作用。
確定在MS和NDO患者中，常見的有效緊急度問卷是否與注射前和注射後OnaBotA的fMRI檢查結果和尿生物標誌物濃度相關。
方法與分析
患者選擇和招募
我們提出了一項觀察性前瞻性研究，該研究在患者選擇前已由我們的機構審查委員會批準。納入標準包括篩查前MS臨床穩定≥3個月、擴展殘疾狀態評分(EDSS)≤6.5、LUTS(尿頻或尿急)、既往接受臨床尿動力學篩查、對保守性和口服NDO藥物管理難以治療、對OnaBotA尿管內注射感興趣的成年女性患者，將被邀請參與研究。男性將被排除在研究之外，以避免受到前列腺病理的混淆(表1)．其他排除標準包括嚴重衰弱性疾病、懷孕或計劃懷孕、護理、MRI禁忌症、壓力性尿失禁手術史(如吊帶、尿道懸吊)、增厚膀胱成形術史以及存在其他神經係統疾病。活動性尿路感染患者可以接受治療，隨後進行篩查，以確定他們是否參與這項研究(表1)．前一份報告中描述的健康女性隊列將被用作對照。24
患者招募工作在美國德克薩斯州休斯頓的休斯敦衛理公會神經病學診所進行，由三名在神經學和盆腔重建外科領域接受過全職研究員培訓的泌尿科醫生進行，他們與來自德克薩斯州醫療中心所有機構的多發性硬化症神經學家密切合作。RK目前擔任神經病學診所的臨床主任，她的實踐主要集中在男性和女性進行神經源性膀胱和盆腔重建手術的患者。患者將被招募到我們的診所，並由RK進行評估。招募將於2016年3月開始，當我們有30名患者的數據時將結束。
評價
每位患者將提供詳細的病史，並進行全麵的體檢。每個人將完成以下問卷和評估:擴展殘疾狀況量表和失禁生活質量(I-QOL)，患者對膀胱控製的感知(PPBC)，膀胱控製量表(BLCS)，盆腔器官脫垂窘迫量表6 (POPDI-6)，人口統計表和MRI安全篩查問卷。將測量排尿後殘留(PVR)體積，並獲得尿液樣本用於尿液分析和神經肽評估。基線視頻UDS將在基線神經成像掃描前一年內獲得。首次訪視期間將簽署同意書及登記協議(見圖1)．患者總共將被觀察四次:首次就診、fMRI對照和OnaBotA注射、OnaBotA治療後2周和6周的臨床隨訪，以評估症狀、尿液分析和PVR容量。所有調查問卷將在OnaBotA治療後完成，並使用基於治療的四點量表進行簡單的患者報告。如果有PVR體積增加或尿瀦留的臨床體征，將開始清潔間歇導尿(CIC)。
將收集數據的第一次、第二次和第三次門診訪問的示意圖。第4次門診訪問在6周將不包括功能磁共振成像。fMRI，功能磁共振;PVR，空洞後殘留。
同時進行尿動力學測試和功能磁共振成像
在進入MRI室之前，所有患者將回答MRI安全性的機構標準臨床問卷，如果發現MRI禁忌症，則排除在研究之外。患者將被要求穿上長袍，以避免通過他們衣服上的鐵磁性物體產生圖像偽影。在研究之前，患者將被要求排空，並通過導尿測量PVR體積。雙管腔7fr mri兼容導管將放置在膀胱和直腸。將使用Phillips Ingenia 3.0T全身MRI，帶有標準12通道頭部線圈。在成像之前，醫生會給病人指示，用右手手勢表示“強烈的欲望”、“排尿”和“排尿完畢”。為了避免與排尿過程無關的聽覺或其他廣泛的大腦刺激，當膀胱開始充盈和停止充盈時，應向患者顯示簡單的體征。此外，為了保持我們的噪聲信號比低，所有的刺激，包括任何額外的視覺刺激和尿動力機將被移出核磁共振室。總的掃描時間限製在45分鍾。獲取高分辨率三維(3D)腦掃描解剖參考(渦輪快速場，回波，各向同性三維分辨率0.7毫米)，回波平麵成像(EPI; repetition time 3 s, in-plane resolution 3.4 mm, slice thickness 4 mm) during two functional tasks are performed to record the BOLD signal. First, instruction signals from the patient’s right hand (tasks) are performed without actual voiding and scanned separately to obtain a baseline for fMRI activation caused from signalling alone. Afterwards, urodynamic testing and the voiding task are simultaneously initiated. The bladder is filled at 50 mL/min with room temperature, sterile, normal saline solution until the participant indicates a strong desire to void. Filling will be stopped and participants will be asked to hold the urine for 30 s. Afterwards, patients will be allowed to void into absorbent pads on the scanner table. To create a block-design fMRI task, this sequence will be repeated up to four times. Final catheterisable PVR volume will be recorded. This procedure will be performed before treatment and 6–10 weeks after intradetrusor injection of OnaBotA (see圖2)．
功能磁共振成像流程圖和同步尿動力學研究。fMR，功能磁共振;PVR，空洞後殘留。
trtrusor OnaBotA注射
在第二次就診期間，患者將由RK進行膀胱鏡檢查，並在尿囊內注射OnaBotA。100個單位(自發排尿者)或200個單位(CIC依賴患者)的OnaBotA將被注射到整個膀胱，包括三角區。如果患者是自發排尿，將要求他們進行排空以獲得尿流，並測量排空後剩餘容積。
數據分析與統計
動力分析
在設計研究的早期階段要仔細應用功率計算，以防止在功率不足的實驗上花費時間和金錢。這一點在像目前這樣成本更高的研究正在設計時尤其重要。然而，目前計算功能磁共振功率的方法多種多樣且有限。
2002年的一項研究提出了一種在fMRI模型中進行分組分析的方法，同時考慮了參與者內部和參與者之間的變異性。研究得出的結論是，為了進行典型的激活，需要約12名參與者在單體素水平上達到80%的功率。29然而，在修正多次比較後的更現實的閾值下，應該使用24個參與者來維持這一能力水平。Murphy和同事的一項研究對58名參與者的數據進行了實證調查。相關係數在58位參與者地圖閾值定義的興趣區域(ROI)內計算，最嚴格的p值為0.000001，其中當包括24位參與者時，相關性為0.8。30.為了估計這項研究的威力，我們將考慮10%的運動偽影排除率和20%的患者退出率，這些患者可能不會在onabota掃描後返回，我們總結出總共研究了30名患者。該研究將在注射OnaBotA後對第30名患者進行掃描和評估時結束。
三維結構圖像將從t1加權序列(矢狀方向，0.7平麵分辨率)獲得。隨後通過同步尿動力學分析收集功能圖像(軸向EPI, TR=3000 ms，切片厚度4.0 mm，麵內分辨率3.38 mm)。AFNI軟件https://afni.nimh.nih.gov/afni/)將用於fMRI BOLD分析。結構圖像和功能圖像將相互注冊。EPI功能磁共振成像將進行運動校正。這一步將量化平移和旋轉運動範圍。活動較大(<4.5 mm)的患者將被排除在分析之外。體素激活將在“強烈的排空欲望”和“開始排空”時被識別;使用標準分析和廣義線性模型計算兩種情況下的BOLD fMRI激活圖。通過將數據轉換到Talairach空間來進行分組分析，並使用Student's t檢驗來識別顯著激活的體素。將在接受MS治療的參與者之間進行比較，將基線掃描與onabota治療後進行比較。亞組分析將比較參與者是否有逼尿肌括約肌協同障礙。 We will use SPSS (V.19.0) to perform statistical analysis of clinical data (ie, demographic, UDS parameters).
功能連通性分析將使用CONN (NITRC)進行https://www.nitrc.org/projects/conn)，是MATLAB57的功能連接(FC)工具箱，V.15a，它使用MATLAB的統計參數映射工具箱。在排尿任務中獲得的fmri連同其相應的解剖數據集將使用默認的MNI預處理選項進行處理，以便在蒙特利爾神經學研究所(MNI)空間進行分組分析。基於工具箱中大腦圖譜中定義的ROI (n=4)，將對每個患者組注射OnaBotA前和注射後進行基於區域的連通性分析。FC是大腦中具有共同功能特性的區域之間的連接。它可以定義為由各自BOLD信號時間過程評估的空間遠程神經生理事件之間的時間相關性。如果p值<0.05(雙麵，fdr校正)，則用T值來量化FC。
使用飛利浦3.0 T Ingenia掃描儀上提供的標準MRI脈衝序列獲得彌散張量成像(DTI)(32個方向，1個B0圖像)。原始的DTI以及在掃描儀上計算的分數各向異性(FA)和平均擴散率(MD)將被轉移到脫機工作站進行進一步處理。軟件包TackVis (V.0.6.0.1)和Diffusion Toolkit (V.0.6.3, trackvis.org)將用於計算和提取感興趣的選定白質束。該軟件還可以計算分割白質束的FA和MD值。
安全
每位參與數據收集和患者處理的工作人員在被允許進入掃描儀室之前，都將接受有關MRI安全性的培訓和評估。妊娠測試和尿檢將排除懷孕或有尿路感染的患者。對於後者，在尿路感染治療成功後，患者將重新排期。
限製
由於本研究方案側重於特定的神經源性膀胱患者群體，因此這些發現不能推廣到所有神經源性膀胱患者。此外，考慮到MS在大腦中產生多灶性病變，並不是所有的患者在大腦或脊髓中都有相同的病變，症狀嚴重程度也會因患者而異。當我們在未來的手稿提交中提出我們的結果時，這個限製因素將被徹底描述。
倫理與傳播
在將患者納入研究之前，將獲得患者的知情同意。我們的知情同意書規定，參與完全是自願的，患者可以在任何時候退出，這不會影響他們與醫生的關係和他們的治療過程。所有參與數據收集和患者處理的工作人員將享有適當的特權，並由我們的研究所和MRI核心進行培訓。在進行功能磁共振成像測試之前，患者將被要求脫掉所有含有金屬的衣服和物品。fMRI/UDS中使用的所有材料都是MRI兼容的。在成像研究期間，將為參與者提供長袍。本次研究不招募未成年或脆弱個體。如果出現不良反應，將通知首席研究員和有關部門，並根據良好的臨床實踐采取適當的措施。本研究成果將在國內和國際會議上發表，並在學術期刊上發表。
參考文獻
腳注
貢獻者RAE和CK參與了手稿的撰寫和修改。TBB和RK參與了研究設計和稿件修改。
資金RK是一名學者，部分由美國國立衛生研究院(NIH)資助K12 DK0083014，多學科K12泌尿學研究(KURe)職業發展計劃，由美國國立衛生研究院糖尿病、消化和腎髒疾病研究所(NIDDK)的Dolores J Lamb (DJL)支持。此外，泌尿動力學、女性盆腔醫學和泌尿重建研究基金會獎(化學去神經獎)也對該項目做出了部分貢獻。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準所有研究程序均需獲得機構審查委員會(休斯頓衛理公會研究所)的批準。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。