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介紹季節性(滅活)流感疫苗接種建議65歲以上所有個人和個人在65人感染流感的並發症的風險增加,例如,哮喘患者。減毒活流感疫苗(LAIV)推薦給孩子們,因為他們被認為是負責大部分流感的傳播人群流感嚴重並發症的風險。分階段推出LAIV試點計劃開始的2013/2014。有有限的證據表明疫苗效力(VE)針對的人群接種流感疫苗。本研究的目的是檢查減毒活疫苗的安全性和有效性,季節性流感疫苗計劃在兒童和滅活的季節性流感疫苗接種計劃在不同年齡和高危群體。
和分析方法測試負和隊列研究設計將被用來估計VE。初級保健數據庫覆蓋125萬人在蘇格蘭的2000/2001到2015/2016將與蘇格蘭免疫召回服務(SIRS),健康保護蘇格蘭病毒學數據庫,招生蘇格蘭醫院和蘇格蘭死亡登記。免疫接種狀況(包括LAIV吸收)將從初級保健和先生們決定數據庫。主要的結果將在哨兵influenza-positive實時PCR測試進行全科醫生和其他衛生保健設置。二次結果包括流感樣疾病和與哮喘有關的慣例協商,住院和死亡。一個工具變量分析進行混淆。自控設計研究將用於評估不良事件與接種流感疫苗相關的風險。
道德和傳播我們國家科研倫理服務委員會的批準,獲得西方Midlands-Edgbaston。研究結果將發表在國際會議和發表在同行評議期刊。
試驗注冊號碼ISRCTN88072400;Pre-results。
- 流行病學
- 傳染病
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本研究的優點和局限性
研究人口由一個大型的、具有代表性的普通人群。
我們正在開發一個大型國家相關數據庫,其中包含匿名個體患者的立場數據從通用實踐、醫院、病毒學(實時PCR)調查和死亡登記。
這是一個觀察性研究使用定期收集數據,因此殘餘混雜可能仍然存在或下落不明。我們將測量未知混雜的水平要求對我們的研究結果的影響。
介紹
季節性流感在全球範圍內,據估計,負責五百萬例嚴重疾病和500每年000人死亡,據估計美國每年870億美元的成本。1,2全球估計有9000萬的新流感病例和100萬例兒童急性下呼吸道感染與流感相關的嚴重。3國家流感疫苗接種規劃由初級護理在社區是重要的減少相關疾病,因此這種方法相當大的投資。這些項目以前隻瞄準老年人(65年以上)和風險的人患有慢性疾病,例如哮喘的人尤其容易被重病當他們得到流感。
孩子是重要的傳播流感嚴重並發症的高危人群流感和減少循環的病毒已經預測,提高群體免疫力。4利用流行病學證據生成造型,5和後接種疫苗和免疫聯合委員會的建議6從2013年9月,季節性流感疫苗接種計劃已經延長。除了季節性三價和四價的滅活流感疫苗對個體和那些超過65歲,減毒活流感疫苗(LAIV)是提供給所有的孩子2-17歲(除了那些嚴重免疫缺陷或嚴重哮喘、免疫抑製治療或口服類固醇)規定的初級保健醫生在蘇格蘭慣例和學校。
臨床試驗發現的好處LAIV 7歲以下兒童在健康(大多數為3歲以下)。7,8努力估計季節性滅活流感疫苗效力(VE)主要限於年輕健康成人(65年幾個臨床試驗顯示功效+年,那些慢性疾病)。9 - 11最近的觀察性研究試圖估計已經在預防相關疾病病人一般實踐。12進一步研究了VE住院或死亡,但是他們遭受偏見當使用非特異性的結果,7或者使用更具體的終點時動力不足等實驗室確診流感,特別是子組是針對疫苗接種(如65多年和高危疾病如哮喘患者和孕婦),13隊列研究(嵌套病例對照研究)或數據linkage-derived估計已經已經采取了措施來克服許多混淆的問題,否則估計有限的有效性。14 - 16還有一個需要添加到越來越多的證據關於這些疫苗的安全性。17考慮到正在進行的爭論關於VE等高危群體的關係,特別是那些有哮喘,7和臨時建議免疫實踐谘詢委員會(ACIP)不使用美國LAIV 2016/2017賽季期間,18有進一步需要的信息來幫助評估新政策關於季節性流感疫苗的策略。
本研究旨在研究VE和季節性流感疫苗的安全性包括LAIV和滅活流感疫苗。我們將可以訪問一組獨特的聯係數據庫在一個可信的研究環境(混亂關係),它將包含個體患者的立場相關數據主要醫療、急性住院治療,學校免疫數據,病毒學實時聚合酶鏈反應(rt - PCR)實驗室檢測和死亡率。相比以前的觀察性研究,這些豐富的數據源將提供大量的信息潛在混雜因素和非常具體的實驗室結果措施從一般人群隊列研究采樣。我們的公共衛生影響評估的有效性和一個新的季節性流感疫苗接種計劃尋求澄清這樣一個計劃是否會導致社會福利,因此推進國際證據基礎。更具體地說,本研究的目標是:(1)提供一個估計的吸收和VE LAIV兒童(2013年引入國家免疫規劃);(2)評估季節性流感已經高危人群(如,65 +年,患有哮喘、人與其他並發症和孕婦);(3)測量與疫苗相關的不良事件。
方法
研究設計和人口
疫苗吸收將報道使用串行每個流感季節的橫斷麵調查。化驗結果為陰性的設計(TND)19將被用來衡量一個隊列研究VE rt - pcr的結果和設計非特異性臨床結果,例如,從流感或肺炎住院或死亡。
我們將尋求提取數據多達125萬人在蘇格蘭220年招聘一般實踐為我們的研究。每個病人人次為每一個流感季節而活著和注冊參與慣例。
數據庫
從下麵的數據庫中提取的數據字段將與確定性使用社區衛生指數(CHI)由於所使用的惟一標識符的國民醫療服務製度(NHS)蘇格蘭人口。數據庫連接和分析將發生在蘇格蘭國家服務(NSS)混亂關係的電子數據庫研究和創新服務(eDRIS)。
一般實踐:幾乎所有個人居住在蘇格蘭與慣例注冊,提供免費醫療服務。幾乎所有專家醫院護理服務也是免費的,通常通過推薦初級保健,或在緊急情況下,通過參加事故和急診的病人。初級care-based醫師協調病人接種流感疫苗規劃和提供的護理的病人出院回到二、三級護理服務的社區。聯係人捕獲的完整性和準確性的臨床事件編碼(使用讀碼)被發現在蘇格蘭是實踐中91%以上。20.,21長期由初級保健處方信息的電子記錄也被發現是準確、完整。22
蘇格蘭免疫召回製度:蘇格蘭免疫召回製度(SIRS)是一個數據庫,記錄所有的孩子(從2002年開始在全國範圍內使用)計劃接種疫苗。預防接種數據管理對所有兒童在蘇格蘭也記錄在這裏。23這些數據將被用來確定已接種流感疫苗,在學校,而不是在初級保健。
在蘇格蘭電子通訊的監控:超過60 000 rt - pcr測試數據(包括額外的1500個測試每賽季資助目標2年和3歲)已經整理成電子通信的監測在蘇格蘭(ecos)數據庫用於嚴重疾病的識別,爆發和長期趨勢實驗室報告感染的發病率。24
蘇格蘭發病率記錄:信息服務部門(ISD)維護一個數據庫的所有急性醫院排放和死亡在蘇格蘭,被稱為蘇格蘭發病率記錄1 (SMR01)。所有住院病人和天的照顧急性醫院自1981年以來已被記錄在數據庫中。數據庫定期驗證檢查,最近的質量保證報告顯示良好水平的準確性(> 90%),在這項研究中使用的字段。25診斷信息記錄使用國際疾病分類V.10 (icd - 10)。有六個字段可以用來記錄診斷,與一個分配作為錄取的主要原因。SMR01經常通過ISD有關蘇格蘭死亡登記使用病人特征概率匹配算法和高度的準確性。26細節從死亡證書所有人死亡在蘇格蘭被記錄在死亡登記,由蘇格蘭國家記錄(NRS)。27死因自2000年以來經常使用icd - 10編碼。
研究期間
數據從2000年9月1日到2016年8月31日將被使用。這將允許分析16個流感季節(2000/2001至2015/2016)。每個病人人次為每一個流感季節而活著和注冊參與慣例。non-pandemic季節,每年(9月1日到8月31日)將分為四個時期(圖1)。每年的流感季節將定義使用全國流感監測數據。28另一個時期將包括preinfluenza季節(9月1日開始),postinfluenza時期,每年5月31日結束,用的時間從6月1日到8月31日(圖1)。prepandemic年2008/2009,不會用在夏天。兒童接種流感疫苗項目的引入是分階段連續的季節。因此,在2013/2014賽季我們將分析數據為2和3歲兒童和那些參加小學(飛行員)發生在蘇格蘭;在2014/2015賽季和2015/2016,我們將分析數據所有2 - 4歲的學齡前兒童和小學年齡的孩子(即所有2 - 11歲的兒童)。
第一個流感季節的關係(2000 - 2001)preinfluenza, postinfluenza和用季節周期。為每個患者基線特征確定每年9月1日。最早的流感疫苗接種日期為每個流感季節不同,但總是發生在9月1日。
風險的定義
對於高危人群的人來說,流感疫苗(三價流感疫苗(TIV)和LAIV≥2歲學齡前兒童)是免費的,由慣例。29日接種流感疫苗在全科進行數據管理(包括氣和日期)啟用還款記錄。個人信息接收LAIV在學校是眾位數據庫整理和提取分析。21疫苗接種將用於定義接觸狀態,如果是在一個時間點之間和流感季節的結束(9月1日圖1)。個人將被定義為接種疫苗後14天接種季節性流感疫苗。30.時期的流感季節的第一天到第14天postvaccination將被定義為未曝光,從第14天postvaccination到流感季節的結束將被定義為“暴露”。因此,這些疫苗之間preinfluenza時期開始直到14天之前的流感季節期間將被定義為“暴露”的流感季節。我們將排除參與者接種< 14天前rt - pcr檢測靈敏度分析。
病人特點和混雜因素
主要特征的病人出現在每個季節的隊列將包括混雜因素的分析。混雜因素將定義在每年的第一天preinfluenza季節(9月1日)。
人口統計資料樂隊:性別、年齡和社會經濟地位將被包括在所有分析;社會經濟地位將使用蘇格蘭的昆泰指數衡量多個剝奪(SIMD)。SIMD是一個成立的剝奪來自七個領域包括收入、就業和教育。31日田園風光的城市/農村位置(一個大的城市,六個偏遠農村)也將包括在分析中。
高危組:高危患者的某些並發症為誰季節性流感疫苗接種。病人會被定義為根據國家指導風險很高29日如果他們有一個或更多的下列條件:
哮喘;
慢性心髒病;
慢性腎髒疾病(包括腎移植)階段1 - 2和3 - 5;
慢性肝病;
慢性神經係統疾病;
慢性呼吸道疾病;
條件或藥物引起免疫功能受損;
糖尿病;
懷孕(2009/2010);
無脾或脾髒的功能障礙(2014/2015);
身體質量指數(2015/2016)。
慢性疾病:我們將包括我們的非特異性臨床結果和不良事件。17疾病類別定義的疾病將構成Charlson發病率指數。32這個指數已經驗證在不同的數據庫中使用代碼從醫療數據庫。33此外,一項研究從英國慣例數據庫讀取代碼映射到相關Charlson共病組疾病,導致在5年死亡率的預測模型,表現良好。34這些代碼將被用來確定並存病,出現在一個專利的記錄每個preinfluenza賽季開始前(9月1日)。
吸煙情況:這將是來自初級保健數據(目前的吸煙者,煙民,不吸煙),確定每年9月1日。
以前的疫苗:一個變量將包含病人收到了季節性流感接種在前幾季占持久化或減少的可能性,在隨後的一年。35,36隨時調整之前,接種肺炎球菌疫苗在初級護理記錄每年9月1日之前也將進行。
以前的醫療使用:措施之前的醫療資源使用也將捕獲的其他方麵慢性健康狀況,包括前幾年全科醫生(GP)磋商,處方(重複)和住院的人數。
功能狀態:沒有直接測量的功能狀態在任何一個國家數據庫。然而,那些居住在某種形式的初級保健機構護理可以確定數據庫。這也將作為一個指標更嚴重的功能限製。
實踐:會計的集群在全科醫生的病人,我們將調查是否實踐特征(例如,訓練實踐中,列表的大小,類型的合同,等等)與疫苗吸收有關。
研究
rt - pcr研究
我們將目標的招聘初級護理實踐參與健康保護蘇格蘭(HPS)大流行性流感初級護理報告(PIPER) sentinel-swabbing計劃,鼓勵通過實踐獲得鼻/咽喉拭子從病人所有年齡段的人暗示的流感症狀。每個慣例要求提交五拭子樣本每周從2015/2016賽季(7)蘇格蘭西部的病毒學專家中心(WoSSVC),格拉斯哥皇家醫院,英國格拉斯哥,rt - pcr檢測一係列呼吸道病原體在任何病人提出的谘詢實踐與流感症狀在所有年齡段病人是否有獨立的或未接種疫苗。HPS也整理的數據從抽汲rt - pcr檢測患者在初級和二級保健常規診斷用途以外的前哨。rt - pcr正麵和負麵測試的數據都是由HPS的國家實驗室database-ECOSS數據庫。WoSSVC是一個公認的國家流感中心,參與質量保證計劃,保持這種狀態。從1999年開始,rt - pcr檢測用來證實呼吸道病毒類型被發現是高度敏感的流感A (H3, H1)和診斷。37改進rt - PCR自2003年以來,包括開發的多路複用測試增加病原體的數量每PCR試驗測試,但是這些測試的高靈敏度保持不變。38
非特異性臨床結果的研究
確定免疫接種狀況的影響相關初級保健谘詢、住院和死亡,將使用非特異性臨床結果進行二次分析來自初級和二級保健。流感樣疾病(伊犁)和中耳炎磋商將來自慣例數據庫。流感或肺炎住院和死亡原因將來自SMR01。我們還將包括一係列與哮喘有關的二次分析的結果,例如,與哮喘有關的谘詢/症狀或測量,住院/死亡,救援藥物等。
無邊無際的混雜和工具變量分析
除了西蒙森的框架中,我們還將評估結果的魯棒性,她做了模特的影響在我們的“一個無邊無際的VE估計在敏感性分析,以前使用的一種方法39並被廣泛采用的角色來幫助解釋未知混雜在觀察分析。40我們將三個因素:不同的流行的“人口接種疫苗,其患病率在未接種疫苗的人群和結果的風險增加歸因於“。41使用流感疫苗覆蓋的地理區域被發現是一個強大和有效的工具變量(IV),可用於占混淆。42而不是比較尊重患者是否接受了流感疫苗,這第四像自然不同的地區疫苗接種組患者隨機接受接種流感疫苗的可能性。NSS混亂關係是一個重要的在這方麵的發展,和我們已經收到權限提取顆粒郵編/地理編碼數據需要測試的有效性這第四分析在數據庫的鐵架II。我們因此將探索利用疫苗接種的適用性在地理上不同的衛生和社會保健合作地區或其他合適的衛生董事會作為一個合適的IV。有效,這個第四需要相關的接觸狀態(即免疫狀態)並沒有一個獨立的影響結果通過暴露途徑介導。43此外,靜脈不應該與任何變量混淆暴露和結果之間的關係。如果演示了混雜因素有一定的聯係,它假定四世與存在相關聯,因此無效。如果IV滿足這些標準,它可以用於分析產生無偏估計的已經占了無邊無際的混淆。
統計分析
基線特征將由免疫接種狀況概括為整個隊列使用的意思是,中位數或在適當的比例與色散的測量。我們將評估基線特征的測試,而不是使用rt - pcr檢測。為每個變量缺失的數據將被報道。5%的顯著性水平為主要的結果將用於假設測試。所有p值將是雙麵的。所有的分析都將進行R (V.3.2.3;R核心團隊(2015)。接待員:統計計算的語言和環境。R統計計算的基礎,奧地利的維也納。URL https://www.R-project.org)。
彙總分析和年度計劃
我們將首先分析每個單獨16個流感季節的主要結果。然而,將彙集分析是否需要增加精度(特別是不太常見的結果或分析子組的患者)。我們將測試疫苗效果的異質性的季節,通過測試疫苗之間的交互狀態和結果。如果合適,我們將池比分層數據給一個更強大的分析結果。異構性發生,然而,彙集分析可以限製或放棄。在這集中分析,我們將考慮within-person相關性造成重複措施在同一個體在不同季節流感。
疫苗吸收
疫苗吸收將通過邏輯回歸模型。口服補液鹽(調整年齡、性別、臨床風險組和剝奪)之間的不同比例的疫苗吸收不同組的患者(如性別、年齡、SIMD類別和高危組)和疫苗的接受調查的趨勢將計算。疫苗獨聯體將吸收和95%計算。實踐將由使用多級方法結合特征。
疫苗的有效性
rt - pcr結果
已經使用的信息與病毒學rt - pcr拭子數據(二進製事件)我們將開展一個嵌套的化驗結果為陰性對照研究。19流感積極性將會與沒有流感病人伊犁和檢測流感症狀。主要分析將通過物流普遍相加模型的影響性別、年齡、社會經濟地位(SIMD33),在一個有風險的發病率組進行調整(TND研究)。樣條函數在每個季節時間將包括模型的背景速度流感和糾正任何潛在的偏見與化驗結果為陰性和陽性患者的比例在不同時期。已經將測量結果通過比較其中接種疫苗接種後的棉簽拭了那些未接種疫苗時收集棉簽。疫苗接種將用於定義接觸狀態,如果在9月1日之間的時間點和流感季節的結束圖1)。的調整估計= (1−或)×100,或來源於疫苗係數模型中的地位。在我們主要的分析中,我們將評估第一劑量兩劑。我們將進行分層分析,甲型流感(H1-including大流行性流感和H3亞型記錄)和B。
我們將進行敏感性分析的主要終點數量:
Non-sentinel與哨兵:我們將探討使用實驗室確診流感測試的有效性non-sentinel初級保健和輔助保健來源與哨兵初級護理實踐。病人的特點個人擦洗non-sentinel初級護理實踐和二級護理將描述和任何來源的拭子之間的相互作用和結果將受到考驗。
消極的控製:不應該有VE流感疫苗這些結果,我們將探討使用實驗室確診感染(目前10呼吸道病毒包括鼻病毒和腺病毒)測試使用多重rt - pcr同時作為流感rt - pcr。
LAIV年輕/免疫缺陷:對年輕vaccine-naive收到LAIV或免疫缺陷的孩子,我們將占任何第二劑量在我們的模型中。
非特異性臨床結果
我們將為非特異性臨床結果:估計已經為伊犁初級保健谘詢;全因緊急住院和死亡;和緊急住院和死亡由於流感/肺炎。住院和磋商可以有多個事件,每個事件將被統計在內。
對於這個建議我們采用方法我們先前的研究中發現最佳的測量已經占偏見和混淆。47調整利率的比率已經預防住院/死亡/慣例協商將來自時間Cox模型,考慮到時間風險和多個事件的可能性(不是死亡)。模型將包括一個集群詞占intrapractice相關性。這些模型將調整性別、年齡、剝奪和臨床風險組和接觸疫苗接種時間在每個季節包括協變量。每個季節,個人將開始在未接種疫苗組(並將積累時間風險),直到收到疫苗後14天;然後他們就會切換到接種組。
在所有模型用於估算VE,我們將調整為變量與疫苗接種的收據和效果修飾符,如疫苗、磋商和住院在前麵的流感季節,SIMD,城市/農村狀況、吸煙狀況、Charlson分數和懷孕。
樣本大小
我們期待最後的總樣本量125萬從220年實踐。使用來自PIPER 2014/2015的數據隊列,這有263 000人,16%是2-17歲和65歲+ 18%。483 - 12歲的兒童疫苗吸收60%,疫苗吸收那些65歲+ 70%。與這群來自蘇格蘭所有病毒學測試1745 rt - pcr測試整體;2-17歲之間的331 rt - pcr測試;那些年齡在65 + 366 rt - pcr測試。這給了一個乘數約5:1的比例從PIPER隊列的鐵架II組,這是用來估計每年rt - pcr測試預期的數量。我們預計每年1800 rt - pcr檢測那些超過65歲的1650例實驗室測試每年2-17人群當中。我們預計1745/12×5 = 630哮喘患者擦洗每年約有12%的人口是治療哮喘。
使用數據生成的高級項目,49我們估計一個兒童疫苗接種60%針對LAIV收據和棉簽積極性20%未接種疫苗。這應該給90%功率檢測31%的已經根據1650年一季拭子。池數據兩個賽季給估計有3300兒童棉簽資格獲得疫苗接種和檢測已經22% 90%的力量。
65 +歲針對收到TIV哪裏有疫苗接種70%的速度和棉簽積極性未接種疫苗中10%的速度我們預計80%的功率檢測已經39%,我們估計,每年將會有1800拭子在晚年。在流感活動高峰時拭子積極性可能增加到20%有90%的功率檢測已經達到31%。大約在12的人口是治療哮喘50我們預測1260棉簽哮喘患者中最後兩個賽季。假設40%的人接種疫苗,擦洗積極性是已經約15%有80%的電力的35%。流感類型/亞型病例總數的50%,然後檢測類型將40 - 50%與90%的力量。類型/子類型擁有大約25%的情況下,則可檢測的類型將增加超過60%與90%的力量。這些權力高於不考慮設計影響集群在全科醫生的病人。分析曆史PIPER軍團48揭示了設計效果< 7%,這有助於增加檢測已經大約兩個百分點。
傳播
研究結果將發表在國際會議和發表在同行評議期刊(閃光燈和記錄將用於指導透明報告)。
引用
腳注
貢獻者CRS, NIL, KK、鉻、JM, BVM,異地戀,RG和貢獻的概念研究。所有作者的研究設計。所有作者導致起草協議。所有作者修訂後的手稿重要的知識內容。所有作者最終批準出版的版本。
資金這個項目由國家衛生研究所衛生技術評估項目(項目號13/34/14)。電動汽車是由蘇格蘭政府的首席科學家辦公室在格蘭特(AUKCAR / 14/03)。這項工作進行的支持下英國哮喘應用研究中心(雀- ac - 2012 - 2001)和Farr研究所。
免責聲明其中表達的觀點和意見的作者和不一定反映的衛生技術評估項目,NIHR, NHS或衛生部。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準西方國家研究倫理委員會服務,Midlands-Edgbaston。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。