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目標有效的口服治療乙肝和丙肝最近被開發出來,盡管沒有批準藥理治療酒精和非酒精脂肪肝疾病(ALD和非酒精性脂肪肝)。我們假設,更少的進步脂肪肝疾病可能與差異研究的關注。
方法我們開發了Attention-to-Burden指數(ABI),比較了研究活動在2010 - 2014年期間,和疾病負擔估計這四個主要的肝髒疾病。由此產生的比率反映了要麼overattention(正值)或注意力不足(負值)與疾病負擔。意味著研究關注和疾病負擔從5和6不同的參數計算,分別。當前藥物療法的療效率從發表的臨床試驗評估。
發現意味著研究乙肝和丙肝的關注為31%和47%,分別,而非酒精性脂肪肝和ALD收到了17%和5%。總體負擔是乙肝和丙肝的5%和28%,17%和50%,非酒精性脂肪肝和退化。乙肝和丙肝的計算ABI透露overattention + 6.7倍和1.7倍,分別。NAFLD收到一個適當的關注與其負擔相比,雖然ALD收到−9.7倍的關注不足。當前藥物的療效率是72%乙型肝炎、丙型肝炎占89%,25%為非酒精性脂肪肝和酒精性肝炎占13%。重要的是,我們發現之間的正相關關係意味著注意力和目前的治療方法的療效率這四個主要的肝髒疾病。
解釋之間存在著重要的差異研究關注和疾病負擔的主要的肝髒疾病。雖然病毒性肝炎問題受到越來越多的重視,但ALD明顯關注不足。有一個關鍵的需要增加感知ALD在肝髒研究社區。
- 酒精性肝病
- 丙型肝炎病毒
- 乙型肝炎病毒
- 非酒精脂肪肝
- 公共衛生
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本研究的優點和局限性
這是第一個全麵係統研究評估相對關注主要的肝髒疾病。
本研究開發一種新型工具來估計之間的比例主要肝病的研究關注和負擔(即Attention-to-Burden指數或ABI)。
我們發現很強的相關性之間的療效目前藥物治療和研究的關注程度致力於每個主要肝病,強烈建議需要重新分配更多的酒精性肝病的研究資源。
主要的全球負擔肝髒疾病在很大程度上是未知的,我們使用一個數組不同的變量。
藥理治療病毒性肝炎的療效可以很容易地計算基於病毒參數,而參數評價脂肪肝疾病的決議並不完善。
介紹
肝髒疾病發病率和死亡率的主要原因。1主要原因包括慢性病毒性乙型肝炎病毒(HBV)和C (HCV),以及酒精和非酒精脂肪肝疾病(ALD和非酒精性脂肪肝,分別)。這些原因的作用在肝髒疾病的負擔取決於疾病的嚴重程度和地理因素。在北半球國家如法國、脂肪肝疾病(非酒精性脂肪肝,ALD或其組合)占肝纖維化的大多數情況下,乙肝病毒在亞洲國家非常普遍。2,3關於晚期肝髒疾病,全球ALD是肝硬化的主要原因,占50%的情況下。4在歐洲和美國,由於alcohol-associated肝病發病率明顯增加曾被觀察到在過去的15年。5,6重要的是,非酒精性脂肪肝的作用是先進的肝髒疾病和肝細胞癌的一個原因明顯增加了在許多國家由於糖尿病和肥胖症的流行。7
已經有了較大的進步,在病毒性肝炎的管理,如疫苗和口服治療乙肝病毒和口服政權丙肝病毒。8,9在過去的十年裏,已經有增加關注非酒精性脂肪肝,研究確定靶向治療和隨後的臨床試驗。10,11相比進步,ALD一直給予缺乏關注,很少有其管理的進步。12ALD患者大多是在疾病的晚期,早期檢測稀缺和規劃。此外,遺傳和環境因素在很大程度上是未知的。
我們提出,發展差異病毒性肝炎和脂肪肝疾病,特別是“腎上腺腦白質退化症”,不同配置的相關研究資源。沒有係統的研究評估相對肝髒疾病的研究在不同的目的,或者相應的疾病負擔研究的關注。目前的研究是為了填補這一缺口。
方法
總體設計
係統分析,數據的研究關注在不同層次得到四個主要肝病目的,進行了2010 - 2014年期間,在2015年和分析。目的分類是丙肝病毒、乙肝病毒、非酒精性脂肪肝和退化,而肝髒疾病少普遍被認為是數據但不包括在最終的分析中。定量評分係統被用來定義,隨後測量注意肝病病因學研究。當肝髒疾病的一個原因是在做演講時,格蘭特,臨床試驗或科學出版物,大點(1.0點)被分配到的疾病。兩種原因引起的肝髒疾病識別時,點公攤(0.5點)。當研究的焦點可能由於以上兩種原因引起的肝髒疾病或研究調查了一個共同的機製(如肝細胞凋亡)和/或肝髒疾病的結果(例如,腹水),發現被排除在外。基礎科學研究調查常見肝髒疾病的機製也被排除在外。
量化研究的關注
注意每個肝髒疾病的相對水平計算在五個不同的層次:主要研究了肝髒主要科學會議,藥物開發、研究機會,臨床試驗和出版物。意味著研究關注的是計算平均相對水平的關注致力於每個肝病的五個類別。
肝髒主要科學會議
評分係統的兩個主要全球肝科學會議(美國肝髒疾病研究協會(肝病)和歐洲肝髒研究協會(EASL))旨在反映報告的數量以及演講的水平。分數分配如下:5分,大型研討會的標題(例如,研究生課程);4點,標題的小課程或聯合研討會;3點,科學演示口服大會或全體會議,總統演講或先進的講座和標題並行會話;2點,科學演示並行會話,清晨工作坊,meet-the-professor午宴或會診和標題部分的海報展示;和1點、科學報告的海報。摘要在每個類別的數量乘以分數分配給提供一個整體加權研究的關注。隻有臨床和轉化研究包括人類樣本包括在內。分數報告關注比例或總N。
藥物的開發
係統的在線搜索的38個主要製藥公司是由確定的藥理治療發展的四個主要的肝髒疾病。藥物開發中明確表示的四個肝髒疾病包括在分析中。
研究的機會
美國國立衛生研究院(NIH)研究投資組合報告工具(記者)識別公共資金的機會在美國訪問。以下布爾搜索進行了使用這些術語:“酒精性肝病”不包括非酒精脂肪肝,丙型肝炎病毒,乙型肝炎病毒,非酒精性脂肪肝病的不含酒精性肝病。確定公共資助歐盟(EU)的機會,社區研究和開發信息服務(心髒的)高級搜索數據庫,和唯一的項目選項卡被選中進入相同的搜索條目。相應數量的撥款被疾病分類記錄。
臨床試驗和科學出版物
同樣的搜索詞用於研究機會部分進入Clinicaltrials.gov和PubMed識別正在進行的臨床試驗和出版物,分別。觀察和介入進行研究確定了四個主要的肝髒疾病。試驗和/或出版物上未指明的肝髒疾病(即肝硬化)被排除在外。
疾病負擔估計
我們估計的四個主要的負擔肝髒疾病結合參數表明早期和晚期肝病以及住院費用。以下參數被用來估計的相對負擔每個主要的四個肝髒疾病:(1)liver-related死亡率在美國;13(2)肝纖維化的原因估計非侵入性測試;14(3)肝硬化的原因;15(4)引起的肝移植在美國和歐盟。肝移植的原因在歐洲被確定從歐洲肝移植注冊表。占患者並發目的(例如,丙肝病毒/ ALD),我們分裂的丙肝病毒/ ALD患者的數量和分配一半的丙肝病毒和一半的退化。16,17(5)住院患者的住院成本在美國肝髒疾病。18(6)住院和排放:數據來自病人出院的總數的四個主要肝髒疾病。18
估計目前的藥物療法的效果
我們進行了一項係統回顧的主要控製臨床試驗測試病毒性肝炎和脂肪肝疾病的靶向治療。研究2010 - 2014年期間發表在最引用期刊包括和審閱。乙肝病毒的治愈率是由DNA間隙或持續減少乙肝表麵抗原(HBsAg)。丙肝病毒,我們認為持續病毒應答(SVR)在12周,以幫助確定藥物功效。biopsy-proven患者非酒精性脂肪肝(NASH),我們定義藥物功效組織學改善非酒精性脂肪肝患者的活動分數(NAS)分數和/或纖維化。關於“腎上腺腦白質退化症”,在缺乏一致的研究早期疾病,患者的有效性是基於28天酒精性肝炎患者的生存期(啊)。
Attention-to-Burden指數的發展
Attention-to-Burden指數(ABI)開發比較研究活動在2010 - 2014年期間,和四個主要的疾病負擔估計肝髒疾病。計算每個肝病的ABI的平均研究關注除以平均為每個肝病疾病負擔。結果比接近1反映了一個適當的關注與負擔。相比之下,ABI反映overattention(正值)或注意力不足(負值)與負擔。
統計分析
描述性數據報告為肝髒會議關注,藥物開發的關注,發表文章的關注,臨床試驗的關注,研究給予關注和疾病負擔N或每分在適當的地方。比率是疾病的比例比較關注和疾病負擔的比例。SPSS軟件(美國北卡教堂山)是用來確定皮爾遜相關性的藥物療效和研究注意四個主要的肝髒疾病。一個方差分析測試也進行確定的重要性水平之間的相關性研究關注和製藥藥物功效。
結果
分析研究主要關注肝髒疾病(2010 - 2014)
我們首先進行了係統的分析研究對四個主要的關注肝髒疾病期間2010 - 2014在五個不同的層次。EASL會議有研究關注的丙肝病毒和乙肝病毒的55%和25%,分別在非酒精性脂肪肝和ALD收到了13%和7%,分別。AASLD會議提供了類似的研究焦點丙肝病毒和乙肝病毒(注意分別為49%和32%),而非酒精性脂肪肝和ALD收到14%和4% (圖1一個,表1和在線補充表S1)。
參數的研究關注四大肝病。相對水平的關注投入到每個不同參數:肝髒疾病(A)的詳細分析報告在兩個主要的肝髒年度科學會議(AASLD和EASL);(B)由公共機構提供研究的機會在美國和歐盟;(C)進行注冊臨床試驗(ClinicalTrials.gov);(D)科學出版物(PubMed)。肝病研究,美國肝髒疾病的研究;啊,酒精性肝炎;“腎上腺腦白質退化症”,酒精性肝病;EASL,歐洲肝髒研究協會;歐盟,歐盟(EU); HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; NASH, non-alcoholic steatohepatitis; NIH, National Institutes of Health.
在藥物的分析管道從主38製藥公司,我們發現74種藥品明確表示對這四個主要的肝髒疾病。百分之八十二的這類藥物是丙肝病毒,主要oral-acting interferon-free政權。更小比例的藥物用於乙肝病毒(12%),而隻有6%的藥物開發都集中在治療非酒精性脂肪肝(3%)或“腎上腺腦白質退化症”(3%;在網上看到的補充表S2)。接下來,研究機會評估公共機構在美國和歐盟(見在線補充表S3)。在美國和歐盟,發現大多數的資助機會致力於丙肝病毒(分別為48%和61%),其次是乙肝病毒(21%和30%;圖1B)。相比之下,非酒精性脂肪肝受到的關注相對較少(20%在美國和歐盟的7%)而ALD收到最小的融資機會(3%在美國和歐盟的0%)。接下來,注冊臨床試驗進行分析,以確定的比例專注致力於四個主要的肝髒疾病。共有1273個臨床試驗發現,大多數研究都致力於測試anti-HCV和乙肝病毒藥物(分別為32%和36%;圖1C)。非酒精性脂肪肝的正在進行的試驗的比例為5%,而18%的正在進行的試驗是專門致力於“腎上腺腦白質退化症”(表2)。這些差異相似當臨床試驗分為介入和觀測試驗(數據未顯示)。最後,科學出版物的相對數量用於不同類型的肝髒疾病分析2010 - 2014年期間。總共39 093出版物被發現在四個主要肝髒疾病包括在我們的研究中。發表的研究對丙肝病毒和乙肝病毒的占46%和32%,分別為(圖1D)。非酒精性脂肪肝的出版物是降低為17%,對於退化,甚至達到了5%。總的來說,意味著注意提供四個主要的肝髒疾病的研究是更大的丙肝病毒和乙肝病毒在47%和31%,分別比非酒精性脂肪肝和退化17%和5%,分別為(圖2)。
計算意味著關注四大肝髒疾病的研究。意味著研究關注四個主要肝髒疾病(乙肝病毒、丙肝病毒、非酒精性脂肪肝和ALD)計算從五個參數:科學出版物(PubMed);由公共機構提供研究的機會在美國和歐盟;正在進行注冊臨床試驗(ClinicalTrials.gov);所有報告的詳細分析肝髒兩大年度科學會議(AASLD和EASL);管道的藥物發展的38個主要的製藥公司。肝病研究,美國肝髒疾病的研究;“腎上腺腦白質退化症”,酒精性肝病;EASL,歐洲肝髒研究協會;歐盟,歐盟(EU); HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease.
估計疾病負擔的主要的肝髒疾病
在缺乏係統的研究評估全球主要的肝髒疾病的負擔,我們下一個估計的總體負擔四個主要肝髒疾病通過結合數據從六個不同的參數(見方法)。死亡率的相對數量引起的肝髒疾病在美國可以歸因於23%丙肝病毒,乙型肝炎病毒0.54%,3%非酒精性脂肪肝和50%的退化。13肝纖維化的跡象在美國是10%,丙肝病毒,乙型肝炎病毒7%,48%非酒精性脂肪肝和35%的退化。14肝硬化的原因在美國是47%,丙肝病毒,乙型肝炎病毒3%,27%非酒精性脂肪肝和25%的退化。15肝移植的主要適應症在歐盟和美國是由28%和40%丙肝病毒,乙型肝炎病毒11%(歐盟),在美國沒有乙肝病毒數據由於其低指示率用於移植,非酒精性脂肪肝10%和16%,39%和23%的退化。16,17丙肝病毒和乙肝病毒導致52 062 7.85億(15%)和167美元(5%)的住院成本,而非酒精性脂肪肝和退化導致45美元755年848美元(4%)和189年(76%),分別在美國。18住院的相對數量和排放都來自Peery等的18計算的胃腸道疾病負擔在美國在2012年,並被歸因於四個目的:肝髒疾病:14歲749年(17%)和4568年(5%)丙肝病毒和乙肝病毒,在752年2858年(3%)和64年(74%)非酒精性脂肪肝和退化(見在線補充表S4)。考慮所有這些參數,計算疾病負擔是丙肝病毒和乙肝病毒的28%和5%,分別為17%和50%,非酒精性脂肪肝和“腎上腺腦白質退化症”(圖3)。
平均四個主要疾病負擔估計肝髒疾病。平均四個主要疾病負擔肝髒疾病(乙肝病毒、丙肝病毒、非酒精性脂肪肝和ALD)計算從七個參數:總數我們醫院出院,我們住院成本,OLTY-EU, OLTY-US cirrhosis-US、纖維化和美國的死亡率。“腎上腺腦白質退化症”,酒精性肝病;乙肝病毒,乙肝病毒;丙肝病毒、丙型肝炎病毒;非酒精性脂肪肝,非酒精脂肪肝。
療效率目前治療方法:相關研究關注的程度
最後,我們假設有一個關係程度的研究關注每個主要的肝髒疾病和治療進展。為了解決這個問題,我們進行了係統綜述的主要控製臨床試驗測試靶向治療病毒性肝炎和脂肪肝疾病。乙肝病毒和丙肝病毒,我們決定療效的持續病毒應答。患者biopsy-proven納什,我們定義藥物功效組織學改善病人的NAS和/或纖維化。關於“腎上腺腦白質退化症”,沒有一致的臨床試驗測試患者的靶向治療早期/補償形式。因此,我們關注藥物的功效在改善患者的短期生存啊。遵循這些標準,效果目前是72%乙肝病毒藥物,89%的丙肝病毒,25%,納什為13%,啊(圖5看看網上補充表S5)。重要的是,有一個積極的關係意味著關注每個主要肝髒疾病和藥物治療的成功率(圖5B)。這個數字強烈表明,一個肝病研究的濃度就越大,就越有可能開發出有效的藥物。18-46
目前的藥物治療肝炎的療效之間的相關性和意味著研究的關注。(一)當前的意思是治療藥物的功效;(B)之間的相關性目前的藥物治療肝炎的療效和意味著研究的關注。當前藥物療法來治療慢性肝炎的療效(HCV),慢性乙肝(HBV)、納什和啊計算是基於大發表的臨床試驗(見方法部分)。定義標準的藥物功效的四個類型的肝炎:丙肝病毒:病毒反應持續12周;乙肝病毒:終點抑製病毒複製的成就;納什:減少NAS或纖維化評分;啊:對短期死亡率的影響。啊,酒精性肝炎;乙肝病毒,乙肝病毒; HCV, hepatitis C virus; NAS, NAFLD Activity Score; NASH, non-alcoholic steatohepatitis.
討論
在過去的十年裏,取得了重大進展在病毒性肝炎領域,隨著高度活躍的發展口服抗病毒療法。相比之下,沒有批準治療非酒精性脂肪肝和ALD和幹預啊在很大程度上是在過去的40多年不變。我們提出這些矛盾的發展相關研究資源分配不均。我們的係統研究發現顯著差異研究關注和疾病負擔在肝髒疾病的目的。我們比較多種形式的肝髒病學研究關注(如科學會議報告、研究經費,藥物正在開發,融資機會和出版物)措施的肝髒疾病負擔(患病率、纖維化和醫療成本)。我們發現缺乏相關性研究關注和疾病負擔。總的來說,病毒性肝炎收到5-7-fold overattention,酒精性肝病underattention收到了10倍。有一些類似的研究在其他領域的醫學調查研究關注和疾病負擔。47我們用同樣的方法,這些研究clinicaltrials.gov使用,而另一些人而NIH資助的疾病負擔。不幸的是,資金和負擔之間的差異已成為一個共同的主題。
attention-burden不整合的發現是最有可能的多因素疾病。乙肝病毒和丙肝病毒是引起肝硬化和肝細胞癌和本身是重要的公共衛生問題。1,2病毒性肝炎的治療目標是更好的定義比脂肪肝疾病(如蛋白質調節病毒複製),還有一個重要的興趣開發抗病毒藥物。重要的是要認識到,這些疾病的本質也扮演著重要的角色在藥物療法的發展。病毒性肝炎(乙肝病毒和丙肝病毒)的通路疾病有顯著積極影響的發展有效的藥物治療與脂肪肝疾病。乙肝病毒和丙肝病毒有明確的目的,傳播病毒的發生在確定通路,為科研人員提供明確的目標的幾種藥物的發展。相比之下,脂肪肝疾病(非酒精性脂肪肝和ALD)有多個原因和與其他健康問題,他們複雜的目的,這需要治療的發展,解決多個目標,並可能導致缺乏針對非酒精性脂肪肝的藥物或退化。
可以看出增加注意力變得自我,與科學進步(即藥物開發工作,研究分配等)影響更大的研究關注(更多的演示、毒品、融資機會和出版物),反之亦然。注意力不足特別是ALD很複雜,包括周圍的社會恥辱酗酒、定義糟糕的治療目標,缺乏良好的動物模型,一些非侵入性標記的嚴重性和貧困的一般認識疾病。此外,缺乏大規模的早期檢測的努力,因此患者經常發現很晚階段的疾病。這些挑戰與病人識別、研究和治療導致高疾病負擔。
我們的發現應被視為相對比較評估注意力和負擔主要的肝髒疾病。當我們完成了一個廣泛的搜索,擴大在5年時間內,涉及到多個領域內的公共和私營部門,我們估計來自已存在的數據庫有自己各自的納入和排除標準。因此,本研究的局限性包括不完整的估計的可能性。其他限製包括不能全麵係統回顧主要的肝髒疾病的全球負擔由於有限數量的文章,關注脂肪肝疾病負擔。有限的和異構資源用於負擔估計反映需要進一步的研究。
這個大的後果差異在肝炎和脂肪肝疾病包括非凡的丙肝病毒和乙肝病毒的預防治療的進步,而小的早期檢測和治療ALD和非酒精性脂肪肝的發展。它是未知的,如果這些差異影響死亡率。未來十年可能會受益於更大的注意力分配給非酒精性脂肪肝和退化的研究。轉化研究確定目標治療脂肪肝肯定會鼓勵製藥公司投資於臨床試驗。最終,公共資助機構和科學界努力解決疾病最大的公共衛生負擔將導致為盡可能多的人改善健康結果。
驚人的發現我們的研究是很少關注這兩個公共和私人支付“腎上腺腦白質退化症”的來源,這是全球肝硬化的主要原因。4近年來,並發增加成癮行為和導致疾病的患病率等退化已觀察到在美國和歐洲。5,6伴隨ALD病例激增是增加負擔的肝病患者在全國衛生係統,識別它們的主要集團在病人住院費用支出。18盡管其重大的健康和社會經濟負擔,一些已經有了較大的進步,“腎上腺腦白質退化症”患者的管理。今天藥理療法使用自1971年以來沒有改變(如強的鬆啊),也沒有廣泛的早期檢測項目開發。48我們的研究應該提高認識公共衛生機構和學術機構,特別是在歐洲,投入更多的資源去麵對這個普遍的和毀滅性的肝髒疾病。酒精研究歐洲機構的發展,類似於國家酗酒和酒精中毒研究所(研究所)在美國,似乎是一個及時的行動。
引用
腳注
貢獻者神經網絡參與疾病負擔數據的收集和分析,當前藥物治療的效果,以及解釋數據,寫作,關鍵的修訂和手稿的最終批準。TGL從製藥公司參與收集數據,正在進行的臨床試驗,以及在分析數據和手稿的最終批準。KJ參與所有數據的收集主要肝會議(EASL和肝病研究),分析數據和手稿的最終批準。JC參與統計分析、數據表示和解釋,和手稿的最終批準。NV參與發表論文的數據收集和分析每個肝髒疾病,和手稿的最終批準。ASB參與的概念和設計工作,和重要的修訂和最終批準的手稿。RB參與的概念和設計工作,本文的數據解讀,起草和重要的修訂和最終批準的手稿。
資金這項工作由撥款支持國家酒精濫用與酒精中毒研究所(1 u01aa021908)。
相互競爭的利益沒有宣布。
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