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文摘
介紹譫妄是非常普遍的在重症監護室(ICU)和與不良臨床結果相關聯。這個時候,沒有藥物,有效地防止危重患者的精神錯亂。褪黑激素的分泌和代謝改變可能導致譫妄的發展。政府的外源性褪黑素已被證明,以防止在非關鍵外科和醫學患者譫妄。這個試驗將演示的可行性計劃多中心、隨機對照試驗來測試假設褪黑素可以防止譫妄與安慰劑比較,在危重病人。
和分析方法3-arm這可行性試驗是隨機,安慰劑對照研究褪黑素(2和0.5毫克和安慰劑,最多14天)管理預防精神錯亂的危重病人。共有69名患者18歲以上預期的ICU住院時間> 48小時將招募從3加拿大ICU。主要結果是協議依從性(即總體比例的研究藥物劑量在政府規定的窗口)。次要結果包括藥代動力學參數、發病率、發病時間,精神錯亂,delirium-free數天,不良事件,自我報告的睡眠質量,rest-activity周期測量手腕活動檢測儀、機械通氣時間、ICU住院時間和死亡率。數據將使用意向性治療分析的方法。
道德和傳播這項研究已通過加拿大健康署和每一個研究的研究倫理委員會的網站。試驗結果將會在國際會議和在同行評審的雜誌上發表。
試驗注冊號碼NCT02615340:Pre-results。
- 強化與急救護理
- 褪黑激素
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
藥代動力學測量的整合到我們的分析將通知計劃劑量的選擇計劃未來大規模的隨機控製試驗。
包含基線等離子褪黑激素濃度會增加有限的文學褪黑素代謝的危重病人。
一項多中心參與試點研究的支持將支撐能力決定未來的可行性進行大規模的隨機控製試驗。
在可行性研究是至關重要的全麵試驗的執行之前,這個設計不允許delirium-related臨床結果的決心。
等離子體研究褪黑素將在第一天測量幹預;因此,本研究將不提供數據上下文中的褪黑激素動力學譫妄狀態。
介紹
譫妄是一種急性腦功能障礙綜合征的特點是波動的關注,精神狀態,混亂的思考和改變的意識水平。1特定的妄想和幻覺等症狀,焦慮,不安,和睡眠障礙病人痛苦,家庭和臨床工作人員。2,3譫妄是非常普遍的在重症監護室(ICU)利率從40%到90%不等。4危重患者譫妄發展經驗更糟糕的結果包括增加死亡率,延長機械通風,提高ICU時間和醫院的住院時間,功能和認知能力下降,增加了放置在長期護理設施的可能性。5 - 10這些不良的臨床和係統性影響強調識別安全有效的命令式譫妄在危重患者的預防策略。這個時候,然而,沒有藥理劑已被證明能夠有效地防止譫妄或積極改變這類患者的相關結果。4
精神錯亂的病理生理學是不能完全理解。目前的假說,包括神經炎症受損腦氧化代謝和神經內分泌和神經遞質係統的幹擾。11,12特別是,有相當大的研究多巴胺,膽堿能、γ-aminobutyric酸和羥色胺神經遞質通路,這些調節認知、行為、情緒和睡眠。雖然睡眠-覺醒周期的幹擾不是診斷精神錯亂,睡眠模式的改變是納入譫妄篩查工具,研究表明睡眠變化發生在精神錯亂的患者的75%以上。13
褪黑激素(N順序-acetyl-5-methoxytryptamine)是一種神經激素來自色氨酸和血清素分泌鬆果體在小時的黑暗。14它有多個生物效應,尤其是在監管和晝夜節律同步,它作為催眠在加速啟動和改善睡眠的維護和效率。14描述了幹擾晝夜褪黑激素分泌的高危患者群體的精神錯亂,包括一般內科、重症膿毒症和術後。15至21考慮到這些發現,褪黑激素的分泌和代謝異常可能在精神錯亂發病機製中發揮作用。13,15,16,18,22 - 24
不像其他的安眠藥,褪黑激素導致睡眠結構沒有明顯變化,沒有宿醉的影響或濫用潛力。25外源性褪黑素可能會因此避免譫妄的政府通過其對晝夜節律和睡眠的影響。19,20.外源性褪黑素也被證明是鎮靜劑抽出,26的一個重要因素減少譫妄危重患者的風險。4,27,28
外源性褪黑素可以預防精神錯亂的假設一直在探索三個隨機對照試驗。29-31在一項研究中,一般內科住院患者(N = 145, 65歲以上)給予低劑量褪黑素(0.5毫克)睡前顯示顯著減少譫妄(3.6%比19%,p = 0.014)與安慰劑比較的控製。31日在手術的人口(N = 222, 65歲以上)比較褪黑激素(5毫克),咪達唑侖(7.5毫克),可樂定(0.1毫克)沒有術前用藥法管理的前一晚,再次手術前90分鍾,患者術後譫妄的褪黑激素有經驗的大大減少與沒有術前用藥法相比,咪達唑侖或可樂定(褪黑素9.4% vs沒有術前用藥法32.7% vs 44.0%咪達唑侖與可樂定37.3%,p < 0.05)。29日相比之下,一個大型試驗(N = 444,年齡在65歲及以上)的髖部骨折患者報告說,在睡前3毫克劑量的褪黑激素沒有減少譫妄與安慰劑相比(29.6% vs 25.5%安慰劑,p = 0.4);然而,減少褪黑激素的患者經曆了長期的精神錯亂,定義為超過2天(25.5%比46.9%,p = 0.02)。30.此外,ramelteon的審判,褪黑激素受體激動劑,顯示顯著減少譫妄發生率與安慰劑相比(3%比32%,p = 0.003)當管理ICU和急性病房的病人(N = 67)。32
最近的一項係統回顧發現,褪黑激素不減少譫妄發生率(相對危險度(RR) 0.41, 95%可信區間0.15到1.13;p = 0.08)。33然而,子群的老年患者在急性醫療病房,褪黑素減少譫妄發生率75%(相對危險度0.25,95%可信區間0.07到0.88;p = 0.03),但沒有減少睡眠障礙(相對危險度1.24,95%可信區間0.51到3.00;p = 0.64)。考慮到少量的褪黑激素研究預防精神錯亂,更多的研究是必要的。這是特別重要的病危人群被認為是風險最高和最受到譫妄的臨床和資源使用的角度來看。
研究目標
外源性褪黑素可能在非關鍵病人減少譫妄發生率。然而,沒有試驗僅僅關注生命垂危的人口問題。的基礎上可用的證據,我們假設外源性褪黑素,預定的夜間的基礎上管理,將有效的預防和安全在危重成人精神錯亂。
這個試點研究將決定未來的可行性進行大規模、多中心、隨機、安慰劑對照試驗在危重患者譫妄的危險。此外,我們的目標是確定適當的褪黑激素劑量。
具體的研究目標是:
確定的比例管理規定劑量的研究藥物(即研究方案依從性);
識別的篩選研究參與者比例滿足入選標準;
確定合格的參與者的同意率(即可行性和報名時間:篩選,排除在外,答應了);
描述每個病人,所需的時間完成學習課程和所有數據收集;
描述傷的藥代動力學性質服用褪黑素0.5毫克的劑量與2毫克;
描述參與者體驗藥物不良影響的比例;和
比較譫妄發生率(重症監護譫妄篩選檢查表(ICDSC)34得分4或更多)和持續時間,自我報告的睡眠質量,rest-activity周期(手腕活動檢測儀),機械通氣時間、ICU住院時間、長度和ICU和醫院的死亡率。
和分析方法
研究設計
我們將進行三臂,隨機,安慰劑對照試驗可行性比較兩個劑量的褪黑素的安全性和有效性(低劑量和高劑量= = 0.5毫克2毫克)和安慰劑預防患者譫妄的預計入住ICU的> 48小時。
研究結果
可行性的結果
協議的依從性:我們將堅持使用劑量的整體比例計算協議管理規定的劑量管理窗口除以總數量的研究。我們將遵循定義為≥85%的管理規定的劑量藥物管理局窗口qh (quaque赫拉somni定義為21:00-23:59);
審判招聘:我們將篩選ICU患者的比例計算會議研究入選標準,病人的數量和原因除外,和合格的參與者的同意率;和
Time-in-motion研究:我們將屏幕捕獲所需的時間,同意和登記的病人,以及完整的研究過程和數據收集的10位病人在每個站點。
藥代動力學結果
等離子體褪黑激素水平將由質譜測量,包括:
峰濃度;
濃度峰值的時間;
早上濃度;
半衰期;
意思是明顯的間隙;
意思是明顯的分布和體積
曲線下的麵積。
位置和設置
我們將進行試驗的三個mixed-patient人口三個大學附屬醫院icu中(新寧保健科學中心(多倫多),西奈山醫院醫院(多倫多)和杜聖心蒙特利爾(加拿大蒙特利爾))。這些icu現有研究與臨床試驗進行基礎設施和豐富的經驗,包括研究與精神錯亂。
參與者選擇和招聘
研究參與者將成人危重患者承認這三個研究的ICU在任何網站。
入選標準
危重病人18歲或以上
預期ICU停留> 48小時
排除標準
入住ICU > 48小時的篩選
無法評估譫妄(如昏迷或深鎮靜(SAS得分為1或2分或“沒有響應”ICDSC A或B);接收神經肌肉阻斷藥物)在篩選的時候
篩選譫妄積極隨機之前(ICDSC評分≥4)
預期撤走維持生命的治療
嚴重的曆史認知與神經退行性疾病(如癡呆、帕金森症)或嚴重的結構性腦損傷(如創傷性腦損傷、顱內出血)作為ICDSC評估工具在這些患者群體尚未驗證
無法用英語或法語交流(蒙特利爾網站),我們將無法評估為譫妄病人使用的ICDSC非英語/法語
絕對禁忌症腸內營養(如胃腸道梗阻、穿孔、最近腸胃手術,認為嚴格的零口,缺乏腸內訪問)
活躍的癲癇發作
知道懷孕
盲人
已知的過敏褪黑激素
合格non-randomised標準
病人或代替決策者(SDM)同意下降
病人無法同意,沒有長效磺胺
ICU醫生同意下降
同意取得由於另一個原因
研究人員在研究每個站點將為潛在參與者的日常屏幕,周一到周五。書麵知情同意將從主管尋求合格的參與者,或長效磺胺,如果無能。同意將記錄在病人的醫療記錄。
隨機和盲
知情同意後,參與者將被隨機分配比的方式的三個研究武器使用電腦,permuted-block隨機安排,根據網站分層。臨床試驗藥劑師和/或試驗藥品技師在每個站點將隨機選擇病人治療組使用搬運工互動隨機技術。研究人員、ICU小組,參與者和家庭成員將盲目的學習小組分配,除了在緊急情況下,隻有無效符號後批準的首席研究員。在這種情況下,首席研究員和主治醫生將討論是否無效符號是必要的為病人提供醫療服務。
15參與者的目標樣品從每個研究臂(5)從西奈山醫院站點將被包含在藥代動力學分析。沒有額外的包含或排除標準參與藥代動力學分析。
幹預措施
隨機後,預印研究藥物秩序將被放置在病人的病曆。研究參與者將接受研究藥物(褪黑素0.5毫克,褪黑激素2毫克或安慰劑)每天一次心不在焉,21:00至23:59。研究將由口腔或藥物治療,如果有必要,通過喂食管(orogastric,胃空腸的或經皮內鏡胃造口術),隨後用20毫升無菌水衝洗。所有研究藥物管理研究入學之日開始,一直持續到ICU出院,死亡或最多14天,哪個先發生。最大持續時間的研究藥物管理局被選中,因為重症病人最有可能罹患精神錯亂的前2周內入住ICU。8
褪黑素的最佳劑量預防精神錯亂的尚未確定。譫妄預防試驗發表在住院,非關鍵患病的成年人每晚服用口服劑量的褪黑激素從0.5到3毫克。29-31褪黑激素對睡眠障礙的試驗使用高劑量,10毫克。38-41一項小型研究評估睡眠的褪黑激素在機械通風的成年人(N = 24)發現,每晚10毫克劑量過度增加血漿濃度,導致早晨嗜睡。作者因此認為1 - 2毫克的劑量可能更適用於危重病人。42之間的時差在非臨床人群,褪黑激素劑量0.5和5毫克已被證明同樣有效;然而,以上5毫克劑量沒有發現比低劑量更有效。43鑒於相對稀疏數據褪黑激素預防精神錯亂和缺乏試驗在ICU患者中,我們選擇劑量我們覺得合理的可用數據,同時保證足夠的差異來識別一個有效劑量。
我們將沒有任何co-interventions protocolise管理研究。臨床團隊仍將負責所有病人護理的其他方麵,包括任何藥理或後備譫妄預防和治療幹預措施,或幹預可能與精神錯亂有關發展。因此,管理疼痛,攪拌,鎮靜,精神錯亂和睡眠將根據當地進行實踐,將捕捉到的細節通過研究數據收集。非盲褪黑素的使用將不會被允許在這個研究。
研究藥物
臨床試驗藥劑師和/或藥學試驗技術員在每個站點上複合褪黑激素1毫克/毫升口服懸架按照良好生產程序(GMP)的指導方針。所有網站都將使用保守合成褪黑激素的來源(傑米遜實驗室、NPN型80015041立即釋放)複合劑。複合1毫克/毫升溶液將進一步稀釋用口服混合科幻(無糖味暫停汽車)(MEDISCA Pharmaceutique inc .)產品代碼2600)準備研究劑量相同的外觀(乳白的顏色和相同的最終體積)。每個5毫升劑量將分發琥珀口腔注射器貼上“褪黑激素/安慰劑研究藥物”。隻有臨床試驗藥劑師和/或藥學試驗技術員在代表團中指定的責任研究日誌將準備和分發藥物。
研究藥物將被存儲,跟蹤和統計按照臨床試驗標準藥房配藥實踐的藥劑師和/或藥房試驗技術員。製藥部門在每個站點上保持分發列表保存在研究操作粘合劑,記錄參與者的身份為每個研究隨機號碼。處方上的隨機數字將顯示參與者的圖表分發標簽,使臨床護士確認病人接受適當的研究藥物。護士會記錄的管理研究藥物的用藥記錄,按照標準ICU實踐。
數據收集
確保一致性和數據收集過程的優化,病例報告形式和標準操作程序將包括在每個站點的研究資源綁定。學習培訓課程將於每個站點,和研究人員將記錄考勤。隻允許經過培訓合格的研究人員收集的研究數據。
協議的依從性和可行性評估
每天早晨,研究小組將審查藥物的研究參與者確定如果研究藥物管理,在適用情況下,確定的原因(即協議偏差)末或錯過了(即協議違反)劑量。每個站點將維持一個篩選日誌記錄病人:(1)篩選,(2)資格,(3)資格,(4)同意錄取,(5)拒絕了。使用time-in-motion模板44加拿大的急救護理試驗研究協調員組織所需的時間完成病人檢查,保持學習日誌,並完成所有同意和進一步研究過程,包括數據采集,將記錄在每天第一10位病人在每個站點上登記。
藥物動力學
褪黑激素的藥代動力學分析等離子體濃度將西奈山醫院網站參與者同意所需的血液樣本。15參與者的目標樣品從每個研究臂(5)將注冊。在第一項研究中,研究人員將收集8個血液樣本4毫升每使用BD真空采血管管(K2 EDTA 7.2毫克,DB富蘭克林湖,新澤西,美國)。第一個示例將首次劑量的研究藥物前,和隨後的樣品將會收集整個晚上在預定義的時間間隔(t0(基線)t0.5小時t1小時t2小時t4個小時t6個小時t8小時t12個小時)終止12小時後(即第二天早上)。將篩選溶血標本,如果需要重繪。所有樣品將離心機和存儲−80°C到實驗室化驗由西奈山醫院服務。等離子褪黑激素濃度將使用質譜測量,和樣品稀釋線性範圍內的試驗將在必要時進行。Non-compartmental藥代動力學分析(PKSolution 2.0;峰會研究服務,美國科羅拉多州)將蒙特羅斯,用來比較的三個研究劑量。血液樣本的時機選擇基於藥代動力學研究使用類似的方法,在關鍵和非關鍵病人。45-47
由於褪黑激素的釋放是由光的存在,研究人員還測量光強度的時候(例如,在前5分鍾)每一個血液樣本。光強度將測量病人的頭部附近的床上在齊眼的高度使用lux-meter(環境米SHSEHY002 Shimana,數字測量計量、賓頓市,安大略省,加拿大)。
臨床結果
精神錯亂:ICDSC34是項清單,需要的初始評估病人的意識水平,隨後譫妄篩查是否昏迷和昏迷的病人。它已被證明有合用的敏感性為74%,特異性為82%。48臨床工作人員將屏幕譫妄每天一次,直到從ICU病人出院。如果床邊員工沒有完成了ICDSC,研究人員將提示完成評估。所有ICDSC成績將記錄在病例報告形式病人的ICU期間承認,使譫妄的發生率和持續時間的確定和亞綜合征譫妄。49
睡眠:RCSQ是簡單,驗證測量儀器用來評估感知深度、延遲、效率和重症監護患者的睡眠質量。36,37病人將被要求完成RCSQ每天早上的學習參與,獨立或與他們的床邊護士的幫助。如果患者無法完成RCSQ,沒有那一天的睡眠數據將被收集,因為可憐的病人和他們的護理成績之間的相關性。50盡管多導睡眠描記術51,52是測量睡眠的參考標準,它要求專業技術和專家人員解釋在ICU中呈現它在邏輯上具有挑戰性的設置。Polysomnograms也特別困難的解釋在ICU患者由於相當大的複方用藥和病理生理學與重要疾病。
病人進入醫院du聖心蒙特利爾網站目標(N = 21)將rest-activity周期測量使用手腕活動檢測儀。長短是一個小的像手表一樣的設備,其中包含一個加速計,這記錄的物理運動在各個方向靈敏度為0.05 g。運動轉換成一個電信號,數字集成獲得一個活動計數每1分鍾的時代。rest-activity周期整合將與白天活動的比率估計總數24小時的活動。為每個參與者,每24小時一天,白天的活動數量另行總結(07:00-21:59)和夜間(22:00-6:59)時期。晚上時間是根據定義的醫院單位的時間表,和的特點是低水平的活動和光線。活動發生的百分比在白天將除以總24小時活動獲得白天活動比率。根據此前公布的數據,53白天活動的比率為80%會選擇指定一個適當的整合的rest-activity循環,晝夜周期同步。
不良事件:我們將堅持出版的指導方針54,55嚴重不良事件報告在急救護理學術藥物試驗。因此,唯一的不良事件記錄將是那些認為是參與研究的結果合理,被調查人員和判斷與病人的基礎疾病或意外疾病的並發症至關重要的。
其他數據:其他數據記錄每日將包括Glascow昏迷評分(GCS)56和情景應用程序35分數,精神藥物接觸(例如,類型和劑量的鎮靜,鎮痛,抗焦慮和抗精神病藥物),鎮靜協議或鎮靜中斷,從床上動員,物理約束,意外的設備刪除,可見時鍾或窗口,使用電視、電腦或iPad,單一的和共享的房間,隔離預防措施和策略來保護晝夜取向包括光和降噪(ie,耳塞和眼睛的麵具)。病人的人口特征(年齡、性別),並發症,使用視覺和聽覺艾滋病、疾病嚴重程度評分(順序器官衰竭評估(沙發)57最好)、入院診斷、藥物的曆史,58機械通氣時間、ICU和醫院的長度,和ICU和醫院的死亡率也會被記錄下來。
統計方麵的考慮
樣本大小
這個試點研究已經確定的樣本大小來衡量堅持規定的研究藥物,與依從性定義為政府的≥85%的政府窗口內規定的劑量使用誤差±5%。平均每日藥物管理局持續4天,一個星團內相關性為0.115(調整集群效應的重複藥物管理局在相同的參與者),69名患者(276藥品管理局堅持機會)將使決心成功的堅持(率85%;誤差在±5%的95%置信水平)。
統計分析
數據將使用意向性治療分析的方法。簡單的描述性統計將用於報告可行性結果,藥物動力學,以及基線人口統計學和臨床變量。連續變量將被描述使用集中趨勢測量和傳播(手段和SDs或中位數和差,依賴於數據分布)。頻率、比例及其95%獨聯體將用於描述分類變量。除了分析重複測量,克魯斯卡爾-沃利斯測試將用於連續變量進行比較,和χ2測試比較分類變量。占聚類的方法將被使用在分析重複觀察相同的參與者。比較分析將被用於比較的影響研究藥物出現譫妄、機械通氣時間、ICU和醫院住院時間。
分析時將被視為重大p≤0.05(雙尾)。所有的分析都將由一個獨立的統計學家使用SAS V.9.3。
道德和傳播
這個試驗是由多倫多大學的協作藥物研究中心,並將按照道德原則進行概述加拿大Tri-Council政策聲明:為研究涉及人類道德行為59和《赫爾辛基宣言》。試驗方法和結果將根據合並的報告標準試驗報告(配偶)2010指南。60
道德的考慮
審判將依照tri-council發表後良好的臨床實踐指南,59加拿大天然健康產品規定,加拿大的個人健康信息保護法案(PHIPA)以及國際會議協調好臨床實踐(GCP)我。所有數據將消除識別信息,將在總結形成保護個別參與者的匿名性。
所有病人或其長效磺胺將簽署一份知情同意書之前審判參與和將得到一份記錄。研究人員將提供一個合適的解釋的目的,方法,研究的目標和可能的危害。一個特定的部分概述了血液樣本的采集和存儲是包含在知情同意的形式。我們將完成例行質量控製以確保研究按照協議進行。這個例程質量控製包括驗證(1)納入和排除標準;(2)源數據檢查,以確保數據采集的準確性;(3)檢查確認這些不良事件記錄,評估和報告根據協議;和(4)病例報告形式審查,根據協議,以確保完成。
結論
譫妄是一種常見的綜合症在危重病人和與眾多不良臨床結果相關聯。5 - 10在這個時候,不存在有效的藥物治療精神錯亂,4使安全的識別和有效的預防治療臨床勢在必行。外源性褪黑激素是廉價的管理和演示了一個廣泛的安全裕度在成人和兒科臨床人群。這可行性試驗是第一個探索高劑量和低劑量和藥物動力學的影響褪黑素對安慰劑危重成人。這項研究的結果將在2018年如果可行性證明,我們計劃進行充分的務實類似設計的隨機對照試驗。
確認
邁克爾基督教醫學博士,碩士;希瑟恩博士;有熊,MSc;伊麗莎白·威爾科克斯博士;凱瑟琳·杜克洛英航博士(候選人);Nadia Gosselin博士;PharmD Salmaan漢字;米歇爾·羅德裏格斯,平衡計分卡;婆婆Vandenberghe博士
引用
腳注
貢獻者磅,DS, DW,摩根富林明,SM, MG,英孚,MD, AA, FB和LR作出了實質性的貢獻和/或概念設計研究的協議。磅,DS, DW和LR整體研究的構思寫協議的初稿,這手稿。磅,DS, DW, AA和LR的設計研究提供了重要的輸入有關幹預措施,過程和結果。磅,DS, MG, AA和LR設計數據分析和管理計劃。磅,DS, DW,摩根富林明,SM,英孚,MD, FB和LR批判性修訂的重要知識內容的協議和批準最終版本出版。磅,DS, DW,摩根富林明,SM, MG,英孚,醫學博士,AA, FB和LR同意負責所有方麵的工作,確保其準確性和完整性。
資金這項工作是支持的協作藥物研究中心多倫多大學(試點項目資金2015)。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準加拿大衛生部(沒有異議的信,# 197507,2016年11月7日)和每個參與中心的研究倫理委員會批準協議(新寧保健科學中心# 086 - 2016;西奈山醫院醫院# 16 - 0097 a和杜聖心蒙特利爾# 2017 - 1385)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。