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目標兒童感染模式與不同程度的鐵狀態在瘧疾流行地區可能不同空間的方式需要綜合感染和缺鐵控製規劃。這二次分析的目的是確定與瘧疾相關的地理因素和non-malaria感染狀態在年輕加納孩子年底休戰鐵幹預試驗。
設計Cluster-randomised對照試驗。
設置農村加納
參與者1943名兒童(6-35月齡)和地理編碼的化合物。
幹預措施接入點強化與微量營養素粉含有維生素和礦物質,有或沒有鐵。
主要和次要結果的措施普遍與Matern空間相關函數線性地質統計學模型被用來分析四個感染響應變量,使用不同的組合定義的炎症(c反應蛋白(CRP > 5 mg / L)和瘧疾parasitaemia。還分析分層治療組評估的獨立影響鐵幹預。
結果感染組和合並後集團的分析都表明,基線狀態是最一致的預測endline感染的風險,特別是當使用parasitaemia感染的定義。免燙組,年齡24個月以上和身長z分數在基線與高CRP endline有關。更高的資產得分endline感染的幾率下降12%,定義為CRP > 5 mg / L和/或parasitaemia(或0.88,95%可信區間0.78到0.98),無論小組。地圖的預測風險和低風險區域定義空間隨機效應顯示區中心,不管感染是如何定義的。
結論鐵強化臨床試驗中,所有的孩子都接受處理的蚊帳和瘧疾治療,可能有地理變異的風險感染不同的高風險和低風險領域,尤其是在城市中心。
試驗注冊號碼clinicaltrials.gov,NCT01001871。
- 營養
- 社區兒童健康
- 地理地圖
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
地質統計分析進行的這項研究是首次使用基於模型的地質統計學的貝葉斯推理和綜合嵌套拉普拉斯近似探討瘧疾的空間變化和相關的風險因素和感染風險non-malaria兒童在農村加納休戰後隨機鐵幹預試驗。
這些分析提供輸入地理標誌的潛在效用,特別是對於評估潛在感染風險,這可能幫助鐵的實施幹預措施的地區傳染病流行。
由於采用衛星空間數據往往比個人上級不同(例如,村莊或地區),使用這些數據的統計模型方麵的個人成果可能會增加的風險變化的支持或生態推理問題。
使用c反應蛋白(CRP)作為non-malaria感染的指標可能低估了這一結果,因為c反應蛋白是一種急性期蛋白,僅能按照第一個上升48小時內的炎症反應。
直線距離,而不是距離公路,被用來估計接近衛生設施或地區中心,因此可能沒有完全占旅遊阻抗。
背景
主要的死亡原因在小於5歲的兒童感染有關,和兒童死亡率是最高的在低收入和中等收入國家(中低收入國家的要求)。1營養不良也是一大因素死亡率(所有死亡人數的45%),1包括微量營養素缺乏。世界範圍內最常見的營養障礙是缺鐵,2據估計占每年220萬殘疾調整生命年損失小於5歲的兒童。3而缺鐵的兒童更容易受到感染(主要是由於免疫功能),4個5感染和炎症也會影響鐵體內平衡6和鐵缺乏的風險。7鐵狀態通常可以改善通過食物強化或補充;然而,來自一個大型隨機試驗的證據進行瘧疾流行地區(海拔、桑給巴爾)表示,與鐵補充兒童可能會增加瘧疾和感染相關性發病率和死亡率的風險,特別是如果他們是鐵了。8因為鐵補充劑或fortificants可能保留從兒童瘧疾或其他感染,感染的風險評估是一個重要的組成部分,開發安全有效的管理手段中低收入國家建設兒童鐵。
測量生物標誌物的感染狀況(如c反應蛋白(CRP)資源匱乏環境下兒童可能有限的可行性,由於血液樣本的要求,和潛在的炎症發病率變化在相對較短的時間(例如,在季節)。因此,有必要確定指標或中低收入國家建設與感染有關的危險因素,更可行的措施,從而提供一個有效的方法識別高危人群。這可能需要解決與地理因素(或“geo-indicators”),如環境或一個村莊或地區的空間特征。9Geo-indicators可以提供額外的洞察兒童感染的動態和分布,告知治療需求和預防性使用鐵補充劑或強化。10 - 13收集地理空間數據不是昂貴的侵入性和較低的生物措施,作為地理數據集常常在互聯網上公開。這也提高了全民的訪問和可比性統計內和跨國界。
我們之前進行了二次空間分析來確定地理空間與感染相關的因素地位加納鐵缺乏和足夠的兒童在農村。14這些分析的結果表明,感染的風險可能與海拔高度有關,和距離最近的衛生設施。當前分析的目的是確定與瘧疾相關的地理因素和non-malaria感染狀態在加納孩子休戰結束時隨機鐵幹預試驗。
方法
研究人群
在這些分析使用的數據來自一項研究人口兒童(6-35月齡)參與社區cluster-randomised審判2010年在加納的Brong-Ahafo地區進行。15審判由一個五個月的幹預期,參與者收到微量營養素粉有或沒有鐵,後跟一個月postintervention隨訪期間(共6個月)。在審判的時候,瘧疾的發病率估計在加納是每年720萬例,與歲學齡前兒童貧血患病率為76.1% (95% CI 73.9%到78.2%)。16日17臨床試驗的細節15和地理布局描述了研究區域的其他地方(Aimone,棕色Zlotkin,科爾,Owusu-Agyei 2016)。
從試驗數據
生物樣本采集的開始和結束的五個月的幹預期進行分析血漿鐵蛋白(斯派克鐵蛋白有22,Ramco實驗室,斯塔福德郡,美國),c反應蛋白(QuickRead CRP、獵戶座Diagnostica,埃斯波,芬蘭)和瘧疾寄生蟲密度(顯微鏡)。15瘧疾篩查也表現在幹預期每周。如果一個孩子有發燒(48小時內)或腋窩溫度> 37.5°C,血液樣本是通過抗原和分析測試(Paracheck Pf),並在實驗室中使用顯微鏡(薄和厚塗片)。寄生蟲密度結合熱信息計算臨床瘧疾發病率(集計數)。人口在基線和營養有關的信息也被收集,包括家庭資產、孕產婦教育和兒童體重和長度。身長和length-for-age z得分計算使用世衛組織兒童生長標準。18
變量的準備
地理坐標1943年化合物的試驗參與者(代表1539集群),周圍的衛生設施和主要公路網絡收集使用手持全球定位係統(GPS)單位(WGS 1984坐標係,統一橫軸墨卡托區30 n投影,EPSG代碼:32 630)。隨著全球數據集采用衛星數據下載月19 - 21日根據地理邊界和裁剪的試驗區域。海拔116 - 530米的範圍,和價值觀被減去250集中。土地覆蓋類型(LC)由三個分類值,代表伍迪薩凡納(LC = 8, n = 21/1943觀察),建立城市和土地(LC = 13, n = 243/1943觀察),和農田/自然植被鑲嵌(LC = 14 n = 1679/1943的觀察)。歸一化植被指數(NDVI),水分的植被指數作為一個代理,22在審判的年平均(2010),和價值從0.22到0.62不等。歸一化植被指數也被用來創建瘧疾風險分布地圖的描述向量潛在棲息地森林(例如,關閉和開放的森林)。23創建兩個NDVI-LC交互方麵* * LC13 LC8和歸一化植被指數(NDVI)覆蓋最後歸一化植被指數和LC位圖,和屏蔽的LC細胞除有價值8(或13)。這些揭露細胞被賦予一個值為零。
基線年齡,幾個月,計算使用出生日期和審判報道入學日期變化點24個月。家庭資產生成分數使用主成分分析的六個經濟指標(農場所有權、大小和類型的作物類型的廁所設施,和房屋所有權)。母親的教育是作為一個二進製變量,表示“不”(0)和“任何”(1)教育水平。基線鐵狀態被定義為血清鐵蛋白濃度修正為炎症(CRP)基線使用回歸方法(合十禮,Rohner)黃,Bhushan Flores-Ayala, Kupka,梅,Rawat,威廉姆斯,Raiten, Northrop-Clewes, Suchdev,調整ferrith濃度為炎症,2016年出版),以及re-scaled乘以修正後的值由內部四分位範圍。直線距離(歐幾裏得)到最近的醫療機構使用近表測量工具ArcMap (ArcGIS V.10.2,環境係統資源研究所雷德蘭茲,加利福尼亞,美國)。
空間造型
endline數據分析利用廣義線性地質統計學模型(GLGM)24日25日通過一個集成的嵌套與貝葉斯推理拉普拉斯近似算法。26弱或不提供信息的先驗是用於所有模型參數除了Matern形狀參數(固定在兩個)。四種不同endline感染結果分別模擬:1)炎症(CRP > 5毫克/升)/沒有瘧疾parasitaemia;2)炎症(CRP > 5 mg / L)沒有parasitaemia;3)與測量parasitaemia並發發燒(腋窩溫度> 37.5°C)或報道的曆史熱在48小時內(即臨床瘧疾))和4)parasitaemia並發發燒或有或沒有發燒的曆史。所有的變量都是binary-valued(編碼為“1”積極感染狀況endline)並使用邏輯回歸分析,除了第三個定義(parasitaemia發燒),這是一個計數變量(新的瘧疾幹預期間)使用泊鬆回歸分析。感染概率中值(95%可信區間,短劍)被建模為獨立變量的貢獻的總和,剩餘空間變異,複合層隨機效應。的glgmR的geostatsp包的函數是用於所有空間造型。27 28
造型進行了空間分析在三個步驟:1)隻免燙組;2)鐵組;3)兩個幹預組的總和。幹預組分別進行分析,以區分時間和鐵治療的影響。合並後集團的感染概率模型繪製地圖上一個基礎的試驗區域,研究化合物,主要的公路網絡。地圖描繪空間預測表麵感染風險概率,這是計算後的概率或感染的風險。後意味著估計假設基線值協變量對個人層麵和具體地點的協變量的值空間。後的均值空間隨機效應也是策劃,代表的剩餘空間變化與預測之間的差異和預期的可能性或感染的風險在每個位置。
道德
最初的臨床試驗批準Kintampo健康研究中心(KHRC)機構倫理委員會,加納衛生服務(gh)倫理審查委員會,兒童醫院研究倫理委員會和美國食品和藥物管理局加納。批準進行二次分析了兒童醫院和多倫多大學的健康科學研究倫理委員會。
結果
基線和endline提出了研究樣本的特征表1。共有1780名試驗參與者包括在endline分析,代表那些地理編碼住宅(化合物),提供血液樣本在endline和基線和endline CRP和parasitaemia值(見在線補充圖1)。感染的結果定義為parasitaemia發燒,有1939的觀察包括泊鬆回歸分析,它與兒童的數量與地理編碼化合物曾至少一個記錄隨訪幹預期間,從而造成數據瘧疾計數結果。
兒童感染的證據的比例(c反應蛋白升高和/或parasitaemia)從基線增加endline endline在基線(37.0% vs 41.6%)。這一增長的主要原因可能是更流行的parasitaemia endline在基線(27.1% vs 23.0%),盡管幹預組之間的差別很小(26.3% vs 28.0%免燙和鐵組,分別)。的患病率non-malaria炎症(CRP > 5 mg / L沒有parasitaemia)保持相對穩定的試驗;然而,鐵組的比例略高於endline鐵組(7.64%和6.58%的免燙組)。糾正後鐵蛋白濃度對炎症(CRP)使用回歸方法,普遍存在的缺鐵(鐵蛋白< 12µg / L)在基線為25.5%(496/1943)和12.7%(226/1781)在endline(鐵組的95/886,131/895的免燙組)。
合並後集團的分析,c反應蛋白升高的風險和/或parasitaemia endline與家庭資產的分數和負相關與基線感染狀況呈正相關(或定義1:0.88,95%中國國際廣播電台0.78到0.98)(表2)。基線感染狀況也顯著相關,積極相應endline結果當定義為炎症和/或parasitaemia(中國國際廣播電台1.36到2.50或1.84,95%)或全部parasitaemia(2.75, 95%中國國際廣播電台1.91到3.95)。雖然沒有統計學意義,“組”變量的影響似乎表明,鐵幹預endline呈正相關感染風險,除了結果定義的情況下3 (parasitaemia發燒),鐵治療可能有保護作用。
通過群體分析的結果表明,c反應蛋白升高的風險(沒有parasitaemia) endline兒童免燙組基線身長z分數呈正相關(中國國際廣播電台1.06到1.60或1.30,95%)和消極的年齡從24到36個月(中國國際廣播電台0.84到1.006或0.92,95%)。感染定義為所有parasitaemia時,基線感染狀況成為一個重要因素(或定義4:2.86,95%的國際廣播電台1.97到4.17),這表明兒童免燙組與任何parasitaemia(有或沒有c反應蛋白或發燒)基線更可能有186% parasitaemia endline(網上看到補充表1)。鐵組,當感染定義為炎症和/或parasitaemia,基線與感染有關的感染狀況是唯一因素風險endline(中國國際廣播電台1.66到3.11或2.27,95%)。類似的結果被發現感染定義為所有parasitaemia(中國國際廣播電台1.75到3.68或2.54,95%)(見在線補充表2)。
情節的預測風險和剩餘空間變化合並後集團模型所示圖1。低風險定義的地圖顯示區附近區域中心,不管感染是如何定義的。相反,高危地區的位置似乎不同模型和,在某些情況下,粗略估算出高程(圖2)。地圖描繪剩餘空間變化也顯示定義的高風險和低風險區域,表明大量的空間變化並不解釋變量納入分析,進一步支持的重要空間隨機效應觀察所有模型。
預測概率(左)和剩餘空間變化(右)從最終合並後集團模型炎症的幾率(CRP > 5毫克/升)和/或任何瘧疾parasitaemia (一個);炎症的幾率(CRP > 5毫克/升)沒有瘧疾parasitaemia (B);parasitaemia瘧疾的風險與並發發燒(腋窩溫度> 37.5°c或曆史報告的發燒在48小時內)(C)和瘧疾parasitaemia的可能性有或沒有熱(D)。深色的顏色顯示在endline風險更高。設計背景©雄蕊。
整個研究區域海拔高度(米)。綠色表示更高的海拔。
討論
本文提供的分析探討了地理空間變異和感染的相關因素,定義使用煽動性和寄生生物標誌物,兒童在瘧疾流行地區(農村加納)隨機鐵幹預試驗。雖然沒有一個空間變量包含在由組與endline感染或合並後集團模型演示了重大關聯狀態(不管如何感染定義),預測的情節感染概率和空間隨機效應顯示定義的高風險和低風險領域研究地區,特別是在地區中心。在個體層麵的影響方麵,基線endline感染的感染狀況是一致的預測風險,特別是在鐵組和感染時使用parasitaemia定義(有或沒有炎症)。
與基線的一致性關係parasitaemia兩幹預組有點奇怪,可能導致一個跡象表明,瘧疾的兒童提供鐵會增加後續的寄生蟲感染的風險在更大程度上比那些不接受鐵。8有趣的是,鐵組分析還顯示基線時感染狀況的一個重要影響急性non-malaria炎症(高c反應蛋白沒有parasitaemia)中定義。支持這個觀察小鼠的最近的研究表明補鐵可能會加劇non-malaria細菌感染,而合並感染瘧原蟲yoelli和鼠傷寒沙門氏菌可以產生壓倒性的沙門氏菌膿毒症。29日發現從目前的分析,也提出了一個潛在的不利影響鐵的幹預是積極的群作用在所有臨床瘧疾感染的定義除了(parasitaemia發燒)。然而,值得注意的是,這些都是與關聯。這種差異可能是導致這一事實所有兒童在兩組監控整個幹預和治療瘧疾。因此,任何瘧疾病例無症狀(parasitaemia沒有發燒)可能堅持的審判,可能與鐵交互幹預以及其他機會non-malaria感染。
分層分析後,我們發現兒童免燙組與高身長z分數(衡量營養狀況)基線是30%更可能有高CRP(> 5毫克/升)endline(中國國際廣播電台1.06到1.60或1.30,95%)(見在線補充表1)。這種積極協會沒有預期,鑒於營養良好的孩子(高weight-length z分數)預計有一個降低感染的風險。4自CRP成為高架在48小時內的炎症反應,30.不太可能,人體測量基線endline炎症狀態的影響5個月後。相反,它更有可能的是,協會通過另一個無邊無際的因素的影響,如免疫功能。高c反應蛋白也與年齡成負相關的免燙組24 - 36個月的兒童(或0.92,95%中國國際廣播電台(0.84 - 1.00),表明在endline CRP升高的幾率低8%每月的年齡老了。假設沒有parasitaemia代表急性non-malaria感染c反應蛋白升高,似是而非,逆關係反映了免疫係統的發展隨著年齡的增長,從而導致年長的孩子更具彈性接觸感染。
合並後集團的模型(表2),更高的資產得分endline感染的幾率下降12%,定義為CRP > 5 mg / L和/或parasitaemia(中國國際廣播電台0.78到0.98或0.88,95%),表明從富裕家庭孩子的風險降低瘧疾或non-malaria感染endline(無論他們是否收到微量營養素粉(基於)有或沒有鐵)。這一發現並不令人感到意外的證據確鑿的關係在低收入和中等收入家庭財富和兒童健康設置;31日然而,這種關係在感染定義的不一致可能是反映了其他社會經濟或行為因素,並不包括在分析中。32盡管任何差異(或缺乏)在感染的結果變量關聯,剩餘空間變化在所有合並模型的感染風險仍然重要。占剩餘空間變化的重要性進一步說明當空間隨機效應被繪製。例如,當感染使用c反應蛋白,定義模型輸出情節看上去類似的(圖1 b),這表明空間隨機效應包含大量的變化預測風險,而變量納入模型沒有。
感染的結果,其中包括parasitaemia,我們觀察到相似的地理變化預測意味著風險和高程(圖2)。這一發現與我們的基線分析是一致的14以及其他研究在瘧疾流行地區,瘧疾的患病率更高是觀察之間的人口生活在低海拔地區,反之亦然。33-36瘧疾和高程之間的關係與溫度相關,隨著寄生蟲發展的早期階段抑製在寒冷的環境中,發現在高海拔地區。37我們的基線分析也證明了距離最近的醫療機構的重要作用,表明那些孩子生活遠離醫療機構的風險增加瘧疾parasitaemia基線。當前endline分析也提出了一個潛在的升高作用距離的衛生設施在所有感染定義,雖然效果不顯著。這一趨勢是進一步支持的模型輸出的陰謀,這表明更大的低風險的周邊地區的村莊,特別是在地區中心。其他研究已經表明,生活在一個資本或市政中心與降低感染相關性或營養有關的健康狀況不良的風險,38 39可能是因為增加獲得醫療保健服務和社會設施。
總體看來,幹預的效果可能會減少空間協會觀察到基線;然而,與當前數據,很難區分鐵幹預本身的影響和試驗相關瘧疾緩解活動(例如,普遍提供蚊帳、和瘧疾治療時表示)。進一步的研究涉及額外的輔助分析和擴展空間數據集40可以更清楚地了解這些關係及其影響鐵的幹預措施在瘧疾流行地區的安全。直到那個時候,地理空間的潛在效用分析主要在於評估或微量營養素項目的計劃階段,瘧疾和/或non-malaria感染風險可能是一個問題,因此在感染控製措施應該集中是否實現鐵強化或補充。
潛在的局限性的分析是使用直線(歐幾裏得)距離估計接近健康設施。雖然距離公路旅行的可能是一個更合適的指標阻抗或訪問,不完整或缺失的矢量信息(例如,miss-aligned路口,缺失或斷開連接的道路段)使它難以生成準確的措施。尼斯貝特和他的同事(2014)相比,不同措施的旅行阻抗估計進入分娩護理Brong-Ahafo地區的加納41並認為路直線距離是信息距離的確定空間訪問加納在農村。因此,我們認為這是合理利用歐氏距離目前的分析。
Non-malaria感染被確定使用c反應蛋白,急性期蛋白,增加按照早期的炎症反應(約48小時)。其他急性期蛋白質(如alpha-1-acid糖蛋白)達到濃度峰值在後期階段(大約2 - 8天),這更緊密地接近鐵蛋白濃度的變化,以應對炎症。30.因為CRP是唯一可用的炎症生物標記對當前分析,和最初的試驗協議並不包括其他感染的診斷類型,non-malaria感染的患病率可能低估是參與者之一。
結論
本文提供的分析探討感染風險的空間動態上下文中的一個鐵幹預試驗在瘧疾流行地區兒童不同程度的鐵狀態,所有兒童接受了蚊帳和瘧疾治療。地理的變化觀察和non-malaria感染瘧疾的風險不同的高風險和低風險領域,特別是在地區中心。總體而言,我們的研究結果強調的重要性考慮地理分布時感染風險評估和規劃LMIC兒科人群幹預試驗。
確認
作者要感謝Seeba Amenga-Etego和GIS的成員的團隊Kintampo健康研究中心(Kintampo、加納)采集的GPS數據使用的二次分析。
引用
腳注
貢獻者AMA、SHZ和這個小在加納進行了最初的試驗。AMA,這個小協調地理數據的采集。AMA的構想並進行了二次分析PB的重大貢獻。DCC和SHZ也參與的概念和設計二次分析和解釋數據。AMA起草了手稿。所有作者閱讀和批準最終的手稿。
資金讚助提供的手稿是AMA博士研究獎從加拿大衛生研究院的研究(CIHR)。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準Kintampo衛生研究中心(KHRC)機構倫理委員會,加納衛生服務(gh)倫理審查委員會,兒童醫院研究倫理委員會和加納的食品和藥品管理局;多倫多大學健康科學研究倫理委員會。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明任何未發表的數據可以根據郵件要求相應的作者。