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目標盡管許多次要的影響高水平的釩(V)和鉻(Cr)重疊症狀出現在兒科患者慢性腎髒疾病(CKD),等離子體V和Cr水平是可以理解的。
設計輔助橫斷麵研究的前瞻性,縱向,隨機對照試驗。
設置兒童醫院西安大略,倫敦健康科學中心,倫敦,加拿大安大略省。
參與者36與CKD 4-18歲的兒童和青少年。
幹預措施1 - 6微量元素測量每個病人。半胱氨酸蛋白酶抑製物C (CysC)估計的腎小球濾過率(eGFR)是使用填充公式計算。等離子體V和Cr含量測量電感耦合質譜使用高分辨率的行業領域。擬人化的從我們的電子海圖數據和血液參數收集計劃。水Cr和V從安大略湖水(流)獲得的數據質量監測網絡。
主要和次要結果的措施主要結果:等離子Cr和訴次要結果:年齡、季節,CysC CysC表皮生長因子受體、Cr和V含量水環境。
結果中位數(差)表皮生長因子受體是51 mL / min / 1.73米2(75)。V級中位數是0.12µg / L(0.09, 0.18),也顯著大於97.5的參考區間0.088µg / L;32 V的患者至少有一組高於公布的參考區間。Cr級別的中位數是0.43µg / L(0.36, 0.54),也顯著大於建立參考區間;34至少有一組Cr高於公布的參考區間。V和Cr適度水平相關。隻有一些病人高環境風險。
結論我們的研究表明,兒科CKD患者血漿水平升高V和Cr。這可能是由於環境暴露和較低的表皮生長因子受體。可能需要監控V和Cr患者一個eGFR水平< 30 mL / min / 1.73米2。
試驗注冊號碼NCT02126293;HC # 172241。
- 兒科腎髒病學會
- 公共衛生
- 毒理學
- 慢性腎功能衰竭
- 環境對健康的影響
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
這是第一份研究釩(V)和鉻(Cr)在兒童慢性腎髒疾病(CKD)。
我們的研究有很強的橫斷麵設計結合縱向數據和合理的患者數量的兒科研究。微量元素的儀器用來測量高度精確。
我們研究鏈接公開數據測定飲用水中微量元素與詳細描述的病人區分環境和CKD-related V和Cr的積累。
更多的科目會導致更精確的數據,我們的病人隊列有一個偏向溫和CKD階段。我們沒有控製液體或食物的攝入量。
沒有詳細研究年齡兒科V和鉻濃度的依賴關係。
介紹
釩(V,原子序數23)和鉻(Cr、原子序數24)位於元素周期表上相互旁邊和共享許多相似點。都是主要由腎髒排泄,1 2與正常人類健康和一些疾病的發病機製(即基本和有毒),3 - 6和自然發生在我們的周圍的環境。7 8金屬V和Cr不發生在自然和相反發現化合物在不同價態。8 - 10人類可以通過空氣暴露於V和Cr,但大多數接觸源於食物和水。7 8 11他們通常出現在低,無害的濃度在不同的食物(特別是V的海鮮)。1一些營養補充劑和維生素也包含V,其水平可以超過健康水平。4日11
校長五價的形式的V可以很容易地通過磷酸鹽和硫酸鹽離子通道進入細胞,呈現這個版本的V非常有毒。12V也幹擾含磷酸鹽的酶3 4並且可以激活多個基因,參與炎症反應。V的初始濃度最高在腎髒、肝髒和肺,在長期存儲在骨骼和肌肉。13日14V對人類健康的影響在很大程度上依賴於類型的化合物,11的接觸劑量、持續時間和路線。3 4 11常見的六價鉻的形式很容易進入細胞通過促進吸收,這是更有效的比簡單擴散的三價的形式使用。細胞內自由基產生當鉻(VI)減少鉻(III)。8是分布式和積累的紅細胞和Cr的最高濃度在腎髒和肝髒。攝取鉻的吸收分數較高時膳食參考攝入量較低。消除鉻吸收的主要途徑是通過尿液、糞便中未被吸收的Cr恢複,2雖然V也大多通過尿液排出體外,有排泄的糞便。15
V有許多係統性影響,包括胃腸道、呼吸道、血液病學的免疫和心血管效應。1 7 16 17國際癌症研究機構(IARC) V五氧化二分類為“可能致癌”。其他數據也表明V的潛在誘導人類發育的影響。還不知道孩子們受到V-containing化合物在相同的方式作為成年人。11
IARC Cr列為致癌。人類吸入可以導致肺癌,和接觸已被證明在胃裏,導致腫瘤動物的腸道和肺。8根據暴露的路線,三價和六價鉻也與胃腸道,免疫學,血液學的(包括貧血)、生殖、發育和其他嚴重的影響。六價鉻的毒性比三價的形式,但微量元素測量很少區分這兩類學校。
V的危險,尤其是Cr對我們的健康構成嚴重的係統性作用時明確表示與急性或慢性接觸元素在人類進行更深入的探索。
急性口腔接觸V可引起輕度胃腸道刺激,如胃痙攣、輕度腹瀉和惡心。7雖然沒有研究慢性口腔接觸V對人類健康的影響,長期暴露於V通過吸入可能導致神經認知赤字和可能損害神經行為能力,症狀通常出現在兒科患者慢性腎髒疾病(CKD)。18慢性暴露於V通過吸入也已被證明能夠引起免疫效果,如淋巴細胞顯著減少刺激和增加兒童病毒性和細菌性呼吸道感染的發生率,脆弱的人口。16另一個研究對健康的影響長期吸入V之間發現了一個重要的聯係和收縮壓和脈壓在一個老年人口。17
Cr顯得更加有毒;急性口腔接觸與(1)死亡,和致命劑量的呼吸效應如胸膜腔積液,肺水腫、支氣管炎和支氣管肺炎;(2)心血管效應如心跳呼吸驟停、心髒驟停,心輸出量下降,心率和血壓;(3)胃腸道出血和壞死,腹痛和嘔吐;(4)抑製凝血等血液學的影響;(5)肝如黃疸的發展,影響脂肪變性,肝壞死,並增加膽紅素、血清乳酸脫氫酶、丙氨酸、天冬氨酸轉氨酶和γ-glutamyl轉移酶;和(6)腎影響如腎功能衰竭的特點是蛋白尿,血尿,無尿,腎壞死,壞死,腎小管腫脹,少尿,破壞腎髒的腎小管上皮細胞,和高度升高血清肌酐和血尿素氮;和(7)代謝性酸中毒。8特別是兩項研究顯示的影響慢性口腔接觸鉻(VI)。研究都是異常與我們的研究相關,包括人群的鉻(VI)汙染的飲用水。第一項研究中,從附近地區在中國的遼寧省鐵鉻合金生產工廠,發現受汙染的水和胃腸道反應如口腔潰瘍、腹瀉、腹痛、消化不良和肺癌和胃癌的發病率增加。8日19第二項研究中,從希臘的高鉻(VI)在公共飲用水,發現標準化死亡率明顯高於主肝、肺、腎和泌尿生殖器的癌症。8日20
幾項研究表明,V和Cr的血清濃度高於成人血液透析患者和慢性腎病患者;這表明他們在體內積累。5研討會另一項研究證實這種聯係通過測量成人血液透析患者的頭發微量元素。6雖然在兒科CKD患者難以捉摸的數據,我們提出,類似於透析病人,我們會發現V和Cr水平升高在兒科CKD患者沒有接受透析治療。24我們還提出,水平會增加腎小球濾過率(GFR)惡化。
患者和方法
研究設計
研究遵循赫爾辛基宣言。西安大略大學的研究倫理委員會批準了這項研究的幹預研究補鋅CKD患者集中在麥克馬斯特大學(NCT02126293;HC # 172241;猶太人的尊稱# 104976)。患者從2014年4月到2016年4月。鑒於幾乎所有病人登記前3個月內V和Cr水平升高,我們創建了這個輔助橫斷麵研究具體分析高架微量元素在這個人口。原始研究的主要結果是病人血漿鋅水平,而次要結果病人血漿微量元素水平。
研究人群
圖1顯示了包含和排除標準。我們執行一個臨時分析36研究患者(16名女性,44%;平均年齡:11.85±4.5年,年齡範圍:4.42 - -18.98年)與各種腎病理和診斷慢性腎病(根據腎病-改善全球的結果(KDIGO)的指導方針25使用修改後的施瓦茲公式)26在倫敦健康科學中心,一個三級兒科腎髒學中心。第一階段(估計患者腎小球濾過率(eGFR) > 90毫升/分鍾/ 1.73米2)到第五階段(< 15毫升/分鍾/ 1.73米2)CKD包括在這項研究。接受透析治療的患者被排除在研究因為透析水可能會進一步影響到病人的V和Cr的水平。因為這是一個輔助研究,這項研究並沒有專門為CKD的階段,選擇患者的年齡或病人的住所的位置,從而引入潛在的偏見。病人也有不同數量的重複樣本,根據其診所訪問。病人沒有記錄他們的液體或食物攝入量,這可能影響結果。解決潛在的偏見由於被汙染的飲用水,我們與病人的家的郵政編碼與省2014年水質數據。
病人流程圖。38學科評估的資格在這項研究中,我們在我們的分析包括36。這些患者94測量微量元素麵板。CKD,慢性腎髒疾病;表皮生長因子受體,估計腎小球濾過率。
實驗方法
表皮生長因子受體是使用填充公式來計算的,27使用新的國際參考資料。28血漿樣本中收集BD K2edta皇家藍色真空采血管管(參考# 368381)。V和Cr含量測定用高分辨率部門字段電感耦合質譜(https://ltig.lhsc.on.ca/?action=view_rec&test=Vanadium%2C_Plasma;https://ltig.lhsc.on.ca/?action=view_rec&test=Chromium%2CPlasma;2016年6月27日)訪問。總不精確(CV) V測量是10%的低濃度(0.100µg / L), 4%中濃度(0.257µg / L)和8%高濃度(0.356µg / L)。Cr,總不精確(CV) 3%(0.82μg / L), 4%(5.40μg / L)和5%(43.60μg / L),分別。擬人化數據(病人高度測量測距儀,需要計算施瓦茨表皮生長因子受體),第一個三位數的病人的郵政編碼和肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑製物C從我們的電子海圖收集計劃,PowerChart (cern)。數據進入一個Excel電子表格(Excel 2011 Mac, V.14.4.4)。
數據分析使用GraphPad棱鏡5為Mac OS X, V.5.0f,高7.01(科學軟件國際,科,伊利諾斯州,美國)。正態分布的數據進行分析正常使用達和皮爾森綜合測試。大多數數據正態分布,參數方法被用於所有統計測試,除了V和Cr水平和表皮生長因子受體,是表示為中位數和四分位範圍(25日,第75個百分位)。斯皮爾曼等級相關分析是用來分析V的相關分析的水平並不是正態分布。的Wilcoxon符號秩檢驗被用於比較V和Cr與第97.5百分位水平V和Cr含量正態分布。重複測量分析以確定是否進行重複測量的結果(從同一天)影響最初的結果。
熱量地圖描繪V和Cr含量飲用水被安大略省政府使用收集的數據生成的省級(流)水質監測網絡,可以發現https://www.ontario.ca/data/provincial-stream-water-quality-monitoring-network。隻有使用最新數據(2014;https://files.ontario.ca/moe_mapping/downloads/2Water/PWQMN_by_year/pwqmn_rawdata_2014.xlsx)。站坐標數據(發現https://files.ontario.ca/moe_mapping/downloads/2Water/PWQMN1.xlsx)是用來確定每個測試站的經度和緯度,以生成地圖。因為每個站都有不同數量的結果,隻有最近的測量使用,除非,測量是一個負數,在這種情況下,第二次使用了最新的測量。測量中使用地圖之間的2014年春季和冬季。V或Cr測量在每個站,每個站的經度和緯度然後在兩個單獨的文件上傳開源地圖軟件由Pete Warden,可以發現www.openheatmap.com。病人的位置在安大略省南部映射使用的前三個數字郵政編碼(數據文件)。
結果
三十六歲兒童和青少年與CKD和至少有一組微量元素數據被包括在研究(圖1,表1)。表皮生長因子受體中值為51 mL / min / 1.73米2(75)。V含量不是正態分布(達和皮爾森綜合測試p值< 0.0001)。V級中位數是0.12µg / L(0.09, 0.18)和最大V級3.350µg / L。32 V的患者至少有一組高於公布的參考區間0.088µg / L (表2)在任何單位,75的94總測試的結果(80%)高於間隔。V含量顯著大於97.5的參考區間0.088µg / L (Wilcoxon符號秩檢驗p < 0.0001)。之間存在弱負相關V水平和表皮生長因子受體(槍兵r =−0.1209,圖2)。重複V水平,患者之間沒有顯著改變第一個和最後一個測量水平(圖3)。
散點圖的釩含量與估計的腎小球濾過率(eGFR)。釩含量(μg / L)並不是正態分布。非線性回歸行(單階段指數衰減)已經被包括在內。腎小球濾過率測定在mL / min / 1.73米2。公式:Y = (Y0−高原)×exp (−K×x) +高原,Y0值x = 0時,高原是Y在一個較大的值,K是速率常數,和價值觀Y0 = 4.555,高原= 0.1457和K = 0.1111 (GraphPad棱鏡)。
重複措施的第一個和最後一個釩水平在這些患者重複水平。釩含量(μg / L)並不是正態分布。釩中值水平從0.1510降低到0.1410µg / L,和許多患者證明增加釩水平重複措施,這並沒有達到統計學意義(p = 0.4140, Wilcoxon配對符號秩測試)。
Cr含量不是正態分布(達和皮爾森綜合測試p值< 0.0001)。Cr級別的中位數是0.43µg / L(0.36, 0.54),這是明顯大於0.31的參考區間的第97.5個百分位µg / L (Wilcoxon符號秩檢驗p < 0.0001)。34個病人中至少有一個Cr水平高於健康成年人的參考區間(77 94測試(82%))。有一個非常弱的非重要Cr之間的正相關和表皮生長因子受體(斯皮爾曼r = 0.09111, p = 0.3851,圖4)。中位數水平並沒有改變自始至終測量,認為增加價值並沒有統計學意義(p = 0.3381, Wilcoxon配對符號秩檢驗,圖5)。有一個溫和但V和Cr之間顯著相關水平(斯皮爾曼r = 0.5973, p = < 0.0001)。也發現了類似的結果重複測量分析(高7.01;科學軟件國際)占所有計量點。V和Cr含量與年齡和季節有關。
散點圖鉻水平與估計的腎小球濾過率(eGFR)。鉻含量(μg / L)並不是正態分布。非線性回歸行(單階段指數衰減)已經被包括在內。腎小球濾過率測定在mL / min / 1.73米2。公式:Y = (Y0−高原)×exp (−K×x) +高原,Y0值x = 0時,高原是Y在一個較大的值,K是速率常數,和價值觀Y0 = 1.641,高原= 0.4841和K = 0.09060 (GraphPad棱鏡)。
重複措施的第一個和最後一個鉻水平在這些患者重複水平。鉻含量(μg / L)並不是正態分布。中鉻水平並沒有改變從0.44µg / L值的上升並沒有統計學意義(p = 0.3381, Wilcoxon配對符號秩測試)。
V水平在水中測量範圍從0.00257µg 5.87µg / L / L,在水中和測量鉻水平範圍從0.0099µgµg / L / L到4.32。映射的V數據顯示更高濃度分組底特律和聖克萊爾河沿岸,以及周圍的海岸伊利湖和休倫湖(圖6)。映射的Cr水平顯示相同的一般分布模式,但總體略大的值(圖7)。
熱量地圖2014年釩的濃度在不同流在安大略省西南部。地圖使用2014的數據創建省級(流)水質監測網絡https://www.ontario.ca/data/provincial-stream-water-quality-monitoring-network在開源軟件發現www.openheatmap.com。
熱量地圖鉻的濃度在2014年各種流在安大略省西南部。地圖使用2014的數據創建省級(流)水質監測網絡https://www.ontario.ca/data/provincial-stream-water-quality-monitoring-network在開源軟件發現www.openheatmap.com。
比較兩個地圖和地圖的病人的位置從這項研究中,我們發現,盡管一些分組的患者與高V和Cr的地區(如溫莎,聖托馬斯,漢諾威和歐文的聲音;n = 8),其他人則位於低濃度的區域。
討論
我們的研究表明高患病率的V和Cr水平升高在兒科慢性腎病患者。與V,這一趨勢是最強的表皮生長因子受體的患者不到30 mL / min / 1.73米2。在36例,28 V和Cr接觸飲用水中似乎並沒有主要的因素。
內穩態的微量元素取決於吸收和消除。通過不同類型的環境因素發生吸收,即通過空氣、水、食物和土壤。鉻在環境中超過70%來自人為的來源,如有色金屬冶煉廠、煉油廠、製革工業,城市雨水徑流,從紙漿和造紙廠廢水流,從熱發電站排放。29日在加拿大,主要是釋放到大氣中通過不同的汙染,即工業過程(1/3),固定燃料消耗(1/2)和運輸(3/20)。30.地下水和其他淡水的形式包含V (H2簽證官4−)在一個近似濃度1.17µg / L,脂肪,水果和蔬菜在1 - 5µg /公斤,和肉類,海鮮,5 - 30µg /公斤的穀物和乳製品。31日每日攝入量通過食物通常10至200µg。32鉻(III),有毒的同種型Cr越少,自然也發現在許多食物。8三價和六價鉻在水中被發現。29日
盡管先前的研究顯示成人透析病人V和Cr水平升高,22我們不知道任何工作展示高水平V和Cr發表在兒科CKD患者以抽象的形式。33由於CKD患者通常是polyuric和開發煩渴,他們暴露在飲用水中V是多方麵的高於一般人群。結合這一事實V是主要通過腎髒排除,1 3這個脆弱人群的環境接觸有毒微量元素可能構成危險,特別是如果他們有多尿、煩渴,喝被汙染的水。我們懷疑,除了我們的患者低V和Cr間隙,他們明顯更大的接觸飲用水中V和Cr的原因他們的高水平的兩大因素。因為一些分組的患者與高V和Cr的地區和其他人沒有,這讓我們相信,我們的發現是由於環境因素和腎功能受損。
很少有指南最大V環境中的濃度,和那些來自不同來源的存在範圍,是過時的或使用極其有限和不可接受的方法測定。34辦公室的環境健康風險評估在加州2000年8beplay体育相关新闻月發表了一份聲明對醫療服務提出的水平不超過50µg / L,推薦一個較低的水平的15µg / L。35與此同時,加拿大環境部發布的聯邦環境質量指導方針V 2016年5月,清單預測無影響濃度為5µg / L和海洋水淡水120µg / L。加拿大聯邦政府並不包括V在他們最近的加拿大飲用水質量指南》(2014),36也不包含在安大略省所使用的水質指南。37其他加拿大水質指南列出標準從3.9到250µg / L。38 39安大略省Cr飲用水的標準是50µg / L。疾病控製中心已經建立了一些最小的風險水平對於人類來說,定義為日常人體接觸V和Cr的估計,可能是沒有明顯的不利影響的風險在一個指定的曝光時間。7這些限製如下:口服急性(沒有),中間時間(10µg /公斤/天0.5 V和µg Cr /公斤/天)和慢性持續時間(沒有為0.9 V和µg Cr /公斤/天)。
Cr的平均濃度在未被汙染的表麵和海洋水一般低於1.0µg / L,30.但在安大略省這些數字可以在網站更大的最嚴重受到汙染。這包括000年31日聖瑪麗河係統濃度µg / g幹重(dw)在製革廠灣和濃度超過5120µg / g (dw)韋蘭河下遊鋼鐵製造廠與10µg / g (dw)上遊。30.1920µg / g (dw)被發現在底特律河沉積物和564年漢密爾頓µg / g (dw)港口沉積物。6雙重的四倍以上當地背景濃度水平升高也報告發生了從錫沉積物,底特律河,安大略湖尼亞加拉河和聖羅倫斯河。32我們與這些地區的幾個的排水區重疊。
28我們的病人而不是高度汙染的地區。然而,一些最高的V和Cr觀察腎小球濾過率(GFR)患者的低水平,盡管生活地區的低V和Cr曝光。我們相信高水的攝入量與慢性腎病腎小球濾過率(GFR)和低兩個額外的因素導致的高患病率升高V和Cr在這些病人。
顯然,科學證據表明安全水平和V的合成毒性在我們的空氣,水和食物缺乏,質量差和衝突,特別是考慮到多少,如果有的話,這項研究已經完成(1)弱勢群體,如兒童和(2)患兒腎髒或肝髒功能受損。Cr稍微清晰的指導方針考慮其毒性增加,但仍有少量數據長期安全水平和毒性。自高V和Cr水平被認為在這樣一個大我們的研究人群中所占的比例,因為V和Cr的環境水平和由此產生的健康影響主要是未知的,問題就來了:我們如何限製兒童腎功能較差的接觸這些潛在的有毒微量元素?
幾項研究已經表明螯合劑的潛力如鐵V在減少身體的負擔和毒性。7該策略的安全性和有效性尚未建立。因此,防止高暴露可能是唯一可行的策略,但使用瓶裝水與微量元素含量低可能非常昂貴。
我們的研究是橫斷麵設計的力量結合縱向數據和合理的患者數量兒科試點研究。另一個優點是精度高的儀器用來測量微量元素。仍有一些局限性。更多的科目會導致更精確的數據,我們的病人隊列有一個偏向溫和CKD階段,這可能有潛在的微量元素水平降到最低,在這個人口。此外,雖然我們使用的參考區間,具體到我們的排水區和設備用於測量等離子體微量元素在我們的網站,它們基於一群成年人和尚未公布。我們沒有評估病人是否喝市政水,井水或瓶裝水(大概低濃度),也沒有評估他們的總液體攝入量。我們也沒有控製食物的攝入量。某些食物如魚、貝類40和穀物和穀物41可能包含危險V濃度。這些潛在的混雜因素可以最小化對環境的影響的高水平。最後,詳細研究兒科V的年齡依賴性和鉻濃度是難以捉摸的。此外,tubulotoxicity Cr,特別是可能影響慢性腎病的進展。雖然我們沒有檢查tubulotoxicity發現在我們的病人群體,通常混合管和腎小球蛋白尿CKD患者在CKD和近端腎小管功能障礙。42一些最近的研究在動物模型表明,硒補充劑可以逆轉的一些管狀損害。43當然,晚期CKD造血作用受損,腎毒性應該避免。
盡管有這些限製,我們的數據強勁演示高患病率的V和Cr水平升高與CKD的孩子。有一個更高的V水平與腎功能惡化的趨勢。我們的數據將有利於監控V和Cr在兒科慢性腎病患者,特別是在曝光或非常高的地區polyuric病人。
確認
作者要感謝夫人瑪麗亞麥肯和科林·布拉德利先生致力於最高水平的顯著性能對測量微量元素在MS / MS微量元素實驗室在倫敦健康科學中心。我們還要感謝邁克爾·米勒博士幫助我們的團隊通過分析所有數據使用重複測量分析。
引用
腳注
貢獻者女朋友和VB的國際患者安全分類的概念性框架最初個隨機對照試驗研究和輔助研究。女朋友發展分析方法,GF和可分析數據。女朋友,可和香港起草和編輯的手稿。VB, SHSH,導致數據的解釋,增加了知識內容在手稿準備和提供了有價值的反饋手稿的各個方麵。所有作者閱讀和批準最終的手稿。
資金本研究通過資金支持漢密爾頓健康科學的一個新的調查員基金獎(NIF13312)授予弗拉基米爾Belostotsky博士。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準西方大學猶太人的尊稱。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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