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介紹目前的研究是最大的在日本注冊研究探索家族血膽甾醇過多的流行(FH)在急性冠脈綜合征(ACS)患者。我們的研究旨在(1)評估的狀態脂質主要心血管事件的風險管理和隨後的ACS患者住院後的日本在實際臨床實踐;(2)確定日本ACS患者的比例達到脂質管理目標和嚴格的脂質減少事件風險管理(低密度脂蛋白膽固醇< 1.81更易/ L);(3)確定跳頻和(4)的患病率調查proprotein的臨床意義轉化酶枯草杆菌蛋白酶可馨9 (PCSK9)水平。
和分析方法我們將進行多中心,前瞻性觀察性研究的大約2000名日本ACS患者沒有FH /住院2015年4月至2016年8月。主要終點是主要不良心血管事件的發生率(錘)後首次住院治療。次級終點是(1)梅斯由訪問1訪問2(30天);(2)梅斯由訪問2(30天)到5 (730);(3)利率降脂治療療法(他汀類藥物或密集,PCSK9抑製劑,一類和ezetimibe);(4)事件的發生率的主要終點以下結果:冠狀血管由於心肌缺血,血管形成冠狀動脈以外,住院治療心力衰竭的發生或惡化,短暫性缺血性發作,急性動脈阻塞,視網膜中央動脈阻塞和其他不良事件延長或需要住院治療和(5)比例的受試者血脂水平實現目標。
道德和傳播研究協議提交給每個參與中心倫理審查委員會的批準。參與這項研究是自願的和匿名的。研究結果將在國際同行評議期刊傳播,在相關會議上提出的。
臨床試驗注冊UMIN000018946。
- 急性冠脈綜合征
- 家族性高膽甾醇血
- 日本
- 脂質管理
- proprotein轉化酶枯草杆菌蛋白酶可馨9
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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本研究的優點和局限性
本研究將提供新的見解急性冠脈綜合征(ACS)的關係和複發事件和複發事件之間的關係,在日本ACS患者血清低密度脂蛋白膽固醇水平。
本研究將首先對家族血膽甾醇過多(FH) ACS率和將提供重要的信息關於proprotein轉化酶枯草杆菌蛋白酶可馨9 (PCSK9)濃度,包括(1)PCSK9濃度的動態變化在post-ACS醫療管理,(2)PCSK9濃度和心血管事件之間的關係,(3)PCSK9濃度跳頻和non-FH之間的差異(4)PCSK9濃度之間的關係,脂質參數和降脂治療statin-naive和statin-exposed病人。
本研究將是一個潛在的,大規模、觀察性研究的大約2000日本ACS患者59參與中心。
本研究最大的FH注冊研究日本針對高危人群。
本研究將是有限的固有局限性的觀察性研究設計(如易受偏見和混雜因素,無法建立因果關係)和小樣本大小;的generalisability發現日本人口將是有限的。
介紹
動脈粥樣硬化疾病的發病率,包括心髒病,在日本是增加,與對西方生活方式的改變和增加dyslipidaemia。1之間存在著正相關低密度脂蛋白膽固醇(低密度脂蛋白)水平和冠狀動脈疾病的發病率。2 3治療以降低低密度有助於預防心血管疾病。大型的他汀類藥物試驗已經證明了實現低密度的1.42 - -2.02的好處更易與L,它曾為基礎更激進的歐洲和美國的指導方針。4特別是,積極治療實現低密度< 1.81更易與L,脂質管理目標值(患者積極治療的目的是為誰)在歐洲和美國的指導方針,5 - 7或高強度的使用他汀類藥物根據美國心髒病學會(ACC) /美國心髒協會(AHA)的指導方針幫助減少心血管疾病和動脈粥樣硬化的進展。5-11
然而,日本預防動脈粥樣硬化在2012年出版的指南設置更高的目標值< 3.11的支持管理更易/ L的初級預防高危患者二級預防和< 2.59更易/ L,因為利益的證據是不充分的。12以前的日本研究(建立和後續Extended-ESTABLISH研究)報道說,激進的低密度降低死亡的發生率,減少複發的急性冠脈綜合征(ACS)和腦梗死與對照組相比。13日14大型研究顯示,日本患者降脂治療的好處,但更易/ L值> 2.59。15而許多與血管內超聲成像研究和其他形式顯示積極的好處LDL-C-lowering療法在日本病人而言,減少斑塊體積或冠狀動脈斑塊的回歸,13個16 - 19沒有大規模的臨床研究顯示在日本積極的降脂治療的必要性,尤其是低密度值< 2.59目標更易與L。人們普遍認為證據不足可用來確定這種治療的好處。因此,調查這個問題,和評估可能的低密度之間的關係和複發性冠狀動脈事件和冠狀動脈疾病進展在日本是必要的。
家族血膽甾醇過多(FH)是一種遺傳,常染色體顯性遺傳疾病導致的異常基因編碼的低密度脂蛋白受體和相關分子。它的特點是三個主要的跡象:(i) hyper-LDL-cholesterolaemia;(2)早發性冠狀動脈疾病和(iii)肌腱/皮膚黃色瘤。治療FH罹患冠狀動脈疾病的風險非常高,尤其是在30至50歲男性和女性年齡在40至70年之間。20 21風險在1991年西蒙·布魯姆的數據研究表明,心血管死亡風險高出99倍在熱帶病歲FH患者。22盡管存在雜合的FH估計有300 000名患者在日本,23診斷率僅為< 1%的估計數量的FH患者在日本。21根據衛生部的調查,在日本勞動和福利,20.跳頻的患病率是4%與ACS病人的-19%。跳頻掩蔽效應的可能診斷因為他汀類藥物治療,或瞬態減少低密度脂蛋白與急性心肌梗塞有關。前瞻性隊列觀察性研究報告的4534例ACS在瑞士一個跳頻的患病率為1.6%至-5.5%,和更高的風險調整後的死亡或心肌梗死冠狀動脈在FH患者比沒有1年之後(HR 2.46 - -3.53)。24到目前為止,還沒有報道關於ACS患者的複發率在日本跳頻。因此,重要的是要澄清的患病率FH ACS患者心血管事件的患者的複發率與跳頻和複發的危險因素為日本提供最佳的治療FH患者。
Proprotein轉化酶枯草杆菌蛋白酶可馨9 (PCSK9)是一種結合低密度脂蛋白受體誘導蛋白質在細胞內溶酶體降解,抑製他們的回收。25有趣的是,患者喪失突變PCSK9基因有低密度脂蛋白水平與正常個體相比,很少患上心血管疾病。PCSK9抑製劑是一種有效的降脂治療。PCSK9和低密度脂蛋白水平顯示正相關的病人不接受降脂治療,但這種關係消失當降脂治療,尤其是他汀類藥物口服,管理。26日27日他汀類藥物可能同時增加PCSK9的濃度和低密度脂蛋白受體的表達,同時降低低密度脂蛋白膽固醇。26然而,盡管我們目前PCSK9的知識,ACS患者的臨床意義尚不清楚。考慮到上述差距在文獻中,本研究的主要目的是評估脂質管理的地位和日本ACS患者主要心血管事件的風險在實際臨床實踐。二次研究的目標是確定在日本ACS患者的比例(i)實現的目標價值脂質管理(低密度≤2.59更易/ L);(2)與嚴格的脂質管理減少風險事件(低密度< 1.81更易/ L)和(iii)跳頻。ACS患者的複發風險的患者相比,跳頻不跳頻將決定使用跳頻所示的診斷標準箱1。其他目標是調查PCSK9濃度的臨床意義通過觀察PCSK9濃度的時間進程與ACS患者呈現和分析PCSK9的濃度之間的關係和跳頻,降脂治療和脂質管理水平。
診斷標準的雜合的FH成人(15歲以上)*
超級低密度脂蛋白cholesterolaemia(低密度≥180 mg / dL治療)
肌腱腱黃瘤(黃色瘤的手,手肘,膝蓋,等)或跟腱肥大或黃色瘤tuberosum
家族史(血親親屬關係的第二學位)跳頻或早發性冠狀動脈疾病
筆記
建立診斷排除次要hyperlipidaemia。
跳頻是診斷當兩個或兩個以上的項目。通過基因診斷檢查建議如果FH是可疑的。
結節性黃瘤不包括黃斑瘤的眼瞼。
跟腱肥大診斷的厚度≥9毫米軟x射線成像。
跳頻是強烈懷疑如果密度≥250 mg / dL。
如果病人已經在藥物治療上,指的是脂質水平,引發了治療。
早發性冠狀動脈疾病被定義為那些在開始發生在< 55歲男性,< 65歲的婦女。
從Harada-Shiba *複製和修改等20.的許可《動脈粥樣硬化和血栓形成。
跳頻,家族血膽甾醇過多;低密度脂蛋白、低密度脂蛋白。
和分析方法
研究設計
這將是一個多中心、前瞻性觀察研究日本與ACS患者。六十五網站計劃參與本研究(見在線補充附件)。這些網站是基於他們的能力提供最先進的ACS患者經皮冠狀動脈介入日本。連續了ACS患者需要住院治療在59注冊網站,共有2016名患者,2015年4月至2016年8月。
患者提供書麵知情同意後為ACS住院後7天內,每一個研究中心研究員先後注冊受試者符合入選標準。連續登記的病人限製了選擇性偏差的調查員。首次和後續安排考試和數據收集所示圖1和表1。
研究流程和設計。*FH基因檢查,血液將從患者提供收集一旦同意,在訪問後登記。__射線照片的跟腱期間將獲得住院登記作為一個規則,但攝影獲得的訪問3是可以接受的。跳頻,家族血膽甾醇過多;PCSK9, proprotein轉化酶枯草杆菌蛋白酶可馨9。
數據收集訪問1(住院後14天內由於ACS),和2年期觀測期間訪問2 - 5天30(±7天),180(±30天),365(±30天)和730(±30天)。數據收集使用電子病例報告的形式。收集到的信息在每個訪問所示表1。2年的觀察期內(訪問2 - 5),如果一個話題轉到另一家醫院在這段時間裏,該機構將被要求提供以下資料追問:出勤/不出席;日期的觀察;主要終點(調查結果(生/死));次要終點(存在與否);體格檢查;禁食血液學的和生化檢查,包括PCSK9濃度(訪問2 - 4)和藥物。
本研究收集到的樣本將被送到一個中心實驗室(BML一般實驗室、埼玉縣、日本)在凍結條件下(−20°C),直到完成研究,這樣可以執行複審。所有樣品將完成研究後被丟棄。
研究對象
研究對象是日本與ACS患者,住院2015年4月至2016年8月。總共2016名調查對象注冊。
入選標準如下:關鍵年齡≥20年;住院治療st段抬高心肌梗死等任何ACS肝素),以上非st段抬高心肌梗死(NSTEMI)和不穩定心絞痛;和能力獲得書麵知情同意。STEMI被定義為胸部疼痛或呼吸困難等症狀的存在懷疑是由於心肌缺血,持續≥20分鍾;聖海拔≥1毫米≥2連續的線索或新左束支阻滯和高架肌鈣蛋白T≥0.1µg / L或肌酸phosphokinase-MB高於正常上限的兩倍。急性NSTEMI的定義是胸部疼痛或呼吸困難等症狀的存在懷疑是由於心肌缺血,堅持為≥20分鍾≤24小時前入院;沒有的st段抬高≥1毫米或新左束支阻滯和高架肌鈣蛋白T≥1.0µg / L或肌酸phosphokinase-MB高於正常上限的兩倍。不穩定性心絞痛是指胸部疼痛的存在可能持久(≥20分鍾)和至少一個:聖抑鬱≥0.5毫米或讓反演≥3毫米;肌鈣蛋白T≥0.014或1.0 <µg / L;確認重要的狹窄的診斷成像; new decrease in wall motion detected by echocardiography or reversible myocardial perfusion defect detected by myocardial perfusion imaging.
關鍵的排除標準如下:胸痛和冠狀動脈疾病患者伴有嚴重的疾病,患者支架內血栓形成,患者參加其他介入研究,可能會影響血脂和調查人員或subinvestigators那些被認為是不恰當的。
主要終點
主要終點是發病率的主要不良心血管事件(MACE),定義為死亡與心肌梗死或其他心血管死亡、重大非致命性冠心病事件(心肌梗死或住院治療不穩定性心絞痛)或中風。發生率由研究員獨立監控每一個本地站點。觀察的時間窗口將被允許訪問2(±7天)和訪問3 - 5(±30天)。
死亡心肌梗死或其他心血管死亡定義為死亡繼發於急性心肌梗塞或任何一個明確的關係潛在的冠心病,猝死,心髒衰竭,並發症的冠狀血管形成過程死因顯然是相關程序,未被注意的或意外死亡或其他不能明確的死亡歸因於non-cardiovascular原因。非致命性心肌梗死定義按照ACC / AHA /歐洲心髒病協會普遍心肌梗死的定義。28
缺血性中風的特點是急性發作的局灶性腦脊髓或視網膜功能障礙引起的梗塞,由至少一個定義如下:病理,成像或其他客觀證據的急性局灶性腦,脊髓或視網膜缺血性損傷血管分布定義;症狀的急性腦,脊髓或視網膜缺血性損傷持續≥24小時或直到死亡,與其他目的:排除在外。
次要終點
次級終點是梅斯由訪問1訪問2(30天);梅斯由訪問2(30天)到5 (730);治療利率以下降脂治療:他汀類藥物,強化他汀類藥物(如阿托伐他汀≥20毫克,伐≥10毫克和pitavastatin≥4毫克),PCSK9抑製劑,和其他降脂治療如一類ezetimibe;事件的發生率增加以下結果主要終點:冠狀血管由於心肌缺血,血管形成除了心髒,住院治療心力衰竭的發生或惡化,短暫性缺血性發作,急性動脈阻塞,視網膜中央動脈阻塞和其他不良事件延長或實現目標需要住院治療和比例的受試者血脂水平每訪問學習。處理速度將決定基於書麵處方。其他端點包括跳頻ACS患者的患病率,PCSK9濃度或沒有FH患者之間的比較和對比的臨床診斷FH根據指導方針和遺傳分析。
停藥的研究
的標準允許中止研究包括撤軍的主題或他/她的同意的法定代表人、病人無被選資格(研究的違反合同),死亡主題或刪除的判斷調查員或subinvestigators。
安全協議
因為這是一個觀察性研究(即non-interventional),將沒有一項研究藥物引起的不良事件。患者接受藥物通常規定在日常醫療實踐。
嚴重藥品不良反應引起的藥物將救災救濟製度下的主題應用對患者的藥品不良反應類似於日常醫療實踐。治療其他藥品不良反應涉及的國家保險計劃。
統計分析
樣本大小計算評估持續心血管風險(定義為MACE)指數事件2年。基於太平洋注冊中心,在2年MACE發生率為6.4%,樣本大小為2000±1%的精度在MACE發生率95%可信區間為0.053至0.074。29日樣本大小,亞組分析(梅斯的比較患者的低密度< 1.81更易與L和≥1.81更易/ L)將被執行。因為409 1827(22.3%)在ACS病人的日本在太平洋研究1145年和305年(26.6%)日本ACS患者在進行數據庫的研究達到了一個低密度脂蛋白水平< 1.81更易/ L,我們預計有446 - 532患者低密度脂蛋白水平< 1.81更易在這個注冊表/ L。他們會分析所有患者符合入選標準。人口數據將作為的意思是,中位數,SD和範圍連續數據,在每個類別和數量和比例的科目分類數據。
主要終點的分析將如下:MACE發生率的2年,kaplan meier分析將被用來估計事件觀察首次注冊後在整個人口。格林公式將決定95%可信區間。
亞組分析將研究協會和MACE發生率的因素,低密度< 1.81更易與L / L vs≥1.81更易在注冊和跳頻的存在與否。Cox比例風險模型和亞組分析將比較人口因素(年齡、性別、吸煙史、身體質量指數和潛在疾病)使用一個雙邊5%的顯著性水平(不考慮多重性,研究探索)。將進行亞組分析的支持(< 1.81或≥1.81時更易/ L)事件發生。
分析次級終點(梅斯由訪問2(30天);鐧發達之間訪問2(30天)和訪問5(730天)和降脂治療的治療速度)將由確定評估對象的比例在每個降脂治療期間觀察使用全分析集和95%可信區間。事件的發生率在訪問2和訪問2和5之間或注冊時間的第一個事件,每個事件的關聯因素將取決於主要終點的過程一樣。對於其他端點,跳頻的流行率在ACS患者將評估及其95%可信區間的診斷FH將決定。邏輯回歸分析和亞組分析的背景因素的流行程度相關跳頻探索性調查將決定。PCSK9的彙總統計數據集中每個測量點計算和趨勢圖(中值)會發展起來的。此外,跳頻的影響存在與否的亞組分析將確定。
生存分析中,缺少的值將會審查而連續數據和離散數據的基礎上,分析了測量值沒有執行任何特殊處理。此外,我們還將進行靈敏度分析,處理連續數據使用過去觀察結轉歸罪,和離散數據隻包括在分母上而不是在分子上。沒有特殊處理將離群值。統計分析,SAS V.9.4軟件(美國北卡羅來納州卡裏SAS研究所)就會被使用。
質量保證措施
研究人員將確保遵守協議。任何變化影響因素的安全主題或本研究的科學性(研究設計、端點和注冊標準)的患者數量需要修改的協議,必須提前通過倫理審查委員會。研究記錄將存儲和信息提供給審計師,倫理審查委員會或監管機構的要求。
道德和傳播
本研究進行了符合赫爾辛基宣言(2013年10月修訂)和涉及人體受試者的醫療衛生研究中的倫理指南(2014年12月22日頒布)。研究開始前,調查員或subinvestigators協議和知情同意的形式提交給倫理審查委員會的研究中心和獲得他們的批準。病人匿名將保護使用主題識別代碼。合作費用5000日元(約42美元或€37 2015年10月)參與研究將提供對每個病人的要求研究中心。所有的病人都必須提供書麵知情同意。
這項研究的結果將會在主要的心血管類代表大會。關於跳頻的數據將被在atherosclerotic-related代表大會。
結論
EXPLORE-J研究將提供新的見解ACS和複發事件之間的關係,經常性事件和血清低密度脂蛋白水平之間的關係,跳頻ACS比和PCSK9 ACS患者集中在日本的人口。作為一個大規模的研究包括2016名患者來自59個中心,本研究將成為第一個ACS注冊中心尋求了解跳頻在日本針對高危人群。
確認
作者感謝馬裏昂巴內特,J盧多維奇Croxford博士和米歇爾·Belanger MD Edanz集團提供醫學寫作支持;Tamio Teramoto軍事大學(日本東京),避開Ishibashi有望大學(日本櫪木),Kotaro Yokote千葉大學(日本千葉)Tomonori岡的慶應義塾大學(日本東京)和Hiroyuki Daida順天堂大學(日本東京)合作研究的有關規劃和建議;Yosuke Ujike和賽諾菲安萬特(日本東京)已經Nakahigashi提供寫作和編輯支持;Mebix(日本東京)援助與研究實現/操作;BML(日本東京)proprotein轉化酶枯草杆菌蛋白酶可馨9-related genome-related分析;CTD。(日本東京)谘詢和Shizuya山下式Rinku通用醫療中心(日本大阪)Toru Yoshizumi川崎醫院(日本兵庫縣)和微米(日本東京)跟腱的射線照相。
引用
腳注
*早期他汀類藥物治療在急性冠脈綜合症患者:示範的有益影響動脈粥樣硬化病變通過串行容量血管內超聲分析在半年後冠狀動脈事件。
貢獻者錳、KU,啊,是的,一個,HA和MH-S所有指導委員會效力的主要研究員,同樣導致了研究的構思和設計,協議開發,采集的數據,分析和解釋數據,起草和修訂出版的重要知識內容。錳、KU,啊,是的,一個,HA和MH-S批準了最終版本的手稿和同意負責所有方麵的工作在確保相關問題的準確性或完整性的任何部分工作適當的調查和解決。
相互競爭的利益KU是賽諾菲的一名員工。MN,啊,是的,一個,哈,從賽諾菲MH-S收到谘詢費用。
倫理批準倫理審查委員會的研究中心。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有額外的未發表的數據可用。