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介紹下腰痛(LBP)和膝關節骨關節炎(OA)是非常普遍和禁用條件導致全球社會和經濟影響。相關的兩個隨機對照試驗將評估多元生活方式幹預的有效性對枸杞多糖和膝關節OA患者超重或肥胖。這種幹預的主要目標是提高體育活動,修改正確的飲食和痛苦的信仰。這些因素可以解釋生活方式幹預對其影響關鍵patient-relevant結果:疼痛、殘疾和生活質量。本協議的目的是描述的計劃分析評價機製為超重或肥胖的生活方式幹預枸杞多糖和膝關節OA患者。
和分析方法因果中介分析2個雙臂相關。兩個試驗cohort-multiple個隨機對照試驗的一部分,嵌入到常規衛生服務交付。各自在每個試驗中,160名患者腰痛和120膝OA患者等待骨科磋商將隨機一種生活方式幹預,或保持最初的一部分。幹預由教育和建議減肥和身體活動的好處,和澳大利亞新南威爾士獲得健康服務。所有結果的措施包括病人特點,主要和替代介質,結果,和潛在的混雜因素將在基線測量(T0)。的主要中介,重量,將在6個月後隨機測量;選擇介質包括飲食、身體活動和痛苦的信仰將在6周後測量隨機。所有結果(疼痛、殘疾和生活質量)將在6個月後隨機測量。數據分析使用因果順序ignorability中介分析和敏感性分析。所有指定的中介模型先驗之前完成數據收集和事先了解幹預的有效性。
道德和傳播新英格蘭研究批準獵人衛生人力研究倫理委員會(13/12/11/5.18)和紐卡斯爾大學的人類研究倫理委員會(h - 2015 - 0043)。結果會在同行評議的期刊和傳播科學會議。
試驗注冊號碼ACTRN12615000490572 ACTRN12615000478516;Pre-results。
- 背部疼痛
- 骨關節炎
- 生活方式
- 評價機製
- 中介分析
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本研究的優點和局限性
了解潛在的因果機製的一種生活方式幹預將解釋幹預是如何工作的,或者為什麼幹預失敗了。這些發現將有重要的臨床和政策的影響,可以指導實現策略。
我們建議使用現代方法因果中介分析估計的魯棒性和敏感性分析來評估中介影響違反順序ignorability-a關鍵假設因果推論所需評估機製。
主要的中介(重量)和結果將被捕獲在同一時間點。因此,它將是一個挑戰證明mediator-outcome效應的反向因果關係的可能性。
假定介質包括飲食和身體活動測量使用自我報告的問卷調查。
背景
下腰痛(LBP)和膝關節骨關節炎(OA)是非常普遍1 2和禁用肌肉骨骼狀況3 4導致社會5 - 7和經濟8 9影響全球。枸杞多糖的終生患病率為84%,2和膝關節OA的40% - -47%。10所有衛生條件,枸杞多糖是排名第一和OA排名第11貢獻者全球殘疾。4日11直接成本管理枸杞多糖估計A4.7十億美元在澳大利亞(2012),7在英國£28億(2013)12和在美國900億美元(1998)8;和營運的成本占國民生產總值的2.5%在澳大利亞,英國和美國。9
一係列風險因素導致的開發和持久性枸杞多糖和辦公自動化。大部分患者腰痛或OA身體不活動,13日14有不良的飲食習慣14日15和超重或肥胖。16 - 19針對因素如飲食和身體活動作為日常管理的一部分,是一個合理的策略來改善這些患者的治療結果。20 - 22相關的兩個隨機對照試驗)測試多組分生活方式幹預的有效性LBP患者23和膝關節OA24超重或肥胖。然而,僅僅評估這些幹預措施的有效性是不夠的25;重要的是要理解底層的因果機製解釋幹預是如何工作的,或者為什麼幹預是行不通的。26日27日
解釋潛在機製
枸杞多糖和膝關節OA患者綜合幹預通常是由他們的影響評估patient-relevant結果如疼痛、殘疾和生活質量(QoL)。23日24日26日28 29然而,務實的幹預措施,諸如生活方式幹預不直接相關的危險結果目標;他們的目標中間因素(通常稱為介質),如飲食或運動,然後提出對patient-relevant因果效應的結果。26因此,僅僅評估幹預的效果讓黑盒隱藏底層機製的幹預。評價機製的目的是將黑盒,將整個幹預效應分解為間接和直接的影響。的間接效應是影響幹預的結果通過選定的中介,而且直接影響其餘的幹預效應不是通過選擇中介解釋道。例如,整個生活方式幹預對生命質量的影響可以分解為通過飲食的改變產生影響(間接影響)和剩餘的解釋機製(直接影響)。
量化的因果機製的方法之一是進行因果中介分析。25 27這種方法可以產生重要的幹預的潛在機製的信息。如果幹預是有效的,因果中介分析通知提出是否實際發生機製。27相反,如果幹預是無效的,因果中介分析可以確定提出機製分解。27通過使用這些信息,幹預措施可以提煉經驗證據的基礎上對底層機製。26日30元素的幹預旨在提出目標介質不影響結果可以消除;和元素影響中介實際上影響的結果可以被保留和優化。
一種生活方式幹預的機製
生活方式幹預的因果機製是未知的。然而,有證據表明體重減輕、缺乏運動和飲食不合理等是重要的危險因素,應考慮為枸杞多糖和OA患者治療目標(即介質)。對膝OA來說,超重或肥胖是一種可改變的危險因素。18 19日31日32此外,薈萃分析表明,減肥幹預導致中度疼痛和功能的改善膝OA患者超重或肥胖。33同樣對枸杞多糖,薈萃分析顯示明顯超重或肥胖和一些枸杞多糖之間的關聯的結果。16 34這表明,體重可能是一個適當的治療目標,這兩個條件來改善病人的結果。也明顯的體力活動和飲食可能在這種機製中發揮作用兩種情況下,因為他們對體重的影響。第35 - 37 14不準確的對痛苦的信仰也與可憐的枸杞多糖和OA的結果。38 39盡管證據權重之間的關係,體育活動,和痛苦的信仰和patient-relevant結果,這些危險因素沒有被測試的潛在機製對枸杞多糖和膝關節OA患者生活方式的幹預。
為了測試這些潛在的機製,我們有嵌入一個先天機製評價成兩個相關的測試的有效性LBP患者的生活方式幹預23和膝關節OA24超重或肥胖。我們的主要假設是,枸杞多糖或膝OA患者超重或肥胖,一種生活方式的幹預將會有一個因果影響結果(疼痛、殘疾和QoL)通過通過體重的主要機製。本研究的第二個假設是,一種生活方式幹預的因果效應還將通過替代機製解釋包括飲食上的變化,身體活動和痛苦的信仰。
目標
本研究的目的是測試的下屬機製對枸杞多糖或OA患者生活方式幹預肥胖或超重。本研究的具體目標根據不同生活方式幹預是否有效(未知的時候寫這協議):
如果幹預是有效的,我們的主要目標是估計體重調節這種影響的程度。我們的二級目標將是進一步完善這種機製通過三個係列多個中介路徑(改變飲食、身體活動和痛苦的信仰),然後導致體重的變化。
如果幹預是無效的,我們的主要目標是確定因果路徑分解。所有潛在的介質(體重、飲食、身體活動和痛苦的信仰)獨立將受到考驗。
方法
設計
我們將進行一個因果中介2個雙臂相關分析相結合。23日24兩個試驗是一群多個隨機對照試驗的一部分,40嵌入到常規衛生服務交付。在兩個試驗中,參與者招募從現有的病人等待整形谘詢;然後隨機獲得一種生活方式幹預(幹預組),或接受常規治療留在原隊列(對照組)。威廉姆斯之間的關鍵差異等23和奧布萊恩等24是臨床人群(枸杞多糖嗎23和膝關節OA),24和交付的額外的理療谘詢專門的枸杞多糖審判。23因此,它是合理的,這兩種不同的臨床人群可能回應不同各自的幹預措施。適應這一假設,我們將使用主持因果中介分析評估方案特殊效果,和平均效應試驗。如果試驗任務(枸杞多糖試驗對OA試驗)是一種重要的主持人,我們將解釋在分離方案特殊的中介效應;然而,如果試驗任務並不是一個重要的主持人,我們將解釋兩者的平均中介效應的試驗。
試驗開始招聘2015年5月11日,我們預計關閉試驗在2017年6月。數據收集仍在進行中,所有人員正在忽視組分配的規劃和編寫本研究協議。每個試驗的進一步細節,概述了威廉姆斯等23(ACTRN12615000478516)和O ' brien等24(ACTRN12615000490572)。
隨機
在這兩個試驗,符合條件的患者群的隨機幹預或對照組(1:1比例)。隨機調度是一個先天生成的由一個獨立的統計學家使用SURVEYSELECT過程(SAS V.9.3)。分配隱藏和結果評估,病人和調查人員忽視組分配。病人天生失明組分配隊列的多個設計。這個設計提供了幹預和控製的常規臨床服務,患者同意日常數據收集。患者隨機的幹預組不知道提供的控製杆。同樣,病人隨機對照組不知道提供的幹預的手臂。因此,病人不能歧視幹預或控製是否被提供作為臨床試驗的一部分。這降低了性能偏差的風險(參與者如何參與幹預)。服務提供商提供幹預治療失明狀態,因為他們沒有意識到病人被從一個臨床試驗。 The outcome assessors do not have access to the randomisation schedule, thus blind to group allocation. This reduces the risk of detection bias (differential outcome measurement between groups).
幹預組
參與者在兩個相關的23日24將收到的建議和教育對減肥和身體活動的好處的條件由訓練有素的麵試官。然後參與者指的是新南威爾士州獲取健康信息和指導服務(gh;www.gethealthynsw.com.au)。41全民,gh是一個免費的在線健康指導服務提供的新南威爾士州政府支持成年人在新南威爾士州持續改進健康的生活方式包括飲食、身體活動和實現或保持健康的體重。這個服務由10量身定製輔導由university-qualified健康教練,包括營養師、運動生理學家和心理學家,在26周的時期。所有教練進行標準化培訓交付gh之前,從而減少潛在的教練之間的微分效應。教練提供在一個錐形的時間表。六個電話都是在懷孕的前12周指導、監控和改善吸收;和四個調用是分散在剩下的12周維護依從性,避免複發。42這個錐形時間表將在所有參與者保持一致,減少潛在的偏見。
參與者與枸杞多糖23將獲得一個額外的臨床谘詢與物理研究開始前新南威爾士州gh計劃。谘詢的目的是糾正錯誤的痛苦的信仰,強調健康的生活方式的後果因素,並提供通用的鼓勵和改善生活方式因素如何影響疼痛的結果的例子和生命質量。谘詢也包括行為改變技術,根據民族自決理論43 44旨在開發自主動機通過增加感知能力和自律。44
對照組
參與者分配到對照組仍將在常規治療。醫療服務不提供任何主動管理對膝OA患者或枸杞多糖在骨科谘詢等待期。
評估時間點
病人特點,結果措施,主要和替代介質,和潛在的混雜因素在基線測量隨機前(T0)。的主要假定的中介(重量)將測量隨機後6個月。所有公認的替代介質(飲食、身體活動和痛苦的信仰)將被測量隨機後4 - 6周。結果將是衡量隨機後6個月。中概述的幹預和評估時間點表1。
主要結果測量
7天平均疼痛強度將會用11個疼痛數字評定量表(NRS;10 = 0 =沒有痛苦,痛苦那麼糟糕)。45我們將衡量自我感覺殘疾使用緩Roland-Morris LBP患者殘疾調查問卷46;麥克馬斯特大學、西安大略和骨關節炎指數47膝OA患者。我們將使用簡式健康調查2衡量生命質量。48
假定的介質
的主要中介,重量,將測量到最近的0.1公斤的訓練研究助理使用Kinanthropometry促進國際社會的過程。49澳大利亞體育活動將用積極調查,50有溫和的可靠性(科恩kappa = 0.52)51和良好的臉和效標效度。52飲食攝入量將使用一個簡短的食物頻率問卷,測量53溫和的可靠性(加權kappa範圍= 0.37 - -0.85)54 55和效標效度。55的態度和信念將疼痛反應測量使用疼痛的態度的調查問卷。56所有公認的介質測量控製和幹預組在兩個試驗。這些介質測量使用自我報告的問卷和已知的限製。57
潛在的混雜因素
我們將為以下預處理控製混雜因素:疼痛持續時間,基線疼痛、殘疾和生活質量。這些變量選擇的基礎上,理論上認為因果關係的中介和結果變量。我們將包括介質的基本措施和結果協變量的回歸模型。58有向無環圖提出了特定於每個模型圖1。
有向無環圖。藍線代表間接影響(機製)的興趣。綠線代表直接影響(直接影響治療結果加上所有未指明的間接影響)。紅線代表可能的影響,可能引起混淆的間接和直接的影響。(A)一個中介模型的幹預(X)施加其影響結果(s) (Y),通過一種間接路徑的主要中介(M1),並通過直接路徑(X, Y)。(B)連續多個中介模型的幹預(X)施加其影響結果(Y),通過一種間接路徑兩個mediators-alternative中介(M2)和主要中介(M1),並通過直接路徑(X, Y)。這種模型允許的潛在因果關係2M1。爸爸,身體活動;PB,痛苦的信仰;生命質量,生活質量。
主要的理由和替代機製
我們提出的機製都是基於理論和證據。我們選擇體重在6個月隨訪作為我們的主要中介,因為生活方式幹預的關鍵組件是有針對性的減肥,因為目標人口超重或肥胖。證據表明,體重可能直接因果影響在病人結果(疼痛、殘疾和生活質量)。15 - 17日62年主要機製通過重量將測試在一個中介模型(圖1一個)。
如果我們發現幹預施加其影響通過主要機製(重量),我們計劃完善這種機製,了解幹預導致體重變化(然後影響的結果)。因為生活方式的幹預包括方麵管理(新南威爾士gh)旨在修改飲食和增加體力活動,我們假設,幹預將發揮作用的主要中介(重量)和結果通過初始治療期間改變飲食和身體活動水平在第6周(捕獲)。初步證據支持這一假設的因果機製。63年最後,我們假定的幹預也可能通過改變痛苦的信仰發揮作用。64年39這是因為最初協商的枸杞多糖審判23旨在安撫病人對疼痛和重新定義錯誤的信仰。盡管OA患者沒有接受臨床谘詢直接有針對性的痛苦的信仰,gh可能無意中改變了痛苦的信仰通過促進身體活動。身體活動組件能夠意識到疼痛的病人不需要保持體力活動的生活方式是一個障礙。這個理論被阿爾伯特•班杜拉的口頭說服技巧,造型和掌握。65年這些精致的機製將在串行測試多個中介模型(圖1 b)。
樣本大小
試驗都足夠動力(90%)檢測的臨床意義的群體間的疼痛的變化(NRS減1.5分)和體重(減少6%)。23日24獲得一個通用的對所需的樣本量檢測一個間接影響的主要中介(重量),我們使用的樣本量估計聯合開發的間接影響Vittinghoff和尼蘭德。66年雙麵α為0.05,exposure-mediator誤差項相關係數為0,和mediator-outcome誤差項相關係數為0.2,71年每組提供80%的樣本檢測介導的比例為50%,與臨床意義treatment-mediator (r = 0.5)和mediator-outcome (r = 0.3)的影響。樣本大小的試驗主要是估計檢測的主要影響幹預疼痛和體重。因此,這篇文章的動力計算提供了試驗表明將動力檢測的間接影響,由溫和treatment-mediator和mediator-outcome效果。溫和的影響可以被認為是基於以前的工作臨床有意義的影響。67 68樣本量估計多個中介模型目前不可用。69年O’rourke和麥金農提供證據表明,多個中介模型比單一中介模型更有動力。70年因此我們希望本研究為多個中介模型有足夠的力量。
方法論的注意事項
No-confounding假設(順序ignorability)
估計間接影響,因果意義依賴於滿足“no-confounding”的假設,通常稱為“順序ignorability”。60關鍵是treatment-mediator效應和mediator-outcome效應不羞愧。25在中介分析標準相關的,這種假設僅僅適用於treatment-mediator和(由於隨機)治療效果的影響。然而,由於不能隨機介質,這種假設並不持有的mediator-outcome關係。60可能有未知或存在可能導致虛假中介和結果之間的關係。最近的進步因果中介分析開發了靈敏度分析技術,可以估計違反這一假設的影響,我們將使用在這個研究。71年這些方法是傳統方法的一個擴展(男爵和肯尼)72年中介分析和反映當代先進的因果。61年
選擇中介作為post-randomisation糊塗在多個中介模型
在中介分析,post-randomisation混雜因素變量的影響治療,然後同時影響中介和結果。post-randomisation糊塗的存在有效地引起偏見的間接和直接的影響。73年通過建設多個中介模型,另一個中介(M2)是主要的“post-randomisation mediator-outcome關係(即另一種中介,影響治療可能有因果影響的主要中介,結果和產生一個假的關係)。例如,飲食的變化引起的治療可以隨後因果影響體重和生命質量,從而誘導一個假的重量和質量之間的關係。為了克服這個問題,我們將評估替代介質之間的依賴(飲食、身體活動、痛苦的信仰)和主要的中介(重量)。如果另一個中介,主要中介顯著相關,我們將構建連續多個中介模型,由Imai推薦等。59如果選擇和主要介質是不相關的,那麼我們就不會把選擇中介post-randomisation糊塗,和測試替代介質在獨立單一的中介模型。
數據分析
分析將執行在R (R統計計算)基金會使用中介包。74年
單一的中介模型
基於模型的推理方法將被用於估計平均因果中介效應(ACME),平均直接影響(正麵)和平均總效果。74年首先,我們將配合兩個回歸模型:中介模型和結果模型。中介模型的治療地位作為獨立變量和中介作為因變量。模型結果與治療現狀和中介作為獨立變量,結果為因變量,觀察預處理的混雜因素作為協變量。連續介質和正態分布結果將模仿使用線性模型(lm);但如果扭曲,他們會模仿使用廣義線性模型(全球語言監測機構)以適當的家庭和鏈接功能。75年序數中介(飲食)將使用比例優勢模型邏輯模型(polr)。74年
因為它是可信的,間接和直接影響大小可能取決於治療分配(治療和摘要),我們將包括treatment-mediator交互項的結果模型。我們會計算兩個單獨的acm條件處理狀態(x = 1, x = 0)和他們的邊際效應。我們將解釋條件影響歸納各自的治療組(治療和摘要)和邊際效應概括整個人口。不占小非重大的交互作用可以顯著影響間接和直接影響估計。69年
的協調函數將使用中介和結果模型來估計中介和結果的潛在價值。中介的模擬的潛在價值和結果將被用於計算ACME,正麵和平均總效果。我們將使用1000引導刺激產生95% CIs。我們將解釋unstandardised ACME的點估計和CIs的95%。
試驗任務(OA試驗對枸杞多糖試驗)可以溫和間接和直接的影響。因此,我們將測試試驗作業使用的調節效應test.modmed函數。這個函數直接測試的差異ACME和兩個層次之間的正麵提出主持人(OA試驗對枸杞多糖試驗)。如果ACME和正麵是統計上的不同,我們將分別分析這兩個試驗來估計ACME和正麵特定於每個審判。然而,如果他們沒有不同,我們將估計平均ACME和正麵兩個試驗。
將進行敏感性分析以確定ACME的魯棒性的影響違反no-confounding假設(順序ignorability)。混雜因子由於未知的水平是由殘差之間的相關性(誤差計算)從中介和結果模型表示ρ(ρ)。如果ρ= 0(無殘差之間的相關性),那麼這個假設可以解釋為沒有無邊無際的混淆。我們將使用medsens探討不同程度的函數ρ(−1和+ 1)的極端之間影響到極致。將提供的值的輸出ρACME的CIs包括0(與ACME)。多強,無邊無際的混雜的效果需要估計ACME失效。
結論
我們提出一個分析計劃機製評價膝OA患者的生活方式幹預和枸杞多糖超重或肥胖。如果幹預是有效的,該調查將提供證據提出因果機製通過改變體重,飲食、身體活動和痛苦的信仰。如果幹預無效它將提供解釋為什麼幹預沒有工作。這些結果將有助於改進幹預和指導實現策略。
引用
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腳注
貢獻者霍奇金淋巴瘤,JW, SK, addison - wesley, KMO RKH, LW,狡猾,EC, RH, EKR JHM和小王負責的設計研究。小王和JW采購資金。所有作者的貢獻發展幹預和數據收集協議和材料,和查看,編輯和批準的最終版本。HL起草了手稿,作者隨後導致了手稿。閱讀和批準所有的作者都最後的手稿。
資金這項工作是由獵人新英格蘭當地衛生區,和獵人醫學研究所。該項目還收到了來自紐卡斯爾大學的基礎設施支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準獵人新英格蘭衛生人力研究倫理委員會(13/12/11/5.18)和紐卡斯爾大學的人類研究倫理委員會(h - 2015 - 0043)
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。