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文摘
介紹原發性硬化性膽管炎(PSC)是一個進步的炎症性肝髒疾病的特點是無情的肝纖維化和高未滿足的需要新療法。防止肝纖維化是一個重要的領域感興趣的發展至關重要的新藥。血管粘附蛋白1 (VAP-1)導致肝髒炎症疾病,和提供一個抗體VAP-1阻礙纖維化肝損傷的小鼠模型。
和分析方法BUTEO單臂,兩級、非盲、進行的多中心II期臨床試驗。59歲的病人將接受anti-VAP單克隆抗體治療、BTT1023,超過78天的治療時期。成年人PSC和血清堿性磷酸酶(ALP)至少1.5倍的上限將包括正常。我們的主要結果測量是減少高山> 25%從基線到第99天。次要結果措施包括安全性和耐受性,改變治療前/後治療循環血清VAP-1以及影像學表現。第一個病人參與者招募了2015年9月08年。
道德和傳播這個協議已經研究倫理委員會批準(REC,參考14 / EM / 1272)。第一個矩形批準日期是2015年1月06和三個後續批準修改。這篇文章是指協議V3.0,日期為2016年3月16日。結果將通過同行評議的出版物傳播在國際會議和演示。
試驗注冊審判是在歐洲藥品注冊機構(EudraCT: 2014-002393-37),美國國家衛生研究所(組合ID: 18051)和ISRCTN: 11233255。clinicaltrials.gov標識符是NCT02239211。Pre-results。
- 免疫學
- 肝膽管的疾病
- 免疫學
- 肝髒病學
- 臨床試驗
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本研究的優點和局限性
獨特,特製的臨床試驗設計結合劑量驗證和安全階段(基於傳統的3 + 3設計),然後緊接著第二階段西蒙的兩階段設計。
將實驗室研究證明的翻譯活動的臨床試驗。
一個早期實驗醫學研究小說first-in-class藥物,與大慢性疾病人群對新療法的未滿足的需求。
旨在解決不僅需要新療法也需要可靠的臨床試驗端點以及生物標記分段和預測臨床結果。
小群體由於原發性硬化性膽管炎是一種罕見的孤兒疾病以及疾病的不可預測性使得臨床試驗包含穩定困難。
短期的治療期的目標是展示集體標記的有效性證明的時間更長,安慰劑對照試驗。
有限的證據基礎的減少主要終點的上下文中的堿性磷酸酶anti-fibrotic代理,但是接受,沒有替代現有代理。
轉化研究從老鼠到人體,這可能帶來未知的分歧。
介紹
終末期肝病,不管病因學,特點是進步的肝纖維化最終在肝硬化和肝癌的風險增加,肝衰竭、門脈高壓和死亡。防止進行性肝纖維化是一個重要的領域的興趣開發新藥物適合所有患者肝髒疾病。原發性硬化性膽管炎(PSC)是一個典型的例子的進步的炎症性肝病的特點是持續的肝纖維化和較高的未滿足的需要新療法。PSC人口發病率每年1.3每100 000,患病率為16.2每100人000人。1,2,3它會影響男性和女性,平均年齡41歲,4和與炎症性腸病(IBD)在80%的情況下。5超過50%的病人需要肝移植在10 - 15年的症狀表現,6,7反映了醫學療法未能有任何對臨床結果的影響:在英國,例如,PSC現在是領導自身免疫性肝病指示移植,盡管是最稀有的自身免疫性肝病。一個障礙的發展有效的新醫學療法是缺乏臨床相關端點和迫切需要開發合適的非侵入性的替代終點來提高臨床試驗設計。8
血管粘附蛋白1 (VAP-1)
血管粘連蛋白1 (VAP-1)是170 kda homodimeric 2型跨膜sialoglycoprotein短細胞質尾沒有已知的信號序列,一個跨膜細胞外段和一個大領域。VAP-1由表達了對人類觀察肝內皮和支持淋巴細胞粘附和transendothelial遷移。克隆VAP-1透露它是copper-dependent semicarbazide-sensitive胺氧化酶(SSAO)催化氧化脫氨基作用的外源性和內源性主胺導致的生成醛,氨和H2O2。這些產品激活NFκB-dependent趨化因子的分泌與肝髒內皮細胞粘附分子的表達,可能啟動和傳播轉換後的氧化應激H2O2羥基自由基。一種可溶性VAP-1 (sVAP-1)占幾乎所有的胺氧化酶活動在人類中傳播。9
PSC的惡化疤痕,肝硬化和肝膽的癌症是由慢性炎症反應和免疫細胞介導的膽管的毀滅。10我們的研究牽涉到VAP-1在肝髒疾病驅動纖維發生的炎症。11VAP-1還充當一個支持白細胞粘附受體招聘在肝髒炎症,一個函數,它是至關重要的在動物模型在肝纖維化的形成。12因此,抑製VAP-1預計將影響炎症和纖維化;的確,抗體對VAP-1阻止纖維化治療肝損傷的小鼠模型。9數據還顯示特別是高水平的循環血清VAP-1 PSC患者(sVAP-1)以及很強的相關性之間sVAP-1 / SSAO活動在血清和組織學纖維化評分脂肪肝患者。9基於強大的老年病肝VAP-1報道在PSC患者中,9我們假定,sVAP-1 / SSAO水平將與纖維化的嚴重程度在PSC和預測病人進行性疾病的風險。
這些觀察結果支持我們的提議,VAP-1在肝纖維化的發展有重要的作用。我們現在計劃測試的假設與中和抗體抑製VAP-1 (BTT1023)將扭轉或推遲PSC患者纖維發生。另外,可靠的生物標誌物與纖維化階段肝髒疾病進展的需求以預測結果和階段的疾病,不需要入侵肝髒活檢。本研究將使我們能夠將實驗室研究轉化為一個臨床試驗的證明活動,闡明VAP-1在肝纖維化中的作用及其潛在的治療目標和生物標誌物。
BTT1023(現在稱為Timolumab)
BTT1023是一個完整的人,單克隆,anti-VAP-1抗體塊VAP-1的粘附功能,從而減少白細胞進入網站組織的炎症。展望未來,BTT1023將稱為Timolumab;然而,使用原始的數字名稱在這個手稿以保持符合試驗協議。體內,阻止VAP-1函數與一個anti-mouse anti-VAP-1抗體明顯減輕炎症在關節炎和肝纖維化小鼠模型。13BTT1023似乎在人類安全和耐受性良好:BTT1023已在劑量高達8毫克/公斤類風濕性關節炎和牛皮癬患者口服後術前用藥法(西替利嗪和布洛芬)也出現在反複靜脈給藥安全,耐受性良好。14沒有看到細胞因子釋放綜合征。因此這一劑量似乎合理的作為起點,被認為是提供適當的連接到現有的臨床資料。
在良好的關節炎研究中,患者接受5劑量在每兩周的間隔可能有效的槽水平是通過42天,後3劑量。銀屑病的研究使用了一個更快速加載3天1劑,8 - 22,也是良好的耐受性。因此,我們決定部署加速加藥方案(即劑量天1和8和之後兩周一次的)在當前的研究中。14
BTT1023產生在中國倉鼠卵巢細胞培養和純化用適當的方法包括特定病毒失活和刪除程序。BTT1023一次性中含有100毫克/ 10毫升玻璃小瓶,需要稀釋BTT1023靜脈輸液稀釋劑(0.9%氯化鈉和0.02%吐溫80注射用水)之前,政府通過靜脈輸液。稀釋劑的量添加到BTT1023集中計算持續提供產品稀釋藥物輸液總量的50毫升。BTT1023及其稀釋劑儲存在2 - 8°C和最大稀釋輸液的保質期是24小時當存儲在這個溫度。
目標
試驗的主要目標是確定的活動anti-VAP-1抗體BTT1023 PSC患者以減少堿性磷酸酶(ALP)水平與二次端點(主要終點),包括各種措施的肝損傷和纖維化和評估安全、有效劑量和耐受性BTT1023 PSC患者。二級目標包括確定行動的機製通過體外BTT1023 sVAP-1濃度,評估SSAO酶活性和免疫細胞的功能;評估潛在的小說mri評估肝纖維化和膽道狹窄評估治療PSC響應;和評估的使用sVAP-1 / SSAO PSC的生物標誌物監測疾病進展。
方法
研究設計概述
BUTEO隨訪時間分為兩個階段,非盲、用混合試驗治療用單克隆anti-VAP-1抗體,BTT1023,成人PSC患者。59名患者的樣本容量將是一個最大,誰會各有7 BTT1023超過78天的靜脈輸液治療。所有患者將直到第120天(42天後上屆政府的治療)。在指定的時間點在每個訪問中,血清的循環水平將BTT1023以及禁毒抗體,VAP-1活動和額外的探索性研究樣本。這包括前劑量,劑量,劑量期間,一些病人也參加24小時後進行進一步的血液檢測。
試驗由兩部分組成。審判的爭論組件包含傳統的3 + 3組設計確認治療劑量,與決定延續毒性和藥代動力學(PK)數據的基礎上,圖1。審判開始招募6例所有收到的起始劑量8毫克/公斤。招聘將被暫停,等待的結果槽血清水平的循環BTT1023訪問7各6例(50天),直到dose-limiting毒性(DLT)報告期內完成每個病人(訪問10 [99])。
流程圖顯示試驗決定準則磨合過程的試驗設計,將傳統的3 + 3組設計是否需要劑量升級。
如果第一軍團的結果顯示一個可接受的DLT率(見後)和槽水平BTT1023滿足規定的成功標準,試驗將繼續擴展組件的審判。可接受水平槽已經釋放槽濃度3μg /毫升循環BTT1023 8周從第一次輸液,大約100倍的離解常數(Kd)的BTT1023 VAP-1並將導致目標大約90%的入住率。如果DLT率是可以接受的但是PK水平沒有達到成功標準,然後審判進入傳統的3 + 3組設計、使用劑量的BTT1023升級。在這種情況下,原來的6例將不再被評估,但新一代的3例將招募來接收新發現試驗劑量的12毫克/公斤。如果沒有dlt訪問10[99],額外的3例將招募新的測試劑量。如果DLT率仍可接受,但PK水平還沒有達到成功標準,進一步將招募3 + 3例在最高劑量的16毫克/公斤。如果發現這不是導致足夠的血液水平BTT1023,審判將停止。如果找到PK值過高(如導致槽水平持續超過100μg /毫升),然後有可能緩和劑在協議與數據監測委員會(DMC)和監管機構的批準後。審判將停止在任何階段,患者安全被破壞。個別病人隻會收到一個劑量水平。一旦確認劑量已經建立,審判將擴大直到共有37名患者接受了治療證實劑量,包括那些病人之前收到這劑量驗證期間。 Those patients not receiving the confirmed dose will not be included in the final evaluation.
病人的選擇
特別是高山水平升高患者預測更進步的疾病的風險;因此,這些病人將被選中。目前,涉及四個英國醫院學術中心(位於伯明翰、諾丁漢、牛津和紐卡斯爾)進一步中心可能不久。知情同意將通過適當訓練的研究小組在每個網站的會員。
入選標準主要有18 - 75歲患者的臨床診斷PSC,正如超過6個月期限的慢性膽汁淤積與MRI或肝活檢與PSC一致,在缺乏記錄替代病因學。病人至少必須有一個高山上限的1.5倍正常。那些伴隨IBD必須有證據顯示臨床和colonoscopically穩定的疾病在過去12個月裏,沒有發現高檔發育不良和不需要生物療法。在那些與熊去氧膽酸(UDCA)治療,治療前必須穩定至少8周篩查和在不大於20毫克/公斤/天。在那些沒有UDCA治療時檢查,至少8周自最後一次劑量的UDCA應該被記錄下來。作為一個免疫球蛋白分子,BTT1023不是預期的幹擾染色體材料;然而,致畸性並沒有被研究過,所以嚴格將采取措施排除懷孕預處理和關於在整個審判過程中都需要有效的避孕和後99天。一些主要的排除標準中可以看到箱1。
主要排除標準(不是完整列表)
AST和ALT > 10 xuln或膽紅素> 3 xuln或INR > 1.3沒有抗凝劑。
血清肌酐> 130μmol / L或血小板計數< 50 x 109 / L。
任何肝代謝失調過去或現在的證據,包括腹水、肝性腦病或靜脈曲張的出血。
最近90天內膽管炎或正在進行的預防性抗生素的必要性。
懷孕或母乳喂養。
耀斑結腸炎活動需要強化治療的最後90天內超出基線維持治療;使用口服強的鬆> 10毫克/天,生物製劑(單克隆抗體)和90天內或住院治療結腸炎。之前使用生物製劑不是禁忌篩查。
診斷膽管癌或高膽管癌的臨床懷疑。
並發惡性腫瘤或浸潤性癌症診斷在過去3年內,除了充分治療皮膚基底細胞癌和鱗狀細胞癌和子宮宮頸原位癌。
經皮的下水道,膽管支架或器官移植之前。
參與的一個臨床實驗的試驗藥物或設備篩選後60天內或5劑量的試驗藥物的半衰期。
積極的篩檢試驗結核病(包括T-SPOT。結核病結核病測試),除非呼吸檢查證實了假陽性的檢測結果。
在6周內收到現場接種前基線的訪問。
治療
隨訪時間,而不是安慰劑對照,設計被選中允許高效的招生的患者進入研究由於其密集的本質,一個顯著的機會被分配到安慰劑組可以作為招生的實質性障礙。提出的主要終點(高山)是一個生化測量,因此不開放的主觀偏見作為臨床評估,呈現一個並發的必要性對照組少至關重要。
審判模式
鑒於PSC的不可預測性和自然變化的高山的水平,我們有內置在4 - 7周試驗篩選過程分為兩個階段,即高山水平不能變化超過25%為了繼續報名。檢查期間,患者血常規屏幕和其他非侵入性標記的肝纖維化,包括梅奧PSC風險評分,融合,增強肝纖維化(精靈),Fibroscan和MRCP檢查額外LiverMultiscan成像。這些將被反複的治療和隨訪期間評估對任何改變。
所有7治療期間,患者將接受pre-medication西替利嗪10毫克+布洛芬口服400毫克(沒有任何禁忌症)+靜脈注射氫化可的鬆100毫克,1 - 2小時前注入(後者僅第一3劑量)。第一個將注入/ 2小時,4小時監測期後注入。提供,無不良反應,注入時間與最初將降至1小時3小時觀察期間(第二劑量),然後到2小時監測輸液(用於所有後續劑量)。安全調查將前完成輸液,輸液,他們包括血液學/生物化學采樣、心電圖、臨床評估和體格檢查。可以被視為完整的審判模式圖2。
BUTEO審判模式。
的整除(0.5 - -1.0毫升)BTT1023輸液結束時將每一個輸液和冷藏。這些樣本可能被用於BTT1023濃度如果PK中異常數據的分析發現可能是由於錯誤的小孩準備。
數據分析計劃
功率計算和樣本大小的理由
劑量驗證階段需要最大的18例。樣本量是基於經典的3 + 3設計,調查三個固定劑量遞增(8、12和16毫克/公斤),沒有劑量跳過。
擴張階段遵循西蒙的兩級極大極小設計上下可接受性的15%和30%,分別和錯誤率α= 0.10,β= 0.20。37病人需要在這個階段的試驗;然而,考慮到病人的輟學生,估計約10%,樣本量進一步延長4病人。因此,目標招聘多達41個病人擴張階段和59個參與者。一次臨時評估研究主要結果18名可證實劑量了。如果3或更多的反應是觀察在階段1中,審判將持續到第二階段。招聘將不會停止在第一階段評估。如果不滿足第一階段的標準,那麼審判將停止。然而,如果標準是滿足,然後進一步病人招聘持續進行直到37名可招募。如果整體有9或更多來自37名可響應,然後得出結論,治療需要進一步調查。
在此設置中,阿爾法(α)的概率是令人滿意的解釋階段1和觀察9以上37例整體反應時真正的反應率是15%;一個假陽性結果(1型錯誤)。貝塔(β)的概率是不承認活動時真正的反應率是30%(2型錯誤)。因此,權力,1−β,采取的概率是一種有效的治療。
結果測量和分析
這是一個早期階段的審判BTT1023免疫細胞介導的肝髒疾病,與基本原理確定生化功效(減少高山)和安全,一個孤兒疾病,目前缺乏其他有效的藥物治療。試驗設計因此關注識別早期生化信號效果來證明大規模隨機對照試驗的持續時間更長。
我們的主要測量結果是病人對治療的反應在99天,這是一個減少血清高山25%或更多從基線到第99天。我們的高山在PSC的穩定性數據表明這些反應很少出現自然病程,因此我們可以可靠地評估從基線和響應率概念驗證研究評估BTT1023的治療潛力。此外,我們不包括病人的水平變化顯著自然> 25% 5周七周篩查。
二級結果的措施包括通過治療依從性,安全性和耐受性病人撤軍,頻率的嚴重不良事件(SAE) /不良事件(AE),改變生活質量問卷(EQ-5D、疲勞程度,瘙癢視覺模擬評分,炎症性腸病日記)和質量變化BTT1023功效(通過測試的肝纖維化,包括精靈,Fibroscan和肝髒生化)。此外,肝髒磁共振成像是一種新興的方法監測肝髒疾病及其治療。我們將在核磁共振成像評估更改治療前和治療後使用LiverMultiscan協議(或等效的方法,在網站,這是可能的)。最後,我們將評估改變sVAP-1 / SSAO作為肝髒疾病的生物標記在整個研究期間的活動。
臨時的分析
臨時分析將一次完成18例已經評價了主要結果(高山反應)。如果3或更多的反應是觀察,試驗將繼續下去。如果不滿足,那麼審判將停止。如果足夠的響應,進一步19病人將招募為了獲得所需樣本量的37例(允許有10%病人輟學在試驗持續時間,這個數字可能達到共有41名患者招募了)。最後成功標準選擇維護權力,在這一過程中,可以產生一個增加1型錯誤率(注意,第一階段標準是固定的自最後的樣本大小是未知在階段1)。這些都是計算的試驗由英國癌症研究中心的生物統計學家和獨立消息來源的證實臨床試驗單位生物統計學家。
病人不能評估主要結果(例如,由於退出或失訪)將被視為無。
最後的分析
主要結果的最終分析時將執行所有的病人已經跟著一天120,一旦數據庫已鎖定。如果整體有9或更多來自37名可響應,然後得出結論,治療需要進一步調查。隻有患者在確診劑量將有助於病人總數的要求。
進行的試驗
這是一個clinician-initiated clinician-led試驗由美國國家衛生研究所(NIHR)直接從衛生部收到資金。Biotie療法將免費提供BTT1023所有單個NHS信托將直接治療患者作為臨床試驗的一部分。有支付給個人NHS信托在平均的基礎上,試驗運行成本。伯明翰大學的作為審判讚助商,因此,仍然負責這項研究的行為。
不良事件報告
Dose-limiting毒性
Dose-limiting毒性(DLT)被定義為一個符合標準的AE 4/5 3細胞因子釋放綜合征或年級為任何標準,常見的術語標準中定義的不良事件(CTCAE V4.0)。盡管先前的研究顯示沒有dlt BTT1023,毒性監測將整個試驗和任何的擔憂將辦公室在24小時內報試驗的研究者意識到事件。DLT)報告期內從訪問3(第一注入)訪問10(去年輸液後21天)。建立了一個可接受的DLT率試驗1的最大入射的6例(~ 17%)。如果DLT加息2或更多,在任何階段DLT報告期內(3(第一天)訪問訪問10[99]),審判將停止與DMC協商。
不良事件/嚴重不良事件
AEs的收集和報告將按照藥物用於人類臨床試驗法規2004及其後續修改。CTCAE V4.0標準將被用於每個AE等級。任何預先存在的條件將報告病史,不會報道作為AE除非病情惡化的至少一個CTC年級在審判。AEs的報告期內將開始自同意之日起(參觀1)將繼續,直到最後的後續訪問(參觀11:一天120)或者45天帖子最後注入如果病人撤回從之前完成所有7研究藥物輸液。所有試驗患者將繼續接收標準伴隨整個研究的臨床護理。
讚助商,適當的監督管理機構(如藥物和保健產品監管署(MHRA))和研究倫理委員會(REC)將通知所有的節約,須按照目前規定。SAE判斷有一個合理的因果關係的藥物將被記錄為嚴重不良反應或疑似意想不到的嚴重不良反應,如合適,並將報告給MHRA和REC 7天內。獨立的DMC還將審查所有節約。
如果一個病人或伴侶懷孕SAE報告期間,這將被記錄和報告和跟進,要求病人/合夥人的批準。
監控
獨立的現場監測後將根據需要進行一個初始特定場地風險評估。額外現場監控訪問將被觸發,例如,因為不良的病例報告形式(CRF)回報,數據質量不佳,SAE報告率低、過度數量的患者取款或偏差。任何監控時發現的主要問題可能是試驗報告給管理組和審判指導委員會和相關監管機構。
討論
PSC是一個典型的例子的進步以無情的肝纖維化肝髒炎性疾病。未滿足的需要高新的療法目前沒有授權療法已被證明改變疾病的自然過程。PSC的惡化疤痕,肝硬化和肝膽的癌症是由慢性炎症反應和免疫細胞介導的膽管的毀滅。我們的研究表明,VAP-1嚴重牽連作為纖維發生的關鍵因素,因此,它提供了一個目標可能減緩甚至逆轉PSC的肝損傷。
PSC的不可預測性及其名稱作為一種罕見的孤兒疾病在試驗設計帶來了特殊的挑戰。高山自然病程中波動限製了其實用性作為主要終點;然而,它通常被用作標準PSC疾病活動的標誌,在缺乏切實可行的替代方案。因此,可靠的生物標誌物與纖維化階段肝髒疾病進展的需求以預測結果和階段疾病不需要侵入性肝活檢,這審判將幫助調查VAP-1在肝纖維化中的作用及其潛在的治療目標和生物標誌物。
這種獨特的試驗設計,將劑量驗證和安全階段(基於傳統的3 + 3設計),然後緊接著第二階段西蒙的兩階段設計的目的是確定一個安全BTT1023和耐受劑量和療效的治療一個新的疾病組。
篩查這項研究開始於2015年2月01與2015年9月10日注冊的第一個病人。招聘正在進行中。
道德和傳播
正在執行的審判是按照建議指導醫生在涉及人體受試者的生物醫學研究采用48世界醫學協會大會以及衛生和社會保健研究治理框架,適用英國法定儀器(包括人類使用的藥物臨床試驗2004年和隨後的修改和數據保護法案1998)和良好的臨床實踐指南。協議已通過矩形的參考14 / EM / 1272。第一個矩形批準日期是2015年1月06與後續修訂2015年3月18日(非),2015年11月27日(實質性)和2016年3月16日(實質性)現在也批準了。所有活躍的站點獲得當地的研究和開發部門批準,及時了解最新協議修正案。
標準規定的數據處理和病人保密,依照1998年英國數據保護法。試驗過程中,患者會發現隻使用獨特的試驗數量,首字母和出生日期在CRF和試驗辦公室,參與站點之間的通信。數據質量將根據認可的指導和維護一致的源數據。所有必要的文檔和源記錄將安全地保留結束後至少15年的審判或收集處理後的生物材料研究中,哪個是後者。結果將通過同行評議的出版物傳播在國際會議和演示;將提供額外的總結病人和病人團體的支持。
確認
這個項目是由療效和機製評價(高速)計劃*,MRC NIHR夥伴關係。作者要感謝NIHR,伯明翰NIHR BRC Biotie療法,伊麗莎白女王醫院肝髒PPI組和病人參與。*電磁輻射項目由MRC NIHR,全封閉的貢獻在蘇格蘭和威爾士NISCHR HSC研發部門,公共衛生機構在北愛爾蘭。支持這項研究由美國國家衛生研究所(NIHR)伯明翰肝生物醫學研究中心(BRC)。介紹了獨立研究和作者的觀點是(s)而不是必然的NHS, NIHR或衛生部。
引用
腳注
貢獻者閱讀和批準所有的作者都最後的手稿。KA在伯明翰領導sub-investigator BUTEO網站,這手稿與GH寫道。連續波,MC, AR, MW, RPF AK, DB, DHA和GH參與協議的發展。RPF和AK也貢獻統計分析。DHA負責最初的概念。
資金支持這項工作NIHR療效和MechanismEvaluation(高速)計劃,格蘭特12/165/31數量。完整的標題是:“針對血管粘連蛋白1 (VAP-1)對肝纖維化的治療:一項研究的功效andmechanisms患者原發性硬化性膽管炎(PSC)”。本文代表獨立研究由國家衛生研究所(NIHR)伯明翰肝生物醫學研究單位(無條件轉移)。
免責聲明這種publicationare作者表達的觀點(s)和不一定的MRC, NHS, NIHR或衛生部。
相互競爭的利益連續波和DHA報告從NIHR MRC贈款,在這項研究的行為;贈款和非金融支持Pharmaxis公司、澳大利亞、外提交工作;和有一個專利”的使用VAP-1抑製劑治療fibroticconditions(我們2011029996 A1)”。其他作者沒有利益衝突聲明。
倫理批準研究倫理委員會。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。