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客觀的調查協會的維生素D狀態和全因死亡率在挪威的人口和現有的慢性病的潛在影響。
設計基於人群的前瞻性隊列研究。
設置Nord-Trøndelag縣,挪威。
參與者一個隨機樣本(n = 6613)的20歲以上的成年人在一個隊列。
方法血清濃度(25 (OH) D)水平測定血樣收集在基線(n = 6377)。死亡率是確定從挪威國家注冊表。Cox回歸模型應用於估計小時CIs的全因死亡率為95%與血清25 (OH) D水平調整後廣泛的混雜因素以及慢性病的基線。
結果平均隨訪時間為18.5年,在此期間,1539例死亡。小時的全因死亡率與第一四分位數的25 (OH) D水平(< 34.5 nmol / L),相比之下,第四象限(≥58.1 nmol / L)之前和之後調整為慢性疾病在基線1.30 (95% CI 1.11 - 1.51)和1.27 (95% CI 1.09 - 1.48),分別。無慢性疾病者在基線和進一步排除第一個3年的隨訪中,相應的調整人力資源為1.34 (95% CI 1.09 - 1.66)。
結論低血清25 (OH) D水平與全因死亡率增加有關一般挪威人口。協會現有慢性疾病沒有明顯影響。
- 人體內25 -羥維生素D (25 (OH) D)
- 全因死亡率
- 慢性疾病
- 前瞻性隊列研究
- 維生素D
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
數據來自Nord-Trøndelag健康研究2 (HUNT2):挪威以人群為基礎的隊列,隨訪時間長(平均18.5年)。
現有的潛在影響慢性疾病協會的血清與全因死亡率的25 -羥基維生素D濃度分別調查了兩個定義的慢性疾病。
觀察到的關聯分析時仍在基線,受試者沒有慢性疾病和進一步排除第一個3年的隨訪。
二次分析基於協變量的缺失值的估算數據產生類似的協會估計。
不加入HUNT2(30%)可能會影響我們的發現的generalisability。
介紹
全因死亡率是一個結果具有高的公共衛生意義。在全球範圍內,預期壽命在老年人在過去30年裏穩步提高。1老年人的死亡率已經下降主要是由於減少吸煙對男性和兩性的心血管疾病死亡率。1發現新的死亡率的危險因素和預防後續可能會進一步提高壽命。
維生素D狀況被認定為公共衛生問題,因為低維生素D水平是非常常見的,可能會導致各種疾病的發展。2 - 5維生素D的多效性的影響是由維生素D合成的酶和維生素D受體在許多組織。6 7此外,據估計,維生素D調節1% -3%的人類基因表達式。8 9
所有最新的流行病學研究的薈萃分析證明,人體內25 -羥維生素D低血清(25 (OH) D)水平在全因死亡率的風險增加。5 - 15薈萃分析研究中幾個包括慢性病作為潛在的混雜因素,發現協會估計這些變量的調整之前和之後是相似的。12日13然而,已經被越來越多的關注反向關聯的可能性低維生素D和現有慢性疾病導致全因死亡率增加。16因此,當前的研究的目的是調查協會的血清25 (OH) D水平與全因死亡率長期隨訪的挪威人口,特別是研究和慢性病的潛在影響可能糊塗,效果修飾符或反向因果因素之間的關係血清25 (OH) D水平和全因死亡率。
方法
研究設計和人口
Nord-Trøndelag健康研究(亨特研究)是一個挪威最大的以人群為基礎的健康調查。亨特邀請所有成人的部分居民20歲或以上的縣Nord-Trøndelag的三個獨立的調查:HUNT1 (1984 - 1986), HUNT2(1995 - 1997)和HUNT3 (2006 - 2008)。在目前的研究中,我們使用數據從HUNT2 65 229受試者(反應率70%)。所有參與者在HUNT2被邀請來完成一般問卷包括生活方麵的問題,社會經濟地位和慢性疾病的曆史。臨床檢查,測量體重和身高和血樣後測量的生物標誌物。我們建立了一個subcohort人口(n = 6613)包括一個隨機樣本的HUNT2人口10%。基線血清25 (OH) D水平測量了6377人的血樣從HUNT2可用。6377名成年人(96.4%的6613例)分析隊列。
測量血清25 (OH) D水平
血液樣本中收集HUNT2被儲存在−70°C。血清25 (OH) D水平測量使用聯絡25-OH維生素D (DiaSorin、Saluggia、意大利),一個完全自動化的基於抗體的化學發光分析法。試驗的檢測範圍是10 - 375 nmol / L。分析有一個intra-assay變異係數為4%,一個interassay變異係數為8%。
確定的全因死亡率
亨特研究中心收到更新信息的死亡狩獵參與者的各種原因和移民挪威國家注冊。挪威國家注冊表記錄所有人生活在挪威的死亡日期。在目前的研究中,HUNT2參與者從他們的參與隨訪日期到2015年4月15日或死亡的日期。
協變量的信息
問卷收集的基線變量或在臨床檢查。這些協變量被歸類為:年齡(< 35 35-44 45 - 54、55 - 64、65 - 74和≥75歲)、性別(女性,男性),抽血(3月:春天的季節- - - - - -5月,夏季:6月- - - - - -8月,下降:9月- - - - - -11月,12月冬季:- - - - - -2月),每日吸煙者(從來沒有,前、電流),飲酒(永遠,每月1 - 4次,≥5次/月),身體活動(活動或非常低,低風險、中度風險高),教育(< 10 10 - 12≥13年)和經濟困難(在去年,它在任何時候已經難以滿足食品的成本,交通,住房等?是的/不)。身體質量指數(BMI,公斤/米2)分為< 25.0、25.0 - -29.9和≥30.0公斤/米2類別根據世衛組織的建議。17慢性疾病在基線(第一個定義)是一個變量產生反應很多問題在重大軀體疾病(你或你有下列疾病:心肌梗死(心髒病發作)/心絞痛(胸痛)/中風(腦出血)/糖尿病癌症嗎?是的/不)。慢性病在基線(第二定義)是一個直接變量從HUNT2問卷中提取數據(你遭受任何長期生病或受傷的身體或心理自然會損害你的日常生活功能(長期意味著至少1年)?是的/不)。人與失蹤信息BMI、吸煙、飲酒、體力活動,教育,經濟困難或慢性疾病被認為是一個“未知的”範疇為每個變量,包括在主要的分析。每個協變量的分類已廣泛應用於先前的研究。18 19
統計分析
我們第一次測試的線性血清25 (OH) D水平與全因死亡率使用限製三次樣條模型,顯示偏離線性關係的證據(p = 0.03)。因此,25 (OH) D水平被視為一個分類變量分類的四分位數和截止點(< 25.0、25.0- - - - - -49.9,50.0- - - - - -74.9≥75.0 nmol / L)的結果。第四象限(≥58.1 nmol / L)和50.0水平- - - - - -74.9 nmol / L分別作為參照群體自50.0水平- - - - - -74.9 nmol / L提出充分的根據國家科學院的報告。20.
Cox比例風險回歸模型應用於估計小時CIs的全因死亡率為95%與血清25 (OH) D水平。人每年的日期計算參與HUNT2死亡發生的日期,挪威人移民或隨訪結束(2015年4月15日),無論發生第一。我們測試了比例風險假設由Schoenfeld殘差25 (OH) D水平和協變量。除了性之外,身體活動和經濟困難,其他變量沒有顯示反對比例風險假設的證據。因此,我們使用了tvc選擇的stcox命令在占據模型性非均衡危害,身體活動和經濟困難。四個多變量模型提出了調整混淆:模型1的季節調整的抽血後血清25 (OH) D水平隨季節;模型2調整年齡、性別、體重指數、吸煙、飲酒、體力活動、教育和經濟困難作為潛在混雜因素除了抽血的季節;模型3調整慢性疾病(第一個定義)除了變量包含在模型2;模型4調整慢性疾病(第二定義)除了變量在模型2。
解決問題的潛在影響修改現有的慢性疾病,血清25 (OH) D水平協會與全因死亡率在子組分層評估慢性疾病(第一和第二定義)。進一步解決可能的反向關聯,我們限製了分析對象沒有慢性疾病在基線,和額外的排除第一個3年的隨訪。
進行二次分析,基於假設的隨機缺失,缺失值(“未知”表1和2協變量)的BMI,每日吸煙、飲酒、體力活動、教育、經濟困難和慢性疾病(第一和第二定義)估算使用多變量鏈接歸罪與充分條件規範(命令mi轉嫁鏈接在占據)。Cox比例風險回歸估算數據集獲得10日被處決10組係數和SEs和平均估計是推論統計。
所有統計分析與占據/ SE V.13.1(美國德克薩斯大學站)。
結果
表1顯示分析組(n = 6377)和隨機subcohort (n = 6613)也有類似的協變量的分布。6377名成年人之間的平均隨訪時間為18.5年,在研究期間,1539例死亡,26日移民的國家。
所示表2,平均血清25 (OH) D水平分析隊列是47.3 nmol / L,較低水平的受試者患有慢性疾病(第一個定義)比那些沒有慢性疾病(分別為45.2和47.8 nmol / L, p < 0.001)。在總群和子群沒有慢性疾病,多元線性回歸分析顯示,老年,夏天或秋天的季節,更頻繁的飲酒和更高水平的身體活動與25 (OH) D水平較高有關,而體重指數高的人,目前的吸煙和社會經濟困難的25 (OH) D水平較低。在受試者患有慢性疾病,高BMI和目前的吸煙仍然是25 (OH) D水平較低有關,而男性,夏天或秋天季節和更頻繁的飲酒與更高水平的有關25 (OH) D。
非線性關聯血清25 (OH) D水平和全因死亡率觀察使用限製三次樣條Cox回歸分析(圖1)。看來時的死亡率降到最低25 (OH) D的範圍是60 - 100 nmol / L。有一個穩定的增長在死亡的風險25 (OH) D水平低於35 nmol / L (圖1和表3)。
人力資源的全因死亡率與連續25 (OH) D水平限製三次樣條Cox回歸分析有五節。估計是抽血的季節調整的,年齡、性別、體重指數、吸煙、飲酒、體力活動、教育和經濟困難,以67.5 nmol / L為參考價值(第四個四分位數的值)。95%順式是虛線所示。25 (OH) D中,人體內25 -羥維生素D。
表3介紹了獨聯體小時和95%的全因死亡率與血清25 (OH) D水平四分位數和截止點類別。在模型2中,受試者在第一象限與25 (OH) D (< 34.5 nmol / L)顯示一個人力資源的1.30 (95% CI 1.11 - 1.51)與第四象限(≥58.1 nmol / L),而學科25 (OH) D < 25.0 nmol / L顯示一個人力資源的1.45(95%可信區間1.18到1.78),而與25 (OH) D的50.0 - -74.9 nmol / L。調整後的慢性疾病(第一個定義)在模型3中,小時的第一四分位數水平和25 (OH) D < 25.0 nmol / L更改為1.27和1.41,分別。調整後的慢性疾病(第二定義)在模型4中,相應的小時略有改變(分別為1.30和1.46)。除了協變量模型3中,我們進一步包括收縮期和舒張期血壓和血清總膽固醇的水平,高密度脂蛋白和甘油三酯、重大協會保持小時是1.24 (95% CI 1.06 - 1.46)第一四分位數水平為1.38 (95% CI 1.12 - 1.71) 25 (OH) D水平< 25.0 nmol / L。
應對慢性疾病可能影響修改,我們協會評估血清25 (OH) D水平與全因死亡率分層慢性病在基線(表4)。小時的全因死亡率與第一四分位數水平1.32受試者沒有慢性疾病(第一個定義)和1.35在那些患有慢性疾病,和相應的小時25 (OH) D < 25.0 nmol / L分別為1.24和1.63,分別。由慢性疾病(定義)僅次於分層顯示顯著關聯組與慢性疾病。然而,似然比檢測沒有任何影響修改提供依據,慢性疾病(p > 0.28)。
最後,為了進一步解決潛在的反向關聯,我們限製我們的分析主題沒有慢性疾病(第一個定義)和進一步排除第一個3年的隨訪(表5)。第一個四分位數的血清25 (OH) D水平與全因死亡率的風險增加了34%,相比之下最高四分位數的水平。學科25 (OH) D水平< 25.0 nmol / L的風險增加了29%全因死亡率比起那些級別的50.0 - -74.9 nmol / L。
按照主次分析,分析了基於協變量的缺失值的估算數據包括慢性病基線產生相似的結果(見在線upplementary表1 - 3)。
討論
主要發現
在這個前瞻性研究6377例平均隨訪時間為18.5年,我們發現25 (OH) D水平最低的四分之一水平(< 34.5 nmol / L)的風險增加了30%全因死亡率與第四象限(≥58.1 nmol / L)之前調整基線的慢性疾病。受試者25 (OH) D < 25.0 nmol / L相比,全因死亡率增加了45%與25 (OH) D的50.0 - -74.9 nmol / L。沒有顯著的關聯困惑或修改由慢性疾病在基線。
與其他研究相比
我們的發現協會25 (OH) D的全因死亡率同意這些薈萃分析的研究。5 - 15的非線性關聯血清25 (OH) D水平和全因死亡率(圖1),25 (OH) D的範圍的最低死亡率在我們的研究中是類似於一項薈萃分析研究使用個人參與者的數據和標準化的維生素D水平。13截止的25 (OH) D水平穩步增加死亡率35 nmol / L的風險在我們的研究中,雖然它是大約40 nmol / L的薈萃分析13。相比之下,有45%的風險增加相關的全因死亡率25 (OH) D水平< 25 nmol / L在我們的研究中,觀察到的薈萃分析顯示90%的風險增加與25 (OH) D水平< 25 nmol / L隻調整了年齡。11另一個薈萃分析研究顯示50%的全因死亡率的風險增加受試者25 (OH) D水平< 25 nmol / L。5
我們的發現風險增加的全因死亡率與低25 (OH) D水平相關並不顯著影響慢性疾病。這個觀察符合先前的研究中沒有重大變化協會措施公布在控製慢性疾病的曆史。21兩個薈萃分析研究包括個體參與者數據得出同樣的結論,額外的調整對慢性疾病的曆史並沒有改變與死亡率的增加低維生素D的協會。12日13慢性病包括在上述研究類似於那些在我們的研究中,即心血管疾病、糖尿病和癌症。12日13日21我們也觀察到類似的協會25 (OH) D水平低與全因死亡率或沒有慢性疾病患者使用兩種不同的定義。先前的研究報道更強的關聯對象沒有心血管疾病,糖尿病或高血壓比這些慢性疾病。22
可能的機製
低25 (OH)水平之間的關係和全因死亡率的增加可以解釋為幾個可能的機製。首先,維生素D合成的酶和維生素D受體存在於許多組織,暗示維生素D的主要作用在許多生理和病理過程。6 7第二,維生素D在核擴散的監管具有重要的作用,在許多類型的細胞凋亡和分化,以及免疫係統的功能。8日23第三,流行病學研究表明低維生素D水平作為多種疾病的風險因素從髖部骨折、心血管疾病和癌症。3 - 5
最近的研究試圖之間是否有因果關係研究維生素D和全因死亡率低。薈萃分析的孟德爾隨機使用四個基因變異DHCR7和CYP2R1作為輔助變量提出了因果效應的低水平的維生素D全因死亡率高。10在兩個隨機對照試驗的薈萃分析研究相對小樣本大小,維生素D3補充在老年人全因死亡率降低了6% - -11%。5日24正在進行的大型臨床試驗的結果25日26日正在等待澄清與死亡率維生素D的因果關聯,特別是在那些低維生素D狀態之前幹預。
優勢和局限性
選擇偏見似乎不是一個大問題在我們的研究從分析群體非常類似於subcohort隨機樣本。然而,同時在後期HUNT3研究是與較低的社會經濟地位和更高的死亡率。27不加入HUNT2提出類似的問題,而是一個較少的程度,這可能會影響我們的發現的generalisability。血清25 (OH) D提供最適當的維生素D狀況評估由於其較長的半衰期時間和更高的濃度與生理活性代謝物1相比,25-dihydroxyvitamin D。28人會認為,一次性測量25 (OH) D水平基準可能不反映長期接觸低維生素D。先前的研究包括挪威的一項研究顯示,25 (OH) D濃度相當穩定的14年的隨訪。29 30此外,任何誤分類的維生素D由於測量誤差將non-differential隨著血液樣本被收集在事件發生之前。聯絡免疫測定方法往往低估了真正的25 (OH) D水平。31日因此,謹慎是必要的,當我們的研究結果與研究使用其他測定方法或標準化25 (OH) D水平。13 32全因死亡的挪威人口信息記錄和更新不斷在挪威國家注冊。信息完整、準確,因此誤分類是不可能的。33
廣泛的潛在混雜因素包括慢性病是調整在當前的研究中。慢性病,一方麵,可能會導致低維生素D水平和死亡率增加。34另一方麵,維生素D水平低可能會導致慢性疾病的發展,隨後增加死亡率。因此,慢性疾病可能是潛在的混雜因素或介質之間的因果路徑低25 (OH) D狀態和全因死亡率。無論慢性疾病或中介,“作為一個額外的調整這個變量在模型3和模型4沒有改變協會25 (OH) D水平與全因死亡率。然而,overadjustment可能如果慢性疾病的途徑。我們發現也沒有顯著影響修改由慢性疾病定義兩個定義。反向關聯的可能性低維生素D和慢性疾病一直是一個主要關注的評估維生素D和死亡率。16然而,協會仍然當我們限製分析受試者沒有慢性疾病在基線和進一步排除第一個3年的隨訪。與之前的一項研究中,35我們的研究結果表明,維生素D水平低是一個重要的風險因素全因死亡率獨立健康的基線。
除了限製,我們的研究是為數不多的亮點,徹底調查協會的慢性病的潛在影響和全因死亡率低維生素D。
結論
總的來說,我們發現,低血清25 (OH) D水平與全因死亡率的風險增加有關一般挪威人口。協會現有慢性疾病沒有明顯影響。正在進行的大型臨床試驗的結果正在等待明確的因果關係。
確認
Nord-Trøndelag健康研究(狩獵)是一個合作狩獵研究中心(醫學和健康科學學院,挪威,挪威科技大學),Nord-Trøndelag郡議會和挪威公共衛生研究所。作者特別感謝亨特研究中心實驗室人員測量血清25 (OH) D水平。
引用
腳注
貢獻者YQS,艾爾,YC和XMM為研究設計做出了貢獻。XMM和阿爾•導致數據收集。YQS進行統計分析,解釋結果和寫了初稿的手稿。鋁、FS、YC和XMM參與數據解釋和幫助寫手稿的最終稿。
資金這項工作(YQS的研究位置)是由挪威癌症協會的資助(項目編號5769155 - 2015)和挪威研究委員會“Gaveforsterkning”。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意所有參與者把他們的知情同意參與捕獵,聯係之前的狩獵調查和特定的注冊中心。
倫理批準這項研究是由挪威醫療衛生區域委員會批準研究倫理。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有額外的數據。