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摘要
目的本研究的目的是比較玻璃體內aflibercept (IVA)聯合偽光動力療法(sPDT)與IVA聯合verteporfin PDT (vPDT)在高加索人群中治療初治息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)的療效和安全性，並納入治療和擴展(T&E)方案。
方法與分析隨機、雙掩模、假對照、多中心4期研究者驅動臨床試驗。主要結果為(1)最佳矯正視力(BCVA)較基線的變化和(2)52周時的息肉消退，通過吲哚青綠血管造影(ICGA)評估。50例未經治療的PCV患者將從葡萄牙和西班牙臨床站點招募。符合條件的患者將接受每月一次的IVA治療，為期3個月(第0周、第4周和第8周)。第16周，所有患者將重複ICGA，並進行中心隨機(1:1比例)分為以下組:1-IVA T&E + vPDT組;2-IVA組T&E + sPDT。PDT將在第16周、第28周和第40周出現活動性息肉時進行。第16周後，光學相幹層析成像中黃斑積液的存在將決定觀察的時間表。如果存在，就診/注射間隔將縮短2周(最少6周)。否則，就診/注射間隔將增加2周(最多12周)。療效將根據BCVA、中央視網膜厚度和息肉回歸進行評估。 Safety parameters will include assessment of intraocular pressure, adverse events and serious adverse events.
倫理與傳播本研究的設計、實施和報告應符合國際協調會議(ICH)良好臨床實踐三方協調指南、適用的當地法規和赫爾辛基宣言中規定的倫理原則。該研究獲得了Comissão de Ética para a Investigação Clínica和Comité Ético de investigación Clínica del Hospital Universitari de Bellvitge的批準。
試用注冊號本研究的EudraCT注冊號:2015-001368-20,ClinicalTrials.gov注冊號:NCT02495181．
- 臨床藥理學
- 協議和指南
- 醫療視網膜
- 臨床試驗
- 不良事件
- 眼科學
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
首次在高加索人群中進行的隨機臨床試驗，以評估aflibercept單獨或聯合光動力療法治療息肉狀脈絡膜血管病變的安全性和有效性。
多中心、雙掩模、假性對照臨床試驗。
由於主要是概念驗證研究，研究人群相對較少，因此需要進一步驗證其主要結果。
簡介
息肉狀脈絡膜血管病變(PCV)是一種越來越被認可的老年性黃斑變性(AMD)的新生血管表型，在白種人中占脈絡膜新生血管病變(CNV)病例的13%，在亞洲人中占50%。1 2雖然PCV和典型的滲出性AMD具有一些相同的臨床特征和危險因素，但遺傳背景、流行病學特征、自然史和治療結果方麵的差異表明了不同的病理生理過程。1 3 4玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(anti-VEGF)是目前治療濕性AMD的主要方法。然而，在PCV的單一治療中使用抗vegf化合物與較低的息肉閉合率相關，盡管視覺效果良好。在EVEREST研究中，5該研究是一項為期6個月的多中心隨機臨床試驗(RCT)，旨在評估維特泊芬光動力療法(vPDT)在亞洲有症狀的PCV患者中使用0.5 mg雷尼單抗或不使用0.5 mg雷尼單抗與使用0.5 mg雷尼單抗的療效和安全性，作者報告雷尼單抗單藥治療組息肉完全回歸率(28.6%)明顯低於使用PDT的治療組(PDT加雷尼單抗組77.8%，PDT單藥治療組71.4%)。所有治療組的最佳矯正視力(BCVA)均較基線有所改善，聯合治療組的患者獲得了最高的增益(較基線+10.9個字母)。獲得≥15個字母的患者比例在vPDT +雷珠單抗組為21%，vPDT組為19%，雷珠單抗單藥組為33.3%。然而，組間BCVA差異無統計學意義。另一項針對亞洲人群的研究，筆記本電腦研究，6 7PCV患者隨機接受雷珠單抗單藥治療或PDT單藥治療。在12個月和24個月時，雷珠單抗組患者比PDT組患者獲得0.2 logMAR的比例更高。然而，沒有評估息肉的回歸率。2013年，一組專家發布了一套PCV管理指南8並推薦indocyanine green angiography (ICGA)引導PDT聯合Verteporfin和3個月注射0.5 mg ranibizumab作為活動性中央凹前和中央凹下PCV的初始治療。Wang發表的係統綜述和薈萃分析等9結論是，即使聯合治療(PDT +雷比單抗0.5 mg)似乎能帶來更好的視力和更低的視網膜出血，但它不影響病變的消退和複發。
鑒於aflibercept在臨床上的應用及其在典型滲出性AMD治療中的良好效果，10明確PCV單獨或聯合PDT治療的解剖和功能結果是一個未滿足的醫療需求。之前被稱為VEGF陷阱眼，11aflibercept (Eylea, Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, New York, USA)是一種由連接到VEGFR1和VEGFR2受體細胞外部分的Fc片段組成的嵌合分子。它與VEGF的所有亞型結合，從而阻止VEGF受體的激活。12批準的濕性AMD治療方案是每月注射一次，連續三個月，然後每兩個月注射一次(每8周注射2 mg - 2q8)。Kikushima等13回顧性評估了亞洲PCV人群中aflibercept單藥治療與aflibercept和PDT聯合方案的結果。作者報告說，就穩定疾病的療效而言，聯合治療可能優於aflibercept單藥治療，但在12個月時具有相同的視覺增益。13然而，據我們所知，還沒有在白種人中進行的隨機對照試驗來評估aflibercept單獨或聯合PDT治療PCV的安全性和有效性。考慮到與PCV相關的幾種基因變異似乎無法跨越種族界限，3 14 - 16在高加索人群的特定環境中，評估聯合方案是否優於抗vegf單藥治療是重要的概念證明。在治療PCV時，是否真的需要閉合所有息肉也存在一些爭議。事實上，根據EVEREST研究的視力結果，5許多眼科醫生目前正在用抗vegf單藥治療PCV。使用aflibercept聯合或不聯合PDT的治療和擴展(T&E)方案可能會回答這些問題，最終導致目前PCV管理的範式轉變。本研究的重要性在於有可能回答以下問題:(1)aflibercept與PDT聯合使用是否安全?(2)與阿呱西普單獨治療相比，阿呱西普聯合PDT治療能否改善PCV的解剖和功能結果?(3)目前批準的用於典型滲出性AMD的aflibercept治療方案對PCV有效嗎?(4) PCV眼注射aflibercept的最佳時間間隔是什麼?
本研究的主要目的是比較玻璃體內aflibercept (IVA)聯合假PDT (sPDT)與IVA聯合vPDT在接受T&E方案的高加索人群中治療初治PCV的有效性和安全性。
方法與分析
研究類型和研究設計
隨機、雙盲、假對照、多中心4期研究者驅動臨床試驗，注冊號為EudraCT: 2015-001368-20，注冊號為ClinicalTrials.govNCT02495181(見在線補充文件1）.
補充文件1
研究題目
一項隨機、雙盲、假對照的4期研究，比較玻璃體內注射阿呱西普與阿呱西聯合輔助光動力治療息肉樣脈絡膜血管病變患者的療效、安全性和耐受性
研究縮略詞
大西洋
讚助商
光與圖像創新與生物醫學研究協會
聯係人姓名:桑德麗娜·努內斯
地址:Azinhaga de Santa Comba, Celas, 3000-548 Coimbra，葡萄牙
電話:+351 289 480 137
4電子郵件:c@aibili.pt
首席研究員
Rufino Silva醫學博士
中環閱讀中心
科英布拉眼科閱讀中心(CORC)
。net協調中心
AIBILI-EVICR.net協調中心
研究結果
主要的結果
本研究的主要結果如下:
BCVA從基線到第52周的變化
第52周息肉消退，經ICGA評估
二次結果
本研究的次要結果為:
BCVA隨時間的變化
第16周BCVA改變
BCVA在第52周獲得≥5、10或15個ETDRS(早期治療糖尿病視網膜病變研究)字母
第52周BCVA損失≥5、10、15或30個ETDRS字母
第52周BCVA穩定(BCVA從基線的變化僅在−5和+5個ETDRS字母之間)
第16周息肉消退，ICGA評估
第52周息肉完全消退，經ICGA評估
第16周息肉完全消退，經ICGA評估
第52周出現活動性息肉，由ICGA評估
第16周出現活動性息肉，由ICGA評估
第52周熒光素血管造影(FA)出現滲漏
視網膜中央厚度(CRT)隨時間的變化(通過光譜域光學相幹層析成像(SD-OCT)評估)
第52周出現黃斑積液(SD-OCT評估)
玻璃體內注射aflibercepept的總次數
vPDT處理的總次數
隨時間發生的眼部和非眼部不良事件(AEs)的頻率和嚴重程度
結果定義
BCVA將根據所有就診的ETDRS協議確定
息肉消退被定義為息肉總麵積的減少，由中央閱讀中心的認證評分員進行定量評估
完全息肉消退定義為息肉不活躍/消失，由ICGA評估
息肉活性定義為注射後6分鍾內ICGA上出現單個或多個(簇狀或串狀)高熒光圓形/橢圓形病變，並具有以下一種或多種特征
ICGA立體圖呈結節狀
低熒光暈圍繞早期幀的局灶性高熒光病變
病變的搏動性充盈
在後期幀泄漏
息肉不活躍(仍可見的息肉)的定義是在ICGA晚期出現低熒光病變核心(染料衝洗)，產生環狀息肉樣病變，但無相關滲漏
療效評估
療效評估將基於以下參數:BCVA、SD-OCT參數(包括視網膜內或視網膜下積液的存在、CRT的變化等)和息肉回歸(ICGA評估)。
安全評估
安全性參數將包括評估眼壓(IOP)、ae和嚴重不良事件(sae)。
時間線
2015年11月開始競爭性招聘
患者隨訪:納入後1年
樣本的選擇
研究人群將包括年齡在50歲以上的未治療PCV的男性和女性受試者。每個研究人員將從他/她的臨床實踐中招募患者，從葡萄牙和西班牙的大約20個臨床地點招募患者。預計將有50名受試者參加這項研究。
合格標準
在篩選來訪時，將對兩隻眼睛進行評估，並從每個受試者中隻選擇一隻眼睛作為研究眼睛。簽署知情同意書的受試者將參加中央閱讀中心(corc)的篩選期(最多21天)，以確認其資格。如果兩隻眼睛都符合資格標準，研究的眼睛將是BCVA最差的一隻。
入選標準
年齡≥50歲。
不是性別。
治療初治PCV患者。
研究開始時的BCVA從25到80個ETDRS字母(Snellen等效20/320到20/25)
中央閱讀中心根據多模態視網膜成像(彩色眼底攝影(CFP)、SD-OCT、FA和ICGA)評估了研究眼中PCV的存在，包括ICGA上存在活動性息肉，有或沒有分支血管網絡(BVN)。需累及中央凹，SD-OCT可見視網膜內或視網膜下液體和/或中央凹色素上皮脫離(PED)。
FA和ICGA上病變的最大線性尺寸(GLD)≤5400µm。使用Heidelberg軟件，手動勾畫出病變的總體輪廓，包括BVN、所有息肉和任何2型CNV組件。然後在病變總輪廓周圍手動繪製最佳擬合圓。圓的直徑作為病變的GLD。
女性在進入試驗前必須絕經至少12個月，或手術無菌，或在有生育潛力的情況下，女性必須使用高效的避孕方法(即，在堅持正確使用的情況下，每年失敗率低於1%的避孕方法，如聯合激素避孕，僅使用孕激素的激素避孕，宮內節育器，宮內激素釋放係統，雙側輸卵管阻塞，結紮輸精管的伴侶和禁欲)。
能夠提供書麵知情同意。
能夠返回所有的研究訪問。
排除標準
研究眼的活動性眼部或眼周感染或炎症。
研究眼的眼壓未控製。
研究眼中可能影響視力和混淆研究結果的眼部狀況(例如，玻璃體黃斑牽引、視網膜前膜嚴重視網膜皺褶、眼部炎症、視網膜血管疾病如糖尿病性視網膜病變或糖尿病性黃斑水腫)。
黃斑中心瘢痕或萎縮表明BCVA不可逆丟失。
既往用抗vegf藥物治療研究眼。
研究開始前3個月內係統使用抗vegf產品。
既往有眼內手術、黃斑激光治療、PDT或眼內類固醇治療史。
已知對熒光素、吲哚青綠、維替泊芬或Eylea配方中使用的成分嚴重過敏或超敏史。
受試者處於某種狀況(如晚期、嚴重或不穩定疾病或其治療)，或處於可能使其處於重大風險、混淆研究結果或嚴重幹擾受試者參與研究的情況。
卟啉症病史及臨床相關肝功能損害。
病人撤軍
如果研究者認為繼續用藥會給受試者帶來重大的安全風險，則必須停止用藥，受試者退出試驗。以下情況需要中止研究:
BCVA較基線損失≥15個ETDRS字母。
撤回知情同意。
任何其他對實驗對象的安全造成重大風險的協議偏差。
受試者可在任何時間以任何理由自願退出研究。如果他們表示有意退出、未能返回探視或因任何其他原因無法跟進，則可被視為退出。如果受試者選擇停止研究治療，研究者應鼓勵受試者返回進行最後一次訪視。
停藥前，受試者應按出院時相同的程序進行一次訪視。如果由於任何原因發生過早退出，研究者必須盡一切努力確定受試者過早退出研究的主要原因，並將這一信息記錄在研究出院病例報告表(CRF)頁麵上。
研究評估和訪問計劃
研究程序/數據采集
眼科檢查
標準的裂隙燈眼科檢查將在所有的雙眼進行。用滴眼液放大瞳孔後觀察眼底。將在瞳孔擴張前測量眼壓，並在整個臨床試驗中始終使用同一類型的設備。在注射aflibercept前後也將測量IOP。篩查訪問後，電子CRF (eCRF)將隻包括來自研究眼的數據。
最佳矯正視力(BCVA)
所有就診均根據ETDRS方案進行雙眼BCVA評估。
光譜域光學相幹斷層掃描(SD-OCT)
SD-OCT(黃斑采集)將在瞳孔擴張後對雙眼進行表1必須送到中央閱讀中心進行分析。該研究允許使用海德堡Eye Explorer Spectralis SD-OCT, Cirrus HD OCT, Topcon 1000/2000/ sweep Source OCT Viewer和NAVIS-EX Nidek SD-OCT。掃描方案包括黃斑立方體采集、徑向采集和線性采集。在開始根據研究方案進行OCT檢查之前，需要操作員和設備認證。中央閱讀中心將提供一份具體的協議，詳細說明獲取、出口和提交程序以及事先認證活動的說明。
彩色眼底攝影(CFP)、熒光素血管造影(FA)和吲哚青綠血管造影(ICGA)
在瞳孔擴張後，分別對雙眼進行30°/35°的1、2場的數字CFP、FA和ICGA表1必須送到中央閱讀中心進行分析。
所有受試者將在基線、第16周和第52周進行ICGA。如果(1)與研究期間的最高BCVA相比，BCVA下降≥5個字母，並且(2)SD-OCT上有黃斑積液的證據，則可以在第28周和第40周重複ICGA。在開始獲取研究下的圖像之前，需要攝影師和設備認證。中央閱讀中心將提供一份具體的協議，詳細說明獲取、出口和提交程序以及事先認證活動的說明。
病人識別
每個主題將由主題識別碼唯一標識。此代碼僅用於研究目的。在簽署知情同意書後，受試者將通過此受試者識別碼進行識別。該代碼將由三個固定數字“209”、三個數字表示站點編號和兩個連續數字表示主題編號的組合組成。例如，編號為001和015的臨床站點中包含的第一個患者將分別為20900101和20901501。一旦分配給受試者，受試者識別碼將不會被重用。
盲/解盲程序和隨機化
研究藥物(aflibercept)將是開放標簽。aflibercept不適用解盲。PDT的使用將是雙掩碼的。參與報告、獲取和/或審查臨床評估的研究者、發起人、受試者和監督者將不知道在PDT情況下正在實施的治療。PDT的雙盲將在整個研究過程中保持。隻有當所有的研究數據都被驗證，數據庫被鎖定後，個別受試者才會被拆解。在需要緊急盲斷的情況下，將向研究者提供受試者所接受的治療。如果在研究過程中發生疑似意外嚴重不良反應(SUSAR)，主辦方的藥物警戒部門(或指定人員)將能夠打破盲區，以遵守法定的快速報告要求。
隨機分組將集中生成並分配到符合條件的受試者/眼睛，以平衡治療組之間的受試者分配。這將在第16周進行，所有患者將按1:1的比例隨機分為以下組之一:
第一組:玻璃體內注射aflibercept 2 mg/0.05 mL T&E + vPDT
第二組:玻璃體內注射aflibercep2 mg/0.05 mL T&E + sPDT
第16周必須進行ICGA檢查，並將作為區分活動性和非活動性息肉患者的基礎。無論治療組或息肉活性如何，每個受試者都將接受aflibercept玻璃體內注射。然而，PDT (vPDT和sPDT)僅適用於ICGA證實存在活動性息肉的情況。這意味著兩組都將包括在第16周進行PDT的患者和不進行PDT的患者(圖1）.
圖研究流程。IVA，玻璃體內aflibercept;OCT，光學相幹層析成像;PDT，光動力療法;vPDT，維替泊芬光動力療法;偽光動力療法;T&E，治療和延伸。
篩選失敗
受試者在第一次注射aflibercept前停止被認為是篩選失敗。篩查訪問期間收集的所有數據以及未開始治療的原因將被登記。
研究完成
成功完成研究至第52周的受試者將被視為完成研究進行數據分析。
提早終止研究
研究可以在任何時候由發起人、主管機構(ca)或機構審查委員會/獨立倫理委員會(IRB/IEC)終止。如有必要，應盡快對受試者進行檢查，並按過早退出受試者的描述進行治療。研究者可以被告知應遵循的附加程序，以確保充分考慮到保護受試者的利益。
治療
調查和控製治療
治療武器
如果受試者的合格性得到確認，患者將接受玻璃體內注射aflibercept 2 mg/0.05 mL，連續三個月(第0,4和8周)-負荷期(圖1）.
受試者將在第16周返回接受治療。在這一點上，他們將以1:1的比例隨機分為以下一組:
第一組:玻璃體內注射aflibercept 2 mg/0.05 mL T&E + vPDT
第二組:玻璃體內注射aflibercep2 mg/0.05 mL T&E + sPDT
注意:
第16周，所有受試者接受IVA。
PDT (vPDT或sPDT)僅在ICGA上出現活動性息肉時使用。根據光動力療法(TAP)治療年齡相關性黃斑變性研究組的描述，將使用icga引導的標準flux vPDT進行治療17(維替泊芬劑量為6 mg/m2體表的:體表的;光劑量為50 J/cm2；曝光時間83秒)。照射麵積取決於病變在ICGA上測量的GLD，加上每邊額外的500µm邊緣(額外1 mm)。
如果(1)與研究期間的最高BCVA相比，BCVA下降≥5個字母;2)SD-OCT上有黃斑積液的證據，將在第28周和第40周再次通過ICGA評估進一步PDT的需要。如果ICGA確認存在活動性息肉，將在玻璃體腔注射aflibercept後1周內使用PDT。
第16周後，注射頻率將取決於SD-OCT評估是否存在黃斑液體(中心6mm)。當SD-OCT證實黃斑積水時，注射間隔將縮短2周，最多至少為6周。另一方麵，如果SD-OCT上沒有黃斑積液，兩次檢查的間隔時間將增加2周，最多可達12周。
由於研究訪視頻率取決於第16周、第28周和第40周SD-OCT上是否有黃斑積液，因此每位患者的訪視次數為11至12次。
患者治療安排
在第0周，符合所有資格標準的受試者將開始使用aflibercept(第0、4和8周)進行治療。在第16周，受試者將獲得一個隨機編號。這個數字將他們分配到一個治療組(vPDT或sPDT)。隨機化數字將集中生成，以確保治療分配是無偏倚的。協調中心將使用經過驗證的係統生成隨機列表，該係統將治療臂按照指定的1:1比例隨機分配到隨機編號，並根據息肉活性分層(由ICGA表示)。在退出的情況下，以前的隨機受試者將不會被替換。
研究治療
研究藥物
本研究將包括以下研究藥物:
40 mg/mL aflibercept(標記Eylea)
劑型、包裝和標簽
Eylea 40 mg/mL溶液配製為無菌溶液，用於小瓶注射。每小瓶含100 μL，相當於4 mg aflibercept。這為單劑量50 μL含2 mg aflibercept提供了可用量。Aflibercept必須根據產品特性摘要(SmPC)中包含的標簽說明進行存儲，並且必須保存在安全的上鎖設施中。由於將使用已上市的Eylea，每個盒子都將貼上適當的信息標簽，說明藥物僅用於該臨床試驗。藥品標簽將符合法律要求，並以當地語言印刷。研究藥物的儲存條件將在藥物標簽上描述。
調劑
研究藥物將根據本方案和給定的說明分發給受試者。
儲存和藥品問責製
研究藥物將按照ICH-good clinical practice (GCP)和SmPC進行儲存。研究藥物應由首席研究員或指定人員在臨床現場領取，安全妥善地處理和儲存，並保存在隻有首席研究員和指定助理才能進入的安全位置。
在臨床場所，將保持溫度日誌，記錄適當的藥物儲存條件，並將供監測員檢查。
在研究過程中，首席研究員或其指定人員將對每位受試者的研究用藥進行盤點，並保存研究用藥分配記錄。這一記錄將提供給監察員，以便核查藥物的會計情況。所觀察到的處置與書麵報告之間的任何差異和/或缺陷都將記錄下來，並附上解釋。首席研究員還應確保研究藥物不會以任何未經授權的方式使用。
光動力療法(PDT)
2 mg/mL維替泊芬(標記為Visudyne)
5%葡萄糖溶液(sPDT)
維特泊芬將用於vPDT, 5%葡萄糖溶液將用於sPDT。每個臨床站點將根據目前的包裝標簽和SmPC購買verteporfin來對其受試者進行PDT。
戴麵具的角色
蒙麵調查小組將執行除PDT治療和PDT藥物的問責/處理外的所有程序。一名獨立監督員將負責藥房現場視察，並將公開治療。此外，受試者也將在傳導過程中保持蒙麵。
在任何情況下，未蒙麵的研究藥劑師和/或研究護士將執行有效性和安全性程序。
揭露了角色
隻有執行藥物問責製和/或準備PDT治療的藥劑師和/或研究護士將被揭露。他們不會在研究中扮演任何其他角色。維替泊芬輸注和假輸注將用箔紙或其他材料覆蓋，以便研究人員不知道治療是vPDT還是sPDT。負責藥物供應的獨立研究人員和未參與研究的未蒙麵監督員也可以被蒙麵。
處方和執行/服用研究治療的說明
在第0周、第4周和第8周強製加載階段後，注射頻率將取決於第16周、第28周和第40周SD-OCT評估的黃斑積液(6毫米中心)的存在/不存在。
允許學習治療調整和中斷
不允許調整研究藥物劑量。
治療暴露和依從性
研究者應通過告知受試者參加每次預定隨訪的重要性來促進依從性，以監測受試者的安全性、有效性和研究的有效性。如果受試者不能參加研究訪問，應告知受試者與研究者聯係。
救援治療
如果受試者由於嚴重視力喪失(與基線相比BCVA值為15或更多)或安全原因需要不同於研究治療的搶救治療，則必須在進行治療前退出研究。
伴隨的治療
受試者從入組日(篩查來訪)至參與研究結束期間所使用的任何伴隨藥物(除方案要求的眼部手術常規藥物，如熒光素、吲哚氰胺、擴張滴劑、局部抗生素、局部麻醉)均應記錄在伴隨藥物CRF頁上，包括開始和停止日期及適應症。
研究期間不允許進行以下治療:
抗vegf治療(pegaptanib鈉，anecortave醋酸酯，貝伐單抗，ranibizumab等)或玻璃體內皮質類固醇。
已知對晶狀體、視網膜或視神經有毒的全身藥物，包括鐵鐵胺、氯喹/羥氯喹(plaquenil)、他莫昔芬、吩噻嗪和乙胺丁醇。
如果濕性AMD(包括PCV)的對眼需要治療，受試者可根據臨床實踐使用任何藥物治療，並繼續研究。
研究者應指導受試者在研究開始後將其服用的任何新藥物通知研究者。所有藥物(除研究用藥和方案要求的眼部手術常規用藥外)和重要的非藥物治療必須記錄在相應的藥物CRF頁上。
緊急截斷符號
在SUSAR的情況下，治療代碼(PDT vs sPDT)通常會被揭開。在發生其他醫療緊急情況或其他情況下，對受試者指定治療的了解對受試者的醫療管理至關重要時，研究者可以揭開受試者治療組的麵具。
每次開盲都必須向主辦方報告，並說明開盲的原因。研究者最好在開盲前通知研究對象。
揭盲將導致被試喪失統計分析的資格。
研究完成和研究後治療
研究的結束對應於最後一個臨床地點的最後一個受試者的最後一次訪問。完成研究的受試者將根據公認的醫療慣例在醫院或私人診所接受治療。研究者還應為所有過早退出研究的受試者提供後續醫療護理，或必須將他們轉介到適當的持續護理。
療效評估
參數
療效評估將基於以下參數:BCVA、SD-OCT和息肉回歸。
監控
療效監測將通過療效參數從基線到第52周的進展進行評估。
將詳細闡述數據管理計劃和監測計劃(MP)。
安全評估
參數
安全性參數將包括IOP、ae(見“不良事件”部分)和sae(見“嚴重不良事件報告和隨訪”部分)的評估。
監控
安全評估包括測量眼壓和監測/記錄從基線到第52周的所有安全參數。將詳細闡述臨床試驗的MP，詳細列出將如何進行安全監測。
不良事件
AE是指與臨床試驗藥品的使用和/或任何研究程序暫時相關的任何不利和意外跡象(例如，包括實驗室異常發現)、症狀或疾病，無論是否被認為與臨床試驗藥品有關。
在研究期間，應在每次訪視時對受試者進行非指導性詢問，以尋找不良事件的發生。當受試者在訪視期間或訪視期間或通過體檢、實驗室測試或其他評估自願報告不良事件時，也可發現不良事件。所有不良事件必須記錄在CRF的不良事件日誌中。所有不良事件將從第一天開始收集，直到停止/完成研究後30天，即使該事件被認為與研究藥物無關。
研究開始前出現的醫療狀況/疾病隻有在研究開始後惡化(加重)時才被視為不良事件。隻有當研究者認為異常的實驗室值或檢測結果具有臨床意義並需要調整治療、短暫或永久停用研究藥物或任何其他幹預措施或受試者風險的診斷評估時，才構成ae。應當對它們進行適當的調查和監測。
嚴重不良事件
定義
嚴重不良事件(SAE)和嚴重不良反應(SAR)
任何不良的醫療事件或影響，在任何劑量下:
導致死亡
會危及生命，
需要住院或延長現有住院時間，
導致持續或嚴重的殘疾或喪失行動能力;
是先天性異常或先天缺陷，
是一個重要的醫學事件
嚴重意外疑似不良反應(SUSAR)
參考安全信息中未描述的任何性質或嚴重程度的SAR(即授權產品的SmPC)。
以下AE不需要按嚴重程度進行管理:
住院進行常規治療或監測所研究的指征與任何病情惡化無關。
因與研究適應症無關且自研究開始以來未惡化的已有疾病而住院接受選擇性或預先計劃的治療。
在急診門診部的基礎上治療的事件不符合任何定義的SAE上麵給出的，並沒有導致住院。
其他sae應按以下規定進行報告。
報告和跟進
在發生SAE的情況下，研究人員必須立即向主辦方或指定人員報告所有SAE，但協議中確定不需要立即報告的SAE除外。
如果發生SAE，調查人員必須在了解其發生的24小時內填寫SAE表格。這也適用於研究藥物停用後30天內發生的任何SAE。
發起人或指定人負責按照現行立法中規定的程序和時間框架，向CAs和倫理委員會提交研究期間收集的所有SUSARs。
申辦方或指定方還應以迅速的方式報告任何其他可能改變研究藥物收益-風險平衡的安全信息。
懷孕
沒有采取適當避孕措施的有生育潛力的婦女將被排除在研究之外。盡管如此，在研究過程中發生的任何懷孕，盡管本身不是SAE，研究者應記錄並在獲悉其發生後24小時內向主辦方報告，以方便結局隨訪。
流產，無論是意外的，治療性的還是自發的，都應該報告為SAE。同樣，接受試驗性治療的受試者所生兒童的任何先天性異常/出生缺陷都應報告為SAE。
必須指示女性受試者停止服用研究藥物，如果在研究期間懷孕，應立即通知研究者。在完成最後一劑研究藥物後30天內開始懷孕的患者也必須向研究者報告。調查人員應向受試者提供谘詢，討論繼續妊娠的風險及其對胎兒的可能影響。對受試者的監測應持續至妊娠結束。
參與研究的受試者的伴侶懷孕也應報告給研究者和主辦方。妊娠隨訪應記錄在同一表格上，並應包括評估任何妊娠結果與研究藥物的可能關係。
年度安全報告
每年，發起人或指定人將編寫一份開發安全更新報告(DSUR)，其中將包括報告期內收集的所有安全評估和安全評估。發起人將按照現行立法規定的時間框架，向CAs和相關倫理委員會提交DSUR。
數據分析
樣本大小
本研究將考慮50名患者，每個國家(葡萄牙和西班牙)約25名。由於這是一個初步研究，沒有進行樣本量估計。
用於分析的總體
將考慮意向治療(ITT)和按方案治療(PP)人群進行分析。ITT人群將用於初步療效分析。在第二個分析中，將使用PP總體。如果ITT和PP分析得出相同的結果，則PP將為不同治療方案的受試者之間的治療效果大小提供支持性證據。如果兩種方法的結果不同，將進行探索性分析，以評估可能導致差異的因素。
人口統計和基線數據
在篩選來訪期間，研究者將記錄每位受試者的以下信息:
人口統計:出生日期，性別，種族
病史(眼部和非眼部)
生命體征
體格檢查
裂隙燈檢查
眼底檢查
眼內壓
BCVA
評等結果將由中央閱覽中心記錄，並按下列程序辦理:
SD-OCT
CFP
足總
ICGA
統計分析
連續變量將使用以下統計數據進行總結:數量(非缺失樣本量)，平均值，SD，中位數，IQR，第一和第三四分位數，最小值和最大值。還將報告缺失觀測的數量。將報告所有分類測量的觀測水平的頻率和百分比(基於非缺失樣本量)。還將報告缺失觀測的數量。
對於遵循ITT原則的主要療效分析，將使用包括第16周所有隨機受試者的完整分析集。缺失數據將使用最後觀測結轉(LOCF)進行處理。
安全性分析集將包括所有接受IVA的受試者。
統計分析將使用STATA版本12.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA)進行。
所有統計問題，包括變量描述、表格內容和統計方法將在統計分析計劃中詳細說明，並在研究數據庫鎖定之前確定。
主要變量和次要變量
主要變量
主要變量定義為:
基線到52周BCVA的變化，即52周BCVA減去基線BCVA
第52周息肉消退(ICGA評估)
輔助變量
次要變量定義為:
BCVA隨時間的變化
第16周BCVA改變
第52周時BCVA增加≥5、10或15個字母
在第52周BCVA損失≥5、10、15或30個字母
第52周的BCVA維持(BCVA從基線的−5和+5個字母之間的變化，專門)
第16周息肉消退，ICGA評估
第52周息肉完全消退，經ICGA評估
第16周息肉完全消退，經ICGA評估
第52周出現活動性息肉，由ICGA評估
第16周出現活動性息肉，由ICGA評估
第52周熒光素血管造影(FA)顯示有滲漏
子場CRT隨時間的變化(通過光譜域光學相幹層析成像(SD-OCT)評估)
第52周用SD-OCT檢查有無積液
使用aflibercept治療的總次數
維替泊芬PDT治療總次數
隨時間發生眼部和非眼部ae的頻率和嚴重程度
由中央閱讀中心評估的形態學變量(基於SD-OCT, CFP, FA和ICGA)將在SAP中定義。
統計假設、模型和方法
將對所有研究變量進行描述性分析。連續變量將使用以下統計數據進行總結:數量(非缺失樣本量)，平均值，SD，中位數，IQR，第一和第三四分位數，最小值和最大值。還將報告缺失觀測的數量。將報告所有分類測量的觀測水平的頻率和百分比(基於非缺失樣本量)。還將報告缺失觀測的數量。
人口統計和基線數據將使用上述定義的描述性措施並根據每個變量類型進行描述。
考慮到兩個主要結果，BCVA從基線到52周的變化和52周的息肉回歸，將對主要目標進行兩項分析。
采用雙因素方差分析(ANOVA)，以治療組和是否需要PDT作為固定因素，評估阿伐西普聯合vPDT和阿伐西普聯合sPDT在基線至52周BCVA變化方麵的差異。以下null (H0)和alternative (H1)假設將被考慮:
H0:μ1 = 2μ
H1:μ1≠μ2
其中μ1為與vPDT相關的阿伐西普治療組ETDRS字母評分從基線到52周的平均變化，μ2為與sPDT相關的阿伐西普治療組ETDRS字母評分從基線到52周的平均變化。
對於第52周的息肉回歸，還將采用雙因素方差分析(two- two- factorial ANOVA)，以治療組和是否需要PDT作為固定因素來評估治療之間的差異，阿伐西普與vPDT相關，阿伐西普與sPDT相關。以下null (H0)和alternative (H1)假設將被考慮:
H0:μ1 =μ2
H1:μ1≠μ”2
其中μ’1為與vPDT相關的阿伐西普治療組的息肉總麵積從基線到52周的平均差值，μ’2為與sPDT相關的阿伐西普治療組的息肉總麵積從基線到52周的平均差值。
如果其中一項試驗達到0.025的顯著水平，則認為主要終點的結果具有統計學意義。
對於次要目標，將進行探索性分析，特別是評估基於次要結果的vPDT與在T&E方案下使用aflibercept治療的PCV患者的sPDT的潛在益處。
將在兩個治療組中分析不同的次要變量。
在兩個治療組中，接受aflibercept的受試者和接受aflibercept與PDT相關的受試者的注射次數將分別列表。
兩個治療組從未需要PDT的受試者比例將被分析。
由於樣本量小，可以采用非參數檢驗。
所有統計問題，包括變量描述，表格內容和統計方法將在SAP中詳細描述，並在研究數據庫鎖定之前完成。
顯著性/調整水平
為最終分析假設的顯著性水平將根據所進行的分析進行調整。對於主要分析，將兩個主要變量的p值調整為0.025。
缺失值/審查/停止/離群值
由於樣本量小，將采用LOCF方法。
臨時的分析
沒有中期分析計劃。如果在研究過程中，出於安全性、有效性或僅用於監測目的，需要進行中期分析，則該分析將對PDT治療進行掩蓋，並在SAP中進行描述。
報告與計劃統計分析的偏差
與計劃統計分析的偏差將在最終研究報告中報告和證明。
安全分析
在安全性分析中，隻考慮治療後出現的不良事件(例如，在特定治療開始後出現的不良事件或在治療前出現但嚴重程度增加的不良事件)。報告不良事件的受試者數量和百分比。將描述性地分析眼壓測量值，包括基線的變化。
訪問源數據/文檔
在研究開始前或基線隨訪時，研究人員及其工作人員將審閱研究文件，包括方案和CRF。
在研究過程中，將檢查以下參數(按照MP):(1)受試者記錄的完整性;(2) CRF記錄的準確性;(3)遵守方案和良好的臨床實踐;(四)招生進度;(5)按照規範對研究用藥進行保管、調劑、核算。
首席研究員應允許監測人員查看相關源文件(與檢查臨床方案的合規性相關)，以確認其與CRF分錄的一致性。監測標準要求驗證是否存在知情同意、是否遵守納入/排除標準、報告sae以及記錄將用於有效性和安全性變量的數據。源文件中關於受試者身份的任何信息都不會被披露。
質量控製和質量保證
指定的調查人員必須將議定書要求的信息輸入CRF。
在整個研究過程中，首席研究員應確保受試者的匿名性。特別是，首席研究員應保留與受試者編號相對應的保密識別信息的登記日誌。從臨床地點提交的所有文件將僅通過編號來標識受試者。其他個人身份信息不應被傳輸。
監督員將審查CRF的完整性和準確性，並指導臨床現場人員作出任何必要的更正或補充。查詢被發送到臨床站點。指定的臨床站點工作人員需要響應查詢，臨床站點將對數據進行必要的更改。
數據澄清和/或補充是文檔化的，是每個主題CRF的一部分。在完成這些操作並聲明數據庫是完整和準確的之後，它將被鎖定，數據將可用於數據分析。
倫理與傳播
道德的考慮
法規和道德合規
本研究的設計、實施和報告應符合ICH良好臨床實踐協調三方指南、適用的當地法規(包括歐洲指令2001/20號、美國聯邦法規第21篇和日本厚生勞動省)以及《赫爾辛基宣言》中規定的倫理原則。這項研究得到了IRB的批準Comissão de Ética para a Investigação Clínica(CEIC)，葡萄牙國家臨床研究倫理委員會(http://www.ceic.pt),Comité Ético de investigación Clínica德爾貝爾維奇大學醫院．
知情同意程序
受試者應在提供經IRB/IEC批準的書麵知情同意(法律或法規要求時，有證人在場)後才可執行任何研究程序，如果無法這樣做，則應在經合法接受的受試者代表提供同意後進行。在受試者代表同意的情況下，應在受試者理解的範圍內盡可能告知受試者有關研究的信息。如果受試者有能力這樣做，他/她應親自在書麵知情同意文件或單獨的同意表格上簽字並注明日期，以表示同意。獲得知情同意的過程應記錄在主題源文件中。
研究者必須確保每位受試者充分了解研究的性質和目的，以及參與可能存在的風險。受試者應親自在書麵知情同意書上簽字並注明日期，以表示同意參加研究。研究者將保留每位受試者簽署的知情同意書的原件，並將一份副本交給受試者。
修改可能需要知情同意書和/或其他與研究相關的材料修訂。如果修改了知情同意書，目前參與研究的所有受試者必須簽署經批準的、修改後的知情同意書。
調查人員的職責
該方案和知情同意書必須在研究開始前得到監管部門的審查和批準。該方案必須得到CA和IRB/IEC的審查和批準，知情同意書也必須得到IRB/IEC和CA的審查和批準(如適用)。在研究開始前，必須向主辦方提供一份已簽署並注明日期的聲明，說明該方案和知情同意書已獲得國家監管機構的批準。在研究開始之前，要求首席研究員簽署一份方案簽名頁，確認他/她同意按照這些文件和本方案中的所有指示和程序進行研究，並按要求向研究監督員、審核員和監管機構提供所有相關數據和記錄。如果監管機構要求對臨床場所進行檢查，研究者必須立即通知申辦者已提出該要求。
首席研究員和所有臨床研究人員將按照協議進行臨床研究。首席研究員應確保所有參與研究的人員通過相關的教育、培訓和經驗，有資格履行其分配的職責。
數據處理和記錄保存
首席研究員必須為每個受試者保存最新的原始文件，包括病例和訪問記錄(醫院或診所病曆)，其中包括人口統計和醫療信息、實驗室數據以及任何其他測試或評估的結果。所有關於crf的信息必須可追溯到受試者檔案中的這些源文件。研究者還必須保留受試者簽署的原始知情同意書。
為了遵守國家法律，首席研究員必須按照主辦方或上級的內部程序保存研究記錄和原始文件至少10年。
如果由於任何原因，首席研究員退出了保存研究記錄的責任，監護權必須轉移給發起人。
融資保險
這是一個研究者驅動的臨床試驗。根據與主辦方簽署的臨床試驗協議，為臨床研究提供資金支持。
根據國家法律要求，主辦方將為臨床試驗提供保險，以覆蓋與臨床試驗程序和/或治療相關的任何受試者傷害。
出版政策
在研究完成並最終確定研究報告後，本次試驗的結果將提交到同行評審的期刊上發表。此外，研究結果將在本地和國際會議上發表，與同行分享新的科學數據。發表政策將在臨床試驗協議中進行描述。
協議
協議的依從性
調查人員確定，他們將進行盡職調查，以避免規程偏離。如果研究者認為方案偏離會改善研究的進行，則必須將其視為方案修正，除非該修正得到申辦者的同意並得到CA和IRB/IEC的批準，否則不能實施。
協議的修正案
對協議的任何更改或補充隻能在書麵協議修正案中進行，並且必須得到主辦方、CA和IRB/IEC的批準。隻有受試者安全所需的修改才能在監管機構批準之前實施。盡管需要批準正式的方案修訂，但為了本研究中任何受試者的安全，研究者應立即采取任何必要的措施，即使該措施背離了方案。在這種情況下，應在10個工作日內通知保薦人並通知監管機構。
修改可能需要知情同意書和/或其他與研究相關的材料修訂。如果修改了知情同意書，目前參與研究的所有受試者必須簽署經批準的、修改後的知情同意書。
致謝
作者要感謝Carla博士Gonçalves在研究構思中的貢獻。
致謝
作者要感謝Carla博士Gonçalves在研究構思中的貢獻。
參考文獻
腳注
貢獻者研究構想與設計:RS、CF、SN和MÂC。稿件起草:JPM和ÂF。關鍵修訂:RS和SN。
資金本研究由拜耳醫療保健製藥公司支持;拜耳葡萄牙，SA;拜耳Hispania、S.L.拜耳或任何子公司在本研究的設計或實施中沒有任何作用。
相互競爭的利益我們已經閱讀並理解BMJ關於利益申報的政策，並申報了以下利益:RS是愛爾康的顧問;Alimera科學;愛力根;拜耳公司;諾華和THEA。
倫理批準CEIC-Comissão de Ética para a Investigação Clínica()和Comité Ético de investigación Clínica貝爾維奇大學醫院
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。