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婦產科
協議
GaPP2，加巴噴丁治療女性慢性盆腔疼痛療效的多中心隨機對照試驗:研究方案
  1. 凱蒂·文森特1，
  2. 安德魯·巴拉諾維斯基2，
  3. Siladitya巴塔查裏亞3.，
  4. 朱迪樺木4，
  5. 鄭應5，
  6. 羅馬Cregg2，
  7. 簡·丹尼爾斯6，
  8. 凱瑟琳一個休伊特6，
  9. Gary J麥克法蘭7，
  10. 李米德爾頓6，
  11. Wojciech Szubert8，
  12. 艾琳9，
  13. 阿曼達·德·C·威廉姆斯10，
  14. 安德魯·W霍恩8
  1. 1納菲爾德婦產科，牛津大學，牛津大學、英國
  2. 2國立神經和神經外科醫院疼痛管理中心，倫敦、英國
  3. 3.阿伯丁大學醫學院、醫學科學和營養學院應用健康科學研究所，阿伯丁、英國
  4. 4骨盆疼痛支持網絡，普爾、英國
  5. 5醫學院，南安普頓大學，南安普頓、英國
  6. 6伯明翰大學伯明翰臨床試驗小組，伯明翰、英國
  7. 7阿伯丁大學醫學院、醫學科學和營養學院流行病學小組，阿伯丁、英國
  8. 8女王醫學研究所生殖健康中心，愛丁堡、英國
  9. 9納菲爾德臨床神經科學係，牛津大學，牛津大學、英國
  10. 10臨床、教育和健康心理學研究部，倫敦大學學院，倫敦、英國
  1. 對應到安德魯·W·霍恩博士;andrew.horne在{}ed.ac.uk

摘要

簡介慢性盆腔疼痛(CPP)影響著超過100萬英國女性，每年相關的醫療費用為1.58億英鎊。目前支持在沒有發現潛在病理的情況下進行幹預的證據非常有限，治療往往不足。加巴噴丁(一種伽馬氨基丁酸類似物)在其他慢性疼痛情況下是有效的，通常是很好的耐受性。我們已經成功地完成了一項加巴噴丁治療盆腔疼痛1 (GaPP1)的隨機對照試驗，在此描述我們確定的多中心試驗的方案，以評估加巴噴丁治療盆腔疼痛2 (GaPP2)對女性CPP的治療效果。

和分析方法我們計劃進行一項雙盲安慰劑對照隨機多中心臨床試驗，從英國多達40家國家衛生服務醫院招募300名患有CPP的女性。在隨機分配後，婦女將在4周的時間內滴定她們的藥物(加巴噴丁或安慰劑)至最大2700 mg或安慰劑等量，然後在12周的時間內保持穩定的劑量。將使用驗證過的問卷來監測治療反應，並將采用平均和最嚴重疼痛評分的綜合結果測量方法。主要目的是檢驗這樣一個假設，即加巴噴丁治療有可能在沒有任何明顯盆腔病理的情況下提供有效的口服治療來緩解CPP女性的疼痛。

道德和傳播已獲得考文垂和華威研究倫理委員會(REC 15/WM/0036)的倫理批準。數據將在國際會議上發表，並發表在同行評審的期刊上。我們將通過國家機構和慈善機構向公眾公布從研究中獲得的信息。

試驗注冊號碼ISRCTN77451762；Pre-results。

  • 加巴噴丁
  • 慢性盆腔疼痛
  • 疼痛管理

這是一篇開放獲取文章，按照創作共用署名(CC BY 4.0)許可條款發布，該許可允許其他人發布、混編、改編和構建本作品，用於商業用途，前提是原始作品被正確引用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2016-014924

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    簡介

    慢性盆腔疼痛(CPP)影響著英國超過100萬的女性。1 - 3它與生活質量(QoL)顯著降低有關，4個5工作效率降低了45%，據估計，在英國照顧患有CPP的女性每年要花費1.58億英鎊。6 7CPP可能與子宮內膜異位症等潛在病理有關，但在多達55%的女性中，腹腔鏡檢查無法發現明顯的病因。6當沒有病理確定時，CPP的管理是困難的，因為沒有既定的婦科治療方法可用。由於加巴噴丁(一種氨基丁酸類似物)在其他慢性疼痛疾病中的有效性，越來越多的人在初級和二級保健中為CPP開出處方。8然而，在CPP中並沒有特別好的證據可以作為這種實踐的基礎。9據我們所知，隻有一項評估加巴噴丁用於CPP的研究，該研究沒有安慰劑組。10這項有56名女性參與的小型研究比較了加巴噴丁和阿米替林，結果顯示加巴噴丁在12個月時對改善疼痛評分有更大的效果。然而，加巴噴丁的功效已被證明在其他慢性疼痛的情況下。最近的一項高質量綜述顯示，在疼痛性糖尿病神經病變(829例患者)中，需要治療的數量為5.8 (95% CI 4.3至9.0)，以實現至少50%的疼痛強度降低;7.5 (95% CI 5.2至14)可使皰疹後神經痛(892例患者)至少減輕50%的疼痛強度;5.4 (95% CI 2.9至31)可使纖維肌痛(150例患者)至少減輕30%的疼痛強度。8此外，它是一種耐受性非常好的藥物:全因戒斷率與安慰劑相似(加巴噴丁:20%;安慰劑:19%;研究數量:17;參加人數:3063人)。8

    鑒於臨床需要一種治療CPP的藥物，但沒有可識別的潛在病理，並且有強有力的證據支持加巴噴丁在其他慢性疼痛疾病中的可接受性和有效性，我們認為加巴噴丁作為一種潛在的治療女性CPP的方法是有必要的。我們假設用加巴噴丁治療沒有任何明顯盆腔病理的CPP婦女將減輕疼痛並改善身體和情緒功能。我們最初進行了一個成功的隨機對照試驗(RCT) (GaPP1)。11日12在這裏，我們描述了我們確定的多中心試驗的方案，以評估加巴噴丁在管理女性CPP中的療效(GaPP2)。

    目標

    主要目標

    主要目的是檢驗這樣一個假設，即加巴噴丁治療有可能在沒有任何明顯盆腔病理的情況下提供有效的口服治療來緩解CPP女性的疼痛。

    次要目的

    次要目的是檢驗這樣一個假設，即加巴噴丁治療有可能在沒有任何明顯盆腔病理的情況下改善CPP女性的身體和情緒功能。

    結果

    主要的結果

    我們將采用在數值評分量表(NRS)上記錄的平均和最嚴重疼痛評分的綜合結果測量。為了捕捉CPP可能出現的周期性，將在治療的最後4周(隨機化後13-16周)記錄每周疼痛評分(0-10分)，以:(1)“本周平均疼痛”和(2)“本周最嚴重疼痛”的形式記錄。

    複合“平均”疼痛評分將被作為提交的四個周平均疼痛評分的平均值，複合“最糟糕”疼痛評分將被作為提交的四個周最糟糕疼痛評分中的最糟糕評分。

    二次結果

    • 身體和情緒功能和生活質量。

    • 滿意的治療。

    • 患者對積極治療組和安慰劑組的評估，以及評估的信心和原因。

    • 參與者報告的試驗治療依從性。

    • 同時使用止痛劑，據參與者報告。

    • 參與者報告的不良事件(主要是那些嚴重的和在產品特性總結中詳細的不良事件和那些意外的不良事件)。

    • 與會者報告的全科醫生/醫院會診。

    • 下班時間和“出勤”。

    和分析方法

    研究設計

    GaPP2是一項雙盲安慰劑對照隨機多中心臨床試驗(圖1)．我們將在英國多達40家國家衛生服務醫院篩查患有CPP的婦女。在最初同意後的4周內，婦女將每周向試驗辦公室提交NRS疼痛評分。那些在4周結束時符合入選標準的婦女將被隨機分組。我們將隨機選取300名女性(150名加巴噴丁組，150名安慰劑組)。在隨機化和滴定後，受試者將接受12周的最大耐受劑量的治療。參與者和醫療團隊將在治療結束時揭盲。

    Study flow chart. AE, adverse event; NRS, Numerical Rating Scale; PROM, patient-reported outcome measure.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    研究流程圖。AE,不良事件;NRS，數值評定量表;PROM，患者報告的結果測量。

    參與者

    共有300名有CPP病史、腹腔鏡檢查未發現明顯盆腔病理的女性將被招募到試驗中。

    入選標準

    • 年齡在18到50歲之間的女性。

    • CPP(伴或不伴痛經或性交困難)>持續3個月。

    • 位於真骨盆內或髂前脊之間或以下的疼痛。

    • 腹腔鏡檢查無明顯盆腔病理(腹腔鏡檢查必須至少在2周前進行，但在篩查前不超過36個月)。

    • 如有必要，使用或願意使用有效避孕措施以避免懷孕。

    • 能夠給予知情同意。

    • 對於最糟糕的和平均的NRS預隨機化問題，每周的四個分數中至少有三個返回到試驗辦公室。至少兩個最嚴重的疼痛評分應≥4/10。除了加巴噴丁或普瑞巴林外，在篩查前至少服用穩定劑量止痛劑4周的潛在參與者將符合條件。

    排除標準

    • 痛經獨自

    • 盆腔病理:

      • 子宮內膜異位症(宏觀損傷)

      • 複雜或>5厘米卵巢囊腫

      • 子宮肌瘤> 3厘米

      • 致密粘連

    • 目前正在治療的惡性腫瘤

    • 目前使用加巴噴丁/普瑞巴林

    • 服用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑，不能/不願意停止

    • 手術計劃在6個月內進行

    • 有明顯腎損害史

    • 既往對加巴噴丁過敏反應

    • 母乳喂養

    • 懷孕了

    • 計劃未來6個月懷孕

    • 懷疑由胃腸道引起的疼痛(羅馬III診斷標準陽性)

    • 一種臨床試驗藥品的另一項臨床試驗的共同注冊。

    參與者報名

    研究期間將雇用研究護士(專門或通過國家衛生研究所的臨床研究網絡，取決於地點)接觸符合條件的婦女，向她們提供患者信息表，為她們提供討論試驗的機會，並獲得篩查的知情同意。隻有在患者有足夠的時間閱讀患者信息表並回答了她的問題後，才會取得同意。

    研究設置

    我們將從英國的婦科門診、婦科病房、日間手術室和CPP診所招募患者。

    幹預和隨機

    一旦獲得書麵知情同意，通過篩選階段提供的疼痛反應和完成的基線問卷確定最終的資格，就會進行加巴噴丁或安慰劑的隨機分配。伯明翰臨床試驗單位(BCTU)將提供第三方基於網絡的隨機試驗，並提供電話備份。采用計算機算法的最小化程序，以避免治療分配的偶然不平衡和以下可能重要的變量:

    1. 有無痛經(疼痛評分≥4/10為顯著性);

    2. 用一般健康問卷(GHQ)測量心理困擾(評分為0-12分，以0-1和2-12為最小值);

    3. 使用性激素治療(聯合口服避孕藥、孕激素、左炔諾孕酮宮內釋放係統(曼月樂));

    4. 中心。

    最小化算法中會包含一個“隨機元素”，這樣每個病人都有一個被隨機分到相反治療方案的概率(這裏沒有具體說明)。所用算法的全部細節將保存在一份機密文件中。參與者和研究團隊都不會知道分配情況。

    劑量方案

    在隨機分配後，參與者將從醫院藥房獲得一個試驗治療包，其中包括外觀相同的加巴噴丁或安慰劑口服片。參與者將開始每天服用一粒膠囊(300毫克)，然後每3天增加一粒膠囊(300毫克)，直到他們感到他們獲得了足夠的疼痛緩解，或報告副作用(如頭暈、嗜睡、情緒變化、食欲和注意力不集中)，阻止他們進一步增加，最高劑量為9粒膠囊(2700毫克)，如表1．滴定階段最多持續4周。如有必要，他們將被建議滴至最後的耐受劑量，以最小的副作用。他們將被要求保持他們的最佳耐受劑量直到第16周結束。研究團隊的一名成員將向患者提供有關給藥方案的建議和書麵指示。建議這種藥每天分三次等量服用。同樣的方案將用於安慰劑。當參與者停止治療時，劑量將根據劑量減少表減少，並給出書麵指示。在整個研究期間，患者將被允許使用其他藥物(包括止痛劑、自我藥物和替代治療，如針灸)。

    把這個表:
    表1

    GaPP2的劑量遞增計劃

    數據收集

    數據存儲

    從研究中產生的所有數據將存儲在一個定製的數據庫中，該數據庫將有密碼保護。所有的文件將被保存在一個上鎖的辦公室的一個上鎖的文件櫃裏。所有數據將根據數據保護法進行存儲。

    篩選

    研究小組的一名成員將評估該婦女是否有資格進入篩選階段。所有數據將記錄在病例報告表格(CRF)上，並轉移到一個安全的數據庫，該數據庫將啟動每周的疼痛評分收集。

    參與者的日誌

    臨床研究團隊將保留符合資格標準的女性、受邀參加研究的女性、被招募的女性和提前退出試驗的女性的匿名電子日誌。不招聘的原因(如不符合資格、拒絕參加和行政錯誤)也將被記錄。在研究過程中，我們將記錄退出研究和隨訪的原因(如果有的話)。

    疼痛評分

    疼痛NRS將通過自動短信係統收集。研究人員將向這些女性的手機發送兩條短信，分別詢問她們的平均疼痛程度和最嚴重的疼痛程度，然後要求這些女性在回複短信時給出自己的疼痛評分，從0(表示完全沒有疼痛)到10(表示可以想象到的最嚴重的疼痛)。為了捕捉循環性，在合格階段(1 - 4周)和治療階段的最後4周(13-16周)將每周收集這些數據。

    治療日記

    在分發藥物包的同時，將為參與者提供治療日記。從治療的第一天到第16周，參與者將每天完成以下措施:

    • 加巴噴丁的劑量

    • 試驗用藥劑量變化的原因

    • 使用替代療法

    • 去看醫護人員

    調查問卷

    在隨機化前、篩查後(基線)和隨機化後16周(見表2有關評估的完整時間表)。這將包括以下經過驗證的工具:

    把這個表:
    表2

    GaPP2的結果評估時間表

    • 12項簡短健康調查(SF-12):一種生活質量測量方法。13

    • 簡短疼痛量表(BPI)14:一種測量疼痛強度和疼痛對患者生活的幹擾的工具。

    • 簡要疲勞清單(BFI)。15

    • GHQ16:識別心理困擾。

    • 工作與生產力活動障礙問卷(WPAIQ)17

    • 疼痛災難量表(PCS)。18

    • 性活動問卷。19

    • 疼痛檢測:識別疼痛的神經性成分。20.

    • 骨盆疼痛和尿/頻率患者症狀量表(PUF)(僅在基線時)。

    基線時的問卷將包括一些問題，以獲取受試者的基線人口統計學和臨床特征。

    所有問卷將以匿名方式私下完成。

    不良事件

    參與者將在他們的治療日記中收集有關不良事件的信息。然而，如果他們有需要住院的事件或導致持續或嚴重殘疾或喪失工作能力的事件，在同意加入試驗後，他們將被指示隨時聯係臨床研究團隊。參加試驗後發生的任何嚴重不良事件(SAEs)將在參與者的醫療記錄中詳細報告，並跟蹤直到事件解決。在假定受試者接受加巴噴丁且未破盲的情況下，對嚴重性、因果關係和預期性進行評估。所有的SAEs將報告給研究與發展學術和臨床中心辦公室(ACCORD)http://www.accord.ed.ac.uk)及設在愛丁堡大學的質素保證辦事處，立即或在24小時內通知。ACCORD將在7天內向BCTU報告所有的sae。

    終止的研究

    在研究結束時，參與者將被揭盲，如果服用加巴噴丁，將可以選擇繼續治療或逐漸減少治療。服用安慰劑的參與者可以選擇開始服用加巴噴丁，這將由他們的臨床醫生開處方。參與者在參與研究時將獲得一張緊急聯係卡。隻有在緊急情況下，出於患者安全的考慮，盲碼才會被打破，在這種情況下，SAE的治療必須了解所實施的治療方法。隨機編碼被打破的參與者將停止使用研究藥物的治療，但將繼續接受隨訪。參與者可以根據自己的要求在任何時候退出試驗，也可以在任何時候由研究團隊出於安全、行為或行政方麵的原因自行決定退出試驗。預計數據收集工作將於2018年9月完成。

    樣本大小

    我們的樣本量是基於能夠檢測到高功率水平的NRS評分中的最小重要差異(MID)。研究表明，這一人群的MID在0-10範圍內約為1點。21我們的初步研究顯示，SDs在2.0到2.5之間的疼痛評分是最糟糕和平均的。如果SD在這些估計的低端，每組86例患者(共172例)將需要有90%的能力(P=0.05)來檢測1點的差異。如果SD值較高，每組100例患者，我們可以以80%的冪數檢測到相同的差異(P=0.05)。我們認為後一個SD(2.5)是保守的。為了解釋I型錯誤風險的增加，這可能與聯合結果測量相關，我們應用了Bonferroni校正(alpha從0.05減少到0.025)，這將每組的樣本量增加到120。此外，為了考慮到預期的平均20%的隨訪損失，我們將隨機抽取每組150人，共300名患者。

    提出了分析

    數據分析將按意向進行處理。無論是否遵守治療方案，我們都將盡力收集隨機選擇的所有婦女的數據。根據治療組的不同，將為每個結果提供適當的基線特征。點估計，95%的ci和P值將從雙邊檢驗報告。

    主要分析

    我們將使用線性回歸模型來估計兩個治療組之間最差和平均NRS評分的差異，包括基線評分和最小化變量作為協變量。P值來自相關的χ2檢驗將產生並用於確定統計顯著性。由於有兩個主要結果，將應用Bonferroni修正。將使用重複測量(多級)模型進行進一步分析，納入所有8個記錄分數。

    二次分析

    其他連續測量的數據(SF-12, BPI, PCS, SAQ, WPAIQ, BFI, PainDETECT和GHQ)將以類似於主要測量的方式進行分析。將使用標準方法(趨勢檢驗、絕對/相對風險檢驗)分析其他結果指標(允許鎮痛藥物的使用、滿意度)。對疼痛評分的進一步分析將包括檢查結果為平均評分和最差評分比基線評分降低30%和50%的女性的比例。這裏將使用對數二項回歸模型來生成調整後的相對風險。亞組分析將被限製於用作最小化變量的相同變量。統計異質性檢驗(例如，將治療組按子組相互作用參數納入線性回歸模型)將在檢查子組內的效果估計之前進行。此外，我們將調查基線測量的9個臨床變量，以確定它們是否與治療反應相關。這些將包括最小化變量(是否存在痛經/心理困擾/目前是否使用激素治療)以及疼痛強度和性質的測量(如PainDETECT)、涉及的功能係統的數量(作為器官特異性與廣泛性盆腔疼痛綜合征的測量)和PUF評分。

    缺失數據和敏感性分析

    每一次嚐試都將用於收集所有婦女的完整後續數據。特別是，即使在違反協議處理後，參與者仍將繼續隨訪。因此，預計遺漏的數據將最少。完全沒有主要結局數據的患者或隻有四個疼痛評分中的一個記錄的患者將不納入初步分析。將進行二次敏感性分析，以調查數據缺失對主要結果的影響:這將包括最差評分假設。我們還將使用多重imputation方法來模擬缺失的響應。

    研究治理

    我們將采用用於監測rct的標準方法，並擁有一個至少由4名獨立成員組成的試驗指導委員會(TSC)，包括疼痛專家、一名婦科醫生、試驗方法學家和一名患者和公眾參與(PPI)代表。還將設立一個數據監測委員會(DMC)，由三名獨立成員(一名疼痛專家、一名婦科醫生和一名具有廣泛試驗經驗的統計學家)組成，負責審查中期分析。DMC的職權範圍和章程將以DAMOCLES項目為指導，我們預計DMC和TSC將每兩年舉行一次會議。

    討論

    CPP是整個發達國家婦女的一個主要公共健康問題。2與其他慢性疼痛情況一樣，它與生活質量的顯著降低和婦女、她的家庭和整個社會的重大經濟成本有關。4個5當CPP與潛在的病理相關，如子宮內膜異位症，針對病理的治療可以開始。然而，超過50%的女性沒有發現根本原因。6對於這些女性來說，不僅很難理解和接受為什麼沒有相關的病理，22也沒有現成的循證治療方法可以考慮。

    一些藥物和介入療法的療效已經調查了其他慢性疼痛綜合征。越來越多的證據表明，患有CPP的女性表現出與其他形式的慢性疼痛相關的中樞變化相似23日24因此，這種療法很可能對CPP也有效。此外，最近的研究表明，CPP患者中有相當大比例的女性存在神經病變成分，25進一步支持目前推薦用於神經性疼痛的藥物研究26在患有CPP的女性中。這裏描述的多中心安慰劑對照隨機對照試驗旨在通過評估加巴噴丁對無潛在病理的CPP女性患者的療效，為證據基礎做出貢獻。9本試驗的設計符合臨床試驗中方法、測量和疼痛評估倡議(impact)對慢性疼痛條件下試驗設計的建議21日27日28日並建立在一個成功的試點研究的基礎上。11日12研究人員對患有CPP的女性進行了調查，以確定減輕平均疼痛還是減輕最嚴重疼痛對她們來說是最重要的。由於沒有明確的共識(平均43.4%，最差56.6%)，我們選擇了平均和最差疼痛評分的綜合結果。我們設想這些發現與初級和二級護理臨床醫生管理CPP女性相關。

    致謝

    我們感謝為設計RCT做出貢獻的其他調查人員:Jayna Holroyd-Leduc、Danielle Southern、Ward Flemons、Maeve O’beirne、Michael Hill、Alan Forster和Deborah E White。

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    腳注

    • 貢獻者KV:研究、投稿、撰寫、編輯、審稿;AWH、SB、RC、JD、LM、WS:研究、原稿投稿、審稿;AB、IT、JB、YC、GJM、ACCW:原稿投稿、定稿審定。

    • 資金GaPP2由NIHR/MRC有效性和機製評價(EME)項目資助，文獻:13/52/04。

    • 相互競爭的利益KV獲得了輝瑞製藥公司和拜耳醫療保健公司的研究資金、拜耳醫療保健公司的酬金和Grünenthal GmbH的谘詢費。AWH接受國家衛生條例和醫學研究理事會的撥款。AB沒有競爭問題，因為沒有來自行業的直接資金。AB目前是英國疼痛協會的主席。JB聲明沒有競爭利益。SB獲得了國家衛生研究院和蘇格蘭首席科學家辦公室的資助。他曾在多個獲得製藥行業資助的會議上發言。他的臨床同事在出差和參加部門研討會方麵得到業界的支持。ACCW收到了來自阿斯泰拉的谘詢費。GJM是英國風濕病學會(BSR)強直性脊柱炎生物製劑注冊的首席研究員。 This is funded by the BSR who receive funds from Pfizer, AbbVie and UCB. YC receives grant funding from NIHR. RC has secured research funding from Allergan and is a member of Allergan’s scientific advisory panel. He also receives grant funding from the NIHR via UCL Biomedical Research Centre. IT is supported by grants from NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Medical Research Council of Great Britain and Northern Ireland, the Wellcome Trust.

    • 病人的同意獲得的。

    • 倫理批準已獲得考文垂和華威研究倫理委員會(REC 15/WM/0036)的倫理批準。

    • 來源和同行評審不是委托;外部同行評議。