慢性骨盆疼痛(CPP)影響超過100萬英國婦女相關醫療費用每年£1.58億。現有的證據支持幹預當沒有潛在的病理鑒定是非常有限的,治療通常是不夠的。加巴噴丁(GABA模擬)是有效的,經常在其他慢性疼痛耐受性良好。我們已經完成一個成功的飛行員隨機對照試驗加巴噴丁骨盆疼痛1 (GaPP1)這裏描述的協議確定的多中心試驗評估的效果加巴噴丁在CPP的管理加巴噴丁的女性骨盆疼痛2 (GaPP2)。
我們計劃執行隨機多中心雙盲安慰劑對照臨床試驗,招募300名女性與CPP 40在英國國民醫療服務醫院。隨機後,女性將滴定藥物(加巴噴丁或安慰劑)在四周的時間內最多相當於2700毫克或安慰劑,然後將保持穩定的劑量為12周。對治療的反應將監控驗證問卷和coprimary平均和最差的結果測量疼痛分數將使用。主要的目的是測試假設加巴噴丁治療有可能提供一個有效的口服治療減輕疼痛在CPP的女性沒有任何明顯的盆腔病理。
倫理批準已經從考文垂和沃裏克研究獲得倫理委員會(REC 15 / WM / 0036)。數據將會在國際會議和發表在同行評議期刊。我們將從這項研究獲得的信息通過國家機構和慈善機構向公眾開放。
慢性骨盆疼痛(CPP)影響了100萬多名婦女在英國。
鑒於臨床需要醫療CPP沒有可識別的潛在病理和強有力的證據支持的可接受性和有效性加巴噴丁在其他慢性疼痛,我們認為進一步調查,加巴噴丁作為一個潛在的治療女性CPP是必要的。我們假設與CPP,治療的女性沒有任何明顯的盆腔病理與加巴噴丁將緩解疼痛和改善身體和情感的功能。我們最初成功的飛行員執行隨機對照試驗(RCT) (GaPP1)。
主要的目的是測試假設加巴噴丁治療有可能提供一個有效的口服治療減輕疼痛在CPP的女性沒有任何明顯的盆腔病理。
二級目標是測試假設加巴噴丁治療有可能改善女性的生理和心理功能與CPP沒有任何明顯的盆腔病理。
我們將雇用coprimary結果平均和最嚴重的疼痛分數記錄在一個數值評定量表(NRS)。與CPP捕獲可能發生的周期性,每周疼痛評分(規模清廉)將被記錄在治療的最後4周(postrandomisation 13 - 16周)的形式:(1)本周的平均疼痛”,(2)本周最大的痛苦”。
複合的平均疼痛分數將被視為平均每周的四個平均疼痛評分提交,和複合最差的疼痛分數作為最嚴重的四個每周最嚴重的疼痛分數提交。
身體和情緒功能和生命質量。
滿意的治療。
病人的估計是否在積極治療或安慰劑組,估計的信心和理由。
堅持試驗治療,報告的參與者。
伴隨的止痛劑的使用,作為報告的參與者。
不良事件,據參與者(主要是那些嚴肅的總結和詳細的產品特點和那些意想不到的)。
全科醫生/醫院協商,作為報告的參與者。
時間工作和“工作狂”。
GaPP2隨機多中心雙盲安慰劑對照臨床試驗(
研究流程圖。AE,不良事件;NRS,數值評定量表;舞會,patient-reported測量結果。
共有300名婦女與CPP的曆史沒有明顯的腹腔鏡盆腔病理發現將被審判。
女性年齡在18歲和50年。
CPP(有或沒有痛經或性交困難)>不到持續時間。
位於骨盆疼痛或之間,低於前髂脊。
沒有明顯的在腹腔鏡盆腔病理(腹腔鏡檢查必須發生了至少2周前,但不超過36個月前篩選)。
使用或必要時願意使用有效的避孕措施,避免懷孕。
能夠給予知情同意。
最嚴重和平均prerandomisation關係問題,每周至少有三個四個分數返回到試驗的辦公室。至少兩個最嚴重的疼痛分數應≥4/10。潛在參與者一直在穩定劑量的止痛劑,其他比加巴噴丁和普瑞巴林前至少4周檢查合格。
痛經獨自
盆腔病理:
子宮內膜異位症(宏觀損傷)
複雜或> 5厘米卵巢囊腫
子宮肌瘤> 3厘米
致密粘連
目前惡性腫瘤接受治療
當前使用加巴噴丁、普加巴林
服用促性腺激素釋放激素(GnRH)受體激動劑和不能/不願意停下來
手術計劃在未來6個月
曆史上重要的腎功能損害
加巴噴丁以前的過敏反應
母乳喂養
懷孕了
計劃在未來6個月懷孕
痛苦的懷疑是胃腸道來源(積極羅馬III診斷標準)
coenrolment在另一個臨床實驗的藥品的臨床試驗。
研究護士(專用或通過國家衛生研究所的臨床研究網絡,取決於該網站)將用於研究方法的持續時間符合條件的女性,為他們提供患者信息表和為他們提供機會討論試驗,並為篩選獲得知情同意。同意隻采取一次病人有充足的時間來讀患者信息表,回答她的問題。
我們將招募患者婦科門診、婦科病房和天手術單位和CPP診所在英國。
隨機加巴噴丁或安慰劑會取得書麵知情同意後,最終建立資格的疼痛反應提供了在篩選階段和基線調查問卷完成。伯明翰臨床試驗單位(BCTU)將提供第三方網絡隨機電話備份。最小化過程使用一個基於計算機的算法將被用來避免失衡治療機會分配和以下潛在的重要的變量:
是否存在痛經(疼痛評分≥4/10將被視為重要);
心理壓力測量的一般健康問卷(GHQ)(得分一直截止的0 - 1和2 -最小化);
使用的性荷爾蒙治療(聯合口服避孕藥,孕激素,levonorgestrel-releasing宮內係統(宮內節育器曼月樂));
中心。
一個隨機元素將包含在最小化算法,以便每個病人被隨機的概率(不明)相反的治療,否則他們就會收到。詳細的算法在BCTU將存儲在一個機密文檔。參與者和研究團隊仍將是盲目的分配。
隨機後,參與者將被分配試驗治療包從醫院藥房包含加巴噴丁或安慰劑的口服藥片,相同的外觀。參與者將開始在一個膠囊每天(300毫克),將增加一個膠囊(300毫克)每3天的增量,直到他們認為他們獲得適當的緩解疼痛,或報告的副作用(如頭暈、嗜睡、情緒變化,食欲和可憐的濃度),排除他們從進一步增加,最大劑量的九個膠囊(2700毫克),如圖所示
劑量GaPP2升級時間表
| 天在學習 | 膠囊的總數/天 |
劑量 | 最大程度上的每日劑量的加巴噴丁(毫克) |
| 1 | 1 | 一個膠囊的夜晚 | 300年 |
| 2 | 1 | 一個膠囊的夜晚 | 300年 |
| 3 | 1 | 一個膠囊的夜晚 | 300年 |
| 4 | 2 | 一個膠囊一天兩次 | 600年 |
| 5 | 2 | 一個膠囊一天兩次 | 600年 |
| 6 | 2 | 一個膠囊一天兩次 | 600年 |
| 7 | 3 | 一個膠囊,一天三次 | 900年 |
| 8 | 3 | 一個膠囊,一天三次 | 900年 |
| 9 | 3 | 一個膠囊,一天三次 | 900年 |
| 10 | 4 | 晚上一兩次膠囊+兩個膠囊 | 1200年 |
| 11 | 4 | 晚上一兩次膠囊+兩個膠囊 | 1200年 |
| 12 | 4 | 晚上一兩次膠囊+兩個膠囊 | 1200年 |
| 13 | 5 | 兩個膠囊兩次+一個膠囊一次 | 1500年 |
| 14 | 5 | 兩個膠囊兩次+一個膠囊一次 | 1500年 |
| 15 | 5 | 兩個膠囊兩次+一個膠囊一次 | 1500年 |
| 16 | 6 | 兩個膠囊一天三次 | 1800年 |
| 17 | 6 | 兩個膠囊一天三次 | 1800年 |
| 18 | 6 | 兩個膠囊一天三次 | 1800年 |
| 19 | 7 | 兩個膠囊兩次+三個膠囊 | 2100年 |
| 20. | 7 | 兩個膠囊兩次+三個膠囊 | 2100年 |
| 21 | 7 | 兩個膠囊兩次+三個膠囊 | 2100年 |
| 22 | 8 | 三個膠囊+兩次兩個膠囊一次 | 2400年 |
| 23 | 8 | 三個膠囊+兩次兩個膠囊一次 | 2400年 |
| 24 | 8 | 三個膠囊+兩次兩個膠囊一次 | 2400年 |
| 25 | 9 | 三個膠囊一天三次 | 2700年 |
| 26 | 9 | 三個膠囊一天三次 | 2700年 |
| 27 | 9 | 三個膠囊一天三次 | 2700年 |
| 28 - 112 | 保持最大耐受劑量,直到16周的最後一天(每天不超過2700毫克或九膠囊)。每天應該同樣分為三個劑量。 | ||
GaPP2,加巴噴丁對骨盆疼痛2。
研究產生的所有數據將被存儲在一個定製的數據庫,將密碼保護。所有文件將被保存在一個文件櫃鎖在一個鎖著的辦公室。將存儲所有數據按照數據保護法案。
研究小組的成員將評估資格的女人進入篩選階段。所有數據將被記錄在病例報告形式(CRF)和轉移到一個安全的數據庫,這將觸發的開始每周收集的疼痛分數。
臨床研究團隊將保持一個匿名電子日誌完成合格標準的女性,女性被邀請參加這項研究,女性招募和女人早點離開審判。原因不征募(如non-eligibility,拒絕參與和管理錯誤)也將被記錄下來。在研究過程中,我們將文檔退出這項研究的原因和後續如果可用。
疼痛評分量表將收集的一個自動短信係統。兩個文本將被發送到婦女的手機,問平均和嚴重疼痛,分別和女人將被要求回複短信和她的疼痛分數、等級從0(不疼)到10(是最痛苦的)。捕獲循環性,這些將在資格階段收集每周(周1−−4)和在過去4周的治療階段(13 - 16周)。
參與者將提供一個治療日記的同時他們的藥物包分發。以下措施將由參與者完成每天從第一天的治療,直到16周:
加巴噴丁的劑量
任何試驗藥物劑量變化的原因
使用替代療法
任何訪問醫療專業。
問卷調查將給所有參與者隨機但篩查(基線)和後16周postrandomisation(見
GaPP2結果評估明細表
| 階段 | 試車 | 基線,隨機和治療分發 | 滴定法 | 治療 | 研究和截斷符號結束 | 錐形 | |||||||
| 持續時間(周) | −−1 4 | 0 | 1 - 4 | 5 - 12 | 13 - 16 | 17日至19日 | |||||||
| 每周最大和平均評分 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
| SF-12 |
|
|
|||||||||||
| BPI |
|
|
|||||||||||
| 個人電腦 |
|
|
|||||||||||
| SAQ |
|
|
|||||||||||
| BFI |
|
|
|||||||||||
| GHQ |
|
|
|||||||||||
| WPAIQ |
|
|
|||||||||||
| PainDETECT |
|
|
|||||||||||
| PUF |
|
||||||||||||
| 不良事件 |
|
|
|
|
|
||||||||
| 允許/伴隨藥物 |
|
|
|
|
|
||||||||
| 堅持或中止 |
|
|
|
|
|||||||||
BFI,短暫的疲勞庫存;BPI,短暫的痛苦庫存;GHQ,一般健康問卷;NRS,數值評定量表;電腦,疼痛Catastrophising規模;PUF、骨盆疼痛、尿/頻率病人症狀量表;SAQ,性行為調查問卷;SF-12, 12項的短小精悍的健康調查;WPAIQ、工作和生產力活動障礙問卷。
12項的短小精悍的健康調查(SF-12):生命質量的措施。
短暫的痛苦庫存(BPI)
短暫的疲勞庫存(BFI)。
GHQ
工作和生產力活動障礙問卷(WPAIQ)。
疼痛Catastrophising規模(pc)。
性行為調查問卷(SAQ)。
PainDETECT:確定一個神經性疼痛組件。
盆腔疼痛和尿/頻率病人症狀量表(PUF)(僅在基線)。
在基線調查問卷將包括問題捕捉基線人口統計學和臨床特征的參與者。
所有問卷都將匿名私下和完成。
參與者將在治療日記收集不良事件信息。然而,他們將要求隨時聯係臨床研究小組同意後加入的審判,如果他們有一個活動,需要住院治療或事件導致持續或嚴重殘疾或無能。發生的任何嚴重不良事件(節約)加入試驗後將詳細報道在參與者的醫療記錄和跟蹤直到解決事件。嚴重性的評估,進行假設因果關係和expectedness將參與者收到了加巴噴丁,傷心不眩目。所有的節約將報學術和臨床研究與發展中心辦公室(協議)研究治理(
參與者將在研究結束的選取,如果服用加巴噴丁可以選擇繼續治療或治療會逐漸減弱。將參與者一直在安慰劑加巴噴丁的選擇開始,將規定他們的醫生。參與者將得到緊急聯係卡片雖然參與研究。炫目的代碼隻會被打破在緊急情況下對患者安全的原因,在治療的知識管理對於SAE的治療是必要的。參與者的隨機碼將停止使用研究藥物進行治療,但將繼續跟進。參與者可以在任何時候終止從審判的請求,或者他們可以撤回在任何時候安全研究小組,自由裁量權的行為、行政原因。數據收集的設想是在2018年9月完成。
我們有樣本容量基於能夠檢測最小重要的區別(中期)NRS評分與高水平的能力。研究表明在這個中期人口1點左右規模清廉。
數據分析將有意來治療。每次將收集所有女性隨機數據,不管遵守治療協議。合適的基線特征,分治療組,將為每一個結果。點估計,95%從兩麵獨聯體和P值測試報告。
我們將使用一個線性回歸模型來估計差異最大和平均NRS評分之間的兩個治療組,包括基準分數和最小化不變量。從相關的χP值2測試生產並用於確定統計學意義。Bonferroni調整有兩個主要的結果將被應用。(多級)模型進一步分析使用重複的措施也會執行包含所有8個記錄分數。
數據從其他連續措施(BPI SF-12,電腦,SAQ、WPAIQ BFI, PainDETECT和GHQ)將以類似的方式分析的主要措施。其他結果測量(允許使用鎮痛藥物、滿意度)將會使用標準分析方法(測試趨勢,絕對/相對風險)。進一步分析疼痛分數將包括考試的女性有30%的比例和平均減少50%,最差的分數從基線結果。這裏使用log-binomial回歸模型將生成相對風險調整。子群分析將被限製在相同的變量被用作最小化變量。測試統計異質性(例如,通過包括治療組群相互作用參數的線性回歸模型)之前將影響估計子組內的任何檢查。此外,我們將調查9個臨床變量測量基準,以確定他們是否與對治療的反應。這些將包括最小化變量(痛經的存在/心理壓力/當前使用激素治療)與措施的強度和疼痛的性質(如PainDETECT)數量的功能係統(作為衡量特定器官和普遍的骨盆疼痛綜合征),PUF得分。
每次將用於收集完整的隨訪數據在所有女性。特別是,參與者將繼續跟進即使違反協議治療。因此預期缺失的數據將是很小的。患者完全缺失的主要結果數據或隻有一個四疼痛分數記錄將不會被包括在主要的分析。二級敏感性分析將調查進行缺失數據的影響,主要結果:這將包括一個糟糕的分數的假設。我們還將使用多個歸責方法模擬缺失的反應。
我們應當采用標準方法用於監測相關的和有一個審判指導委員會(TSC)的至少四個獨立成員,包括疼痛專家,一個婦科醫生,試驗方法學家,一個病人和公眾參與(PPI)的代表。還會有一個數據監測委員會(DMC)由三個獨立的成員(疼痛專家,婦科醫生和統計學家和豐富的審判經驗)誰將審查臨時分析。引用的條款和憲章DMC將達摩克利斯項目的指導下,我們預計DMC和TSC將每半年地見麵。
CPP是婦女的一個主要公共衛生問題在發達國家。
大量的藥理和介入治療的療效一直追究其他慢性疼痛綜合征。有越來越多的證據表明,女性CPP演示中心變化類似於與其他形式的慢性疼痛
我們感激地承認其他調查人員,導致個隨機對照試驗的設計:Jayna Holroyd-Leduc,丹妮爾南部,病房Flemons,瑪弗歐貝妮,邁克爾·希爾,艾倫·福斯特和黛博拉·E白色。
KV:研究貢獻的原始材料,起草、編輯和批準最終的手稿;某人不在,RC, JD、LM WS:研究貢獻的原始材料,最終稿件的編輯和批準;AB、IT、JB、YC GJM, ACCW:貢獻的原始材料,編輯和批準,最後的手稿。
GaPP2的撥款從NIHR / MRC療效和機製評價(高速)項目,參考:13/52/04。
KV收到輝瑞製藥的研究經費和拜耳醫療、謝禮來自Grunenthal GmbH拜耳醫療和谘詢費用。不在接收來自NIHR贈款資金和醫學研究委員會。AB沒有競爭問題沒有直接資助的行業。AB目前英國疼痛學會的主席。JB說沒有利益衝突。某人收到NIHR贈款資金和首席科學家辦公室蘇格蘭。他一直在演講者的會議獲得了醫藥行業的投資。臨床同事收到行業支持旅行和部門的研討會。從阿斯特拉ACCW已收到谘詢費。GJM是英國風濕病學學會的首席調查員(BSR)生物製劑注冊在強直性脊柱炎。 This is funded by the BSR who receive funds from Pfizer, AbbVie and UCB. YC receives grant funding from NIHR. RC has secured research funding from Allergan and is a member of Allergan’s scientific advisory panel. He also receives grant funding from the NIHR via UCL Biomedical Research Centre. IT is supported by grants from NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Medical Research Council of Great Britain and Northern Ireland, the Wellcome Trust.
獲得的。
倫理批準已經從考文垂和沃裏克研究獲得倫理委員會(REC 15 / WM / 0036)。
不是委托;外部同行評議。