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摘要
簡介丙型肝炎病毒(HCV)感染對急性心肌梗死(AMI)患者長期預後的影響尚不清楚。因此，本研究旨在利用台灣國家健康保險研究數據庫(NHIRD)的數據，分析HCV感染對AMI後12年死亡率的影響。
方法分析了2000年1月至2012年12月期間約23000名患者的NHIRD數據。共發現186 112例首次AMI入院患者。共納入4659例未接受幹擾素治療的HCV感染患者，並將其分為有肝硬化(n=107)和無肝硬化(n=4552)兩組。采用一對一匹配的方法，將4552個匹配的對照納入最終分析。
結果伴有HCV感染和肝硬化的AMI患者的12年死亡率顯著高於HCV感染但無肝硬化的患者(P<0.0001)或對照組(P<0.0001)。HCV感染但無肝硬化患者的長期死亡率明顯高於匹配對照組(P<0.0001)。HCV感染患者死亡率HR較高(HR 1.12;95% CI 1.06至1.18)。HCV影響了男性(HR 1.15)和高血壓患者(HR 1.14)亞組的預後。
結論HCV感染影響AMI患者的12年死亡率，尤其是男性和高血壓患者。肝硬化進一步增加了伴有HCV感染的AMI患者的長期死亡率。
- 急性心肌梗塞
- 病例對照研究
- 丙型肝炎
- 肝硬化
- 傾向分數
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
本隊列研究以台灣國民健康保險研究數據庫(NHIRD)數據為基礎，選取了過去12年台灣93%的醫療機構的約2300萬受試者作為代表性樣本。
由於缺乏對動脈粥樣硬化負擔的評估信息，急性心肌梗死人群的診斷可能無法得到證實。
基於NHIRD數據的隊列研究可能低估了丙型肝炎病毒感染人群。
該數據庫不包括家族史數據;實際死亡原因;體重;身體高度;吸煙史;或者脂質，病毒載量和葡萄糖水平，所有這些都可能是潛在的混雜因素。
明顯的因果關係仍然模糊，有待進一步研究澄清。
簡介
急性心肌梗塞(AMI)是台灣和全世界男女死亡的主要原因之一，在發達國家正變得越來越普遍。1在動脈粥樣硬化斑塊破裂後，AMI患者的冠狀動脈有富含脂質的核心，在冠狀動脈流量間斷減少和遠端栓塞後，誘導形成不穩定的血小板聚集物。2 3盡管在血管重建和藥物治療方麵取得了進展，但AMI仍可引發致命的心律失常、血流動力學不穩定或死亡。因此，評估AMI後臨床轉歸的危險因素仍然是一個重要的研究課題。4 - 7感染被假設為冠狀動脈疾病(CAD)的一個危險因素。8 9已經提出了幾種直接和間接的機製來解釋傳染性因子和冠心病之間的聯係。9 - 11
據估計，全球2%-3%的人口感染了丙型肝炎病毒(HCV)。12HCV感染被認為與內皮功能障礙有關，13動脈粥樣硬化,10 14 - 16CAD、17日至19日頸動脈疾病20.和中風。21日22然而，HCV感染與CAD之間的關係仍有爭議。汽車出行先前的研究表明HCV核心蛋白與頸動脈粥樣硬化之間存在相關性18以及HCV血清陽性與CAD之間的關係。10 28 29然而，在一項針對HCV感染高流行率的現役軍事人員的研究中，未發現HCV血清陽性與AMI之間的關聯。9此外，其他研究報告沒有HCV感染和CAD之間的聯係，30.頸動脈斑塊31或者心肌梗死的風險。32 33最近的一項研究表明，HCV感染的患者冠狀動脈造影顯示梗阻性CAD較少。34此外，HCV感染對AMI後患者長期預後的影響尚不清楚。
本研究旨在利用台灣國家健康保險研究數據庫(NHIRD)的數據，分析HCV感染對AMI後12年死亡率的影響。
材料和方法
自1995年以來，台灣的國民健康保險方案為99%以上的居民的醫療保健提供了資金。NHIRD包括住院患者的醫療記錄的詳細信息，包括其年齡、性別、診斷、處方、幹預措施和相關生存數據。
所有在2000年1月至2012年12月期間以AMI(國際疾病分類第九版，臨床修改(ICD-9-CM)代碼410-410.92)為主要診斷而住院的患者都是從NHIRD中確定的，其中包括約23000名患者的數據。在這些患者中，排除了有AMI入院史、性別未確定或年齡<18歲的患者，共識別出186 112例AMI獨特病例(在線補充圖)．
在186 112例患者中，有4666例HCV感染(ICD-9-CM編碼V02.62、070.51和070.54)。在剩下的181 446名患者中，有肝炎史(ICD-9-CM代碼V02.61、070.30、070.32和571.1)或其他肝髒相關疾病(ICD-9-CM代碼155、070、570、571、572、573、197.7、230.8、235.3、789.1和V02.6)的患者被排除，剩下112 896名AMI對照(在線)補充圖)．
在4666例伴有HCV感染的AMI患者中，那些曾經接受過幹擾素治療的患者被排除在外，以使變量最小化。因此，共納入4659例HCV感染患者，並進一步分為肝硬化患者(n=107)和無肝硬化患者(n=4552)。為了將伴有HCV感染但無肝硬化的AMI隊列與對照組之間的基線差異最小化，使用了傾向評分匹配技術。使用以下變量進行一一匹配:性別、年齡、高血壓(IDC-9-CM代碼401-405)、血脂異常(IDC-9-CM代碼272)、周圍血管疾病(ICD-9-CM代碼443.9、441、441.9、785.4和V43.4或程序代碼38.48)、糖尿病(ICD-9-CM代碼250)、心力衰竭(ICD-9-CM代碼428)、既往中風(ICD-9-CM代碼430-437和A290-A294)、終末期腎髒疾病(ESRD;ICD-9-CM代碼585)、慢性阻塞性肺疾病(ICD-9-CM代碼491、492和496)、經皮冠狀動脈介入治療(PCI、CD-9-CM程序代碼36.0、36.01、36.02、36.05、36.06和36.09)。來自4552名伴有HCV感染但無肝硬化的AMI患者和4552名匹配對照的數據被納入最終分析(在線補充圖)．
對於結果分析，生存期被定義為從入院日到全民健康保險覆蓋結束日的時間間隔。由於國民健康保險的保費是按月支付的，保險很容易在死亡時終止。因此，全民健康保險覆蓋的結束日期是死亡率的有效代理，其最大誤差為1個月。35-39
統計分析
SAS軟件(V.9.4;SAS研究所，Cary, North Carolina, USA)用於提取和分析數據。對所有變量進行描述性統計計算，分類數據報告為百分位值，連續數據報告為平均值和標準差。的配對t-test用於比較連續變量和χ2組間分類變量比較采用檢驗。給出了Cox比例風險回歸模型的HRs、ci和P值。建立Kaplan-Meier累積生存曲線來比較各組之間的生存。P值<0.05認為有統計學意義。
結果
研究組的特點
4552例HCV感染但無肝硬化患者與4552例對照組患者的特征表1．主要的人口統計學變量的年齡，男性到女性的分布和共病在組之間具有可比性。此外，除了抗血小板藥物(P=0.0005)和他汀類藥物(P=0.0323)外，各組間使用的藥物基本相同，對照組使用這兩種藥物的頻率高於hcv感染組(P=0.0323)。表1)．無肝硬化的hcv感染組與對照組行PCI的患者比例(42.95%)相當(43.23%);P=0.7832)，與性別或年齡亞組無關(表1)．
107例AMI合並HCV感染伴肝硬化患者與對照組(匹配對照組)和組2 (HCV感染伴肝硬化組)比較，男性比例較低，血脂異常患病率較低，糖尿病患病率較高。此外，第3組使用的藥物明顯低於其他兩組，包括抗血小板、ACE抑製劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)、他汀類藥物、β阻滯劑、鈣通道阻滯劑、肝素和硝酸鹽。肝硬化組行PCI的患者比例低於1組和2組。
結果分析
伴有HCV感染和肝硬化的AMI患者的12年生存率明顯低於HCV感染但無肝硬化的患者(log-rank, P<0.0001)和對照組(log-rank, P<0.0001)。此外，伴有HCV感染但無肝硬化的AMI患者的長期生存率明顯低於匹配的AMI對照組(log-rank, P<0.0001)。
在亞組分析中，AMI合並肝硬化患者的長期生存率低於對照組和無肝硬化患者，且與性別、年齡和PCI狀態無關(圖1)．在男性患者中，匹配對照組的死亡率低於無肝硬化患者(log-rank, P<0.0001;圖1)，年齡較低者(log-rank, P<0.0001;圖1)、行PCI的患者(log-rank, P<0.0001;圖1)和未接受PCI的患者(log-rank, P=0.0003;圖1)．然而，女性無肝硬化的HCV組和AMI對照組之間的12年生存率是相似的(log-rank, P=0.1049;圖1)和老年患者(log-rank, P=0.4145;圖1)．
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對照組、HCV及無肝硬化患者首次AMI後12年Kaplan-Meier生存曲線(A圖)。B圖為男性亞組的生存曲線。C圖為雌性亞群的生存曲線。肝硬化患者長期生存率低於對照組和無肝硬化男女患者。此外，伴有HCV但無肝硬化的AMI男性患者的死亡率高於匹配對照組(log-rank, P<0.0001)。然而，HCV組女性患者的長期死亡率與對照組無差異(log-rank, P=0.10492)。進一步按年齡和PCI進行亞組分析。D圖為年輕患者(年齡<65歲)亞組生存曲線。E圖為老年患者(年齡≥65歲)亞組生存曲線。圖F顯示PCI子組的生存曲線。圖G顯示非pci亞組的生存曲線。 The patients with liver cirrhosis had lower long-term survival rates than those in the control group or those without cirrhosis in the younger patient (age <65 years), elderly patient, and PCI or non-PCI subgroups. The mortality rate was lower in the matched controls than in patients with HCV but without cirrhosis in the younger (log-rank, P<0.0001), PCI (log-rank, P<0.0001) and non-PCI (log-rank, P=0.0003) subgroups. However, the 12-year survival rates were comparable between elderly patients in the HCV and control groups (log-rank, P=0.4145). AMI, acute myocardial infarction; HCV, hepatitis C virus; PCI, percutaneous coronary intervention.
采用Cox比例風險回歸分析評估性別、年齡、合並症、PCI、HCV感染、抗血小板和他汀類藥物使用對首次AMI患者生存率的影響(表2)．總體而言，≥65歲患者的死亡率HR較高(HR 2.22;95% CI 2.07 ~ 2.37)以及糖尿病患者(HR 1.34;95% CI 1.27 ~ 1.42)，周圍血管疾病(HR 1.28;95% CI 1.15 ~ 1.43)、心力衰竭(HR 1.27;95% CI 1.20 ~ 1.34) ESRD (HR 1.78;95% CI 1.66 ~ 1.91)，既往腦卒中(HR 1.32;95% CI 1.24 ~ 1.40)或慢性阻塞性肺疾病(HR 1.24;95% CI 1.16至1.33)。相反，接受PCI的患者HR較低(HR 0.50; 95% CI 0.47 to 0.53) and those taking antiplatelet (HR 0.66; 95% CI 0.61 to 0.70) or statin (HR 0.79; 95% CI 0.71 to 0.88) medication. Overall, HCV infection was associated with a higher risk for mortality (HR 1.12; 95% CI 1.06 to 1.18).
在進一步的性別亞組分析中，發現HCV感染影響男性患者的預後，但對女性患者無影響(HR 1.07;95%可信區間0.99至1.17)(圖2)．HCV感染也不影響無高血壓患者的預後(HR 1.06;95% CI 0.95 ~ 1.17)，伴周圍血管疾病(HR 1.06;95% CI 0.87 ~ 1.31)，伴腦血管意外(HR 1.06;95% CI 0.97 ~ 1.17)或慢性阻塞性肺疾病患者(HR 1.01;95%可信區間0.90至1.14)(圖2)．
森林圖評價第一次AMI後不同亞組患者HCV的影響。HCV感染影響男性患者亞組的長期預後，包括高血壓患者和無周圍血管疾病、既往中風或慢性阻塞性肺疾病患者。AMI，急性心肌梗死;丙型肝炎病毒;經皮冠狀動脈介入治療。
討論
目前的研究表明，HCV感染影響AMI患者的12年預後。據我們所知，此前沒有研究調查HCV感染對AMI後長期預後的影響。本研究還顯示，伴有HCV感染和肝硬化的AMI患者生存率較低。此外，HCV感染影響有高血壓的男性患者亞組的長期死亡率。
一些研究沒有發現HCV血清陽性與心肌梗死之間的聯係。9點32然而，之前的研究人群9包括來自美國軍隊的年輕健康男性(年齡<50歲)，這限製了結果的解釋和推廣。另一項研究報告稱，在英國的大樣本患者中，HCV感染不會增加心肌梗死的風險。32本研究的結果與以往有關HCV血清陽性與頸動脈相關的研究結果一致10個40或冠狀動脈粥樣硬化。18我們的研究包括了來自NHIRD的數據，隻評估了那些首發AMI的患者。此外，老年患者的比例在HCV組(65.42%)和對照組(66.21%)之間具有可比性。以往的研究主要調查肝炎患者冠狀動脈事件的發生率。9點32然而，我們的研究調查了HCV感染是否會影響AMI後患者的預後，這是獨特的。
蔡等19最近的研究表明，患有HCV的患者發生急性冠狀動脈綜合征的風險比沒有HCV的患者更大，並且在中年患者中風險最高。本研究側重於HCV感染對急性冠脈綜合征發展的影響，而我們的研究側重於HCV感染對AMI後患者轉歸的影響。此外，蔡的研究等19表明HCV患者比非HCV患者更容易出現高血壓、糖尿病和血脂異常等共病，這可能是由於這些患者急性冠狀動脈綜合征的風險更高。然而，這些作者隻匹配患者的年齡和性別。使用傾向得分匹配技術，我們的分析控製了幾個已知的心血管危險因素和其他可能影響AMI患者預後的重要混雜變量，包括性別、年齡、高血壓、血脂異常、外周血管疾病、糖尿病、心力衰竭、既往卒中、ESRD、慢性阻塞性肺疾病和PCI。因此，我們的研究確保了組間相似的基線特征。我們的排除標準也非常嚴格。有肝炎、肝硬化或其他肝病的患者被排除在無肝硬化的HCV感染組和對照組之外。在蔡的研究中沒有提到這些排除因素等．19考慮到這些因素，我們的研究準確地分析了HCV感染對AMI患者轉歸的影響。
之前的一項研究分析了1999年和2009年美國急性護理醫院的數據，結果顯示伴有肝硬化的ST段抬高型心肌梗死患者的住院死亡率高於沒有肝硬化的患者。41我們的研究還顯示，肝硬化HCV患者的死亡率明顯高於無肝硬化的患者，這與美國的研究一致。41與那些研究不同的是，我們的研究聚焦於hcv相關的肝硬化，並進一步顯示了肝硬化對長期(12年)預後的影響。在這項研究中，肝硬化患者的較高死亡率可能是由於糖尿病病例增多、PCI發生率降低和藥物使用減少，包括抗血小板、acei或arb、他汀類藥物和β受體阻滯劑，以及伴有或不伴有肝硬化的HCV感染本身。除了HCV感染外，PCI幹預和挽救生命的藥物治療是公認的預後因素，它們通過多個方麵影響長期結果，這也顯示在表2．首先，血運重建可能挽救心肌，以獲得更好的殘餘心功能。42第二，抗血小板處方可能對冠狀動脈有更好的保護作用。43第三，ACEI、ARB和β受體阻滯劑等藥物可預防ami後心髒重構，進一步保持較好的心功能。44第四，上述藥物均可通過控製代謝疾病降低相關心血管疾病風險。較低的PCI率和較少的藥物使用的組間差異本身可能導致死亡率差異，但與HCV感染無關。肝硬化患者的低PCI率和救生藥物的使用可以由以下原因解釋。終末期肝病被證明與血小板減少和凝血功能障礙有關，使患者易發生出血並發症，特別是那些伴有食管靜脈曲張的患者。45 46此外，先前的研究表明，大多數終末期肝病患者具有較高的國際正常化比率(INRs)，較高的肌酐值和較低的血紅蛋白水平。45 46這些肝硬化患者可能會出現更高頻率的術周出血、假性動脈瘤形成和需要血液製品。45 46
一些研究討論了肝病患者的性別和預後之間的相關性。在瑞典南部一項基於10年人群的研究中，女性肝硬化患者的預後優於男性患者。47在美國疾病控製中心2013年的一項監測中，男性患者與hcv相關的死亡率約為女性患者的2.6倍。48然而，此前沒有研究顯示性對伴有HCV的AMI患者的影響。我們的研究首次表明，HCV感染影響男性患者的長期死亡率，但對女性患者沒有影響。之前的研究表明自發消退在女性HCV患者中更常見，49個50這可能是造成差異的部分原因。
有趣的是，我們的研究顯示，與對照組相比，HCV組抗血小板和他汀類藥物的使用頻率更低，這與最近的一項研究結果一致。34HCV患者中抗血小板藥物和他汀類藥物的低使用可能是次要的，醫生對這些患者的肝髒疾病和出血風險的擔憂。33 34此外，幾項研究報告稱，HCV患者往往具有低膽固醇和低密度脂蛋白水平，這可能是他汀類藥物處方較少的部分原因。17 29 32 33 51-53因此，為了揭示每個個體因素的真實權重，我們使用Cox比例風險回歸分析來調整可能的混雜因素，包括抗血小板和他汀類藥物。經分析，HCV感染(HR 1.12;95% CI 1.06 ~ 1.18;表2)仍然在AMI患者的長期死亡率中起著關鍵作用。
本研究存在一定的局限性。首先，它在設計上具有追溯性。因此，為了盡量減少HCV組和對照組之間的混雜因素，我們使用傾向得分匹配技術，發現對照組和無肝硬化的HCV患者的特征沒有差異。組的匹配進一步支持了結果。其次，利用nih數據庫中HCV血清檢測陽性的ICD-9-CM編碼進行HCV感染診斷。既往研究表明，采用抗-HCV血清學陽性結果作為HCV感染陽性的有效性已被接受和證實。54-56然而，該數據庫沒有提供可用的確認病毒載量，這可能略微低估了hcv感染人群。然而，本研究的主要優勢在於數據來自NHIRD，其中包括過去12年約23000例患者的數據，並具有台灣一般人群的代表性。第三，這裏使用的數據庫不包括家族史數據;實際死亡原因;體重;身體高度;吸煙史;脂質和病毒載量以及葡萄糖水平;所有這些都是潛在的混雜因素。第四，沒有使用冠狀動脈造影或冠狀動脈內超聲評估動脈粥樣硬化負擔的信息。 However, previous studies validated the AMI data in the NHIRD of Taiwan and confirmed the validity of its use for cardiovascular diseases.35 39
結論
在這項研究中，HCV感染被證實影響AMI患者的12年死亡率。此外，HCV感染和肝硬化患者的死亡率更高。此外，在男性患者和高血壓患者亞組中，HCV感染影響AMI後患者的長期預後。因此，在選擇治療策略時，醫生應意識到HCV感染對AMI患者的影響。
參考文獻
腳注
W-CH和C-PL貢獻相等，
S-HK和W-TH貢獻相等。
貢獻者W-CH和G-YM確立了研究概念和設計。P-LT和H-CL獲得了數據。P-LT、W-CH和J-SY對數據和統計分析結果進行分析和解釋。W-CH, S-HK和W-TH起草了手稿。G-YM和H-TC對手稿中重要的知識內容進行了批判性的修改。W-CH和C-PL監督了這項研究。
資金這項研究沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意不是必需的。
倫理批準台灣高雄退伍軍人總醫院人體研究委員會。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有其他數據可用。