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摘要
目標目的:探討正常張力型青光眼(NTG)與阿爾茨海默病(AD)發病風險增加之間的可能聯係。
設計回顧性隊列研究。
設置“NTG組”和“對照組”分別從2001年1月1日至2013年12月31日台灣全民健康保險研究數據庫的全人群中檢索。
參與者NTG組共納入15 317例NTG患者，對照組納入61 268例年齡、性別匹配的無青光眼患者。
主要和次要結局測量繪製Kaplan-Meier曲線，比較兩組患者AD的累積風險。采用多變量Cox回歸分析，評估經糖尿病、高血壓、高脂血症、冠狀動脈疾病和中風因素調整後的AD風險比(HRs)。進一步探討NTG組發生AD的危險因素。
結果平均年齡為62.1±12.5歲。NTG患者糖尿病、高血壓、高脂血症、冠狀動脈疾病和腦卒中的發生率均顯著高於對照組。NTG患者的AD累積風險明顯高於對照組(p<0.0001)。在調整混雜因素後的多變量Cox回歸中，NTG組的AD風險顯著增高(調整後的危險比1.52;95% CI 1.41 ~ 1.63)。此外，在NTG組，當我們比較不同類型青光眼滴眼液的效果時，使用的滴眼液均不是AD的顯著危險因素或保護因素。
結論與沒有青光眼的人相比，NTG患者患AD的風險明顯更高。在NTG患者中，使用的青光眼滴眼液均未顯著改變其繼發AD的風險。
- 正常張力青光眼
- 阿爾茨海默病
- 風險因素
- 國家健康保險研究數據庫
- 隊列研究
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢與局限性
本研究采用全麵、全國、長研究周期的人口數據庫，探討正常張力型青光眼(NTG)與阿爾茨海默病(AD)的關係。
隊列研究設計和生存分析將闡明NTG與後續AD發病風險之間的關係。
在Cox回歸中對可能的混雜因素進行了調整，以得出NTG和AD之間更真實的相關性。
簡介
青光眼是一種以視網膜神經節細胞(RGC)丟失、視網膜神經纖維層(RNFL)變薄、視神經萎縮為特征的慢性進行性疾病。1 - 3眼壓升高在青光眼性視神經病變的發生發展中起著重要作用。而30% ~ 92%的原發性開角型青光眼(POAG)眼壓在正常範圍內，屬於正常張力型青光眼(NTG)。2 4 - 7發生NTG的原因是盡管眼壓正常，但脆弱的視神經仍可能受損，或眼壓升高以外的其他機製(如眼灌注壓不足或自主神經功能障礙)。8日至13日如果不加治療，NTG會導致視神經萎縮，進行性視野喪失，甚至失明。與其他類型青光眼的治療類似，NTG的主要治療方法是通過青光眼滴眼液來降低眼壓。
阿爾茨海默病(AD)是最常見的癡呆症形式，其特征是逐漸喪失記憶和認知能力，性格和行為發生變化，以及日常活動能力受損。14日15在AD患者的大腦中，澱粉樣斑塊和神經纖維纏結(異常tau蛋白的聚集)導致大腦的大麵積萎縮。15
NTG和AD有共同的特點。這兩種疾病都是慢性進行性神經退行性疾病，與年齡有關，發病率以女性為主。16在結構和病理研究中，AD患者表現出RGC丟失和RNFL變薄，與NTG患者類似。17日在遺傳學研究中發現，載脂蛋白E (APOE)的epsilon 4等位基因是晚發型AD的危險因素，在NTG發病機製中被觀察到。21視神經磷酸酶基因也被發現與AD和NTG有關。22日23日此外，在臨床、橫斷麵研究中，拜耳和田村等發現AD患者的青光眼患病率增加。24 - 26日所有這些可能暗示青光眼和AD有相似的病理生理或潛在機製。
然而，以人群為基礎的隊列研究評估青光眼和AD之間的相關性，結果不一致。在法國進行的三城市-波爾多-外延研究表明，開角型青光眼(OAG)患者在3年期間患癡呆症的可能性是正常人的4倍。27在台灣的一項登記研究中，林等也發現POAG患者患AD的風險明顯更高。28相反，在丹麥的一項注冊研究中NTG患者和瑞典的一項基於人群的研究中POAG患者患AD的風險並沒有增加。29 30這些差異可能是由於統計能力不足、研究設計不相等和診斷標準不同所致。
本研究的目的是利用台灣健康保險研究資料庫(NHIRD)，探討NTG患者發展為AD的風險是否高於對照組。我們使用了整個人口數據庫，因此有大量的患者和高水平的統計能力。此外，NHIRD還采用了國際上普遍接受的《國際疾病分類第九修訂版臨床修改》(ICD-9-CM)規範。因此，我們的研究結果可以得到清晰的解釋，並與其他國家的進一步研究進行比較。
材料和方法
數據源
台灣的國民健康保險方案覆蓋了台灣2 300萬居民中99%以上的醫療保健服務。本辦法由台灣國立衛生研究院製定，包括住院及門診醫療福利索償。在NHIRD，診斷準確，並得到國家衛生管理局(NHA)的驗證。NHA不僅檢查申報數據和圖表之間的一致性，還確保患者接受了標準的檢查方案以確認診斷。為了確保保密性，數據庫中所有患者的身份信息在用於研究目的發布數據之前都經過了加密。因此，根據機構審查委員會的規則，書麵知情同意被放棄。基於整個人群的醫療保健索賠，我們試圖比較在13年期間有和沒有NTG受試者的AD危害。
病人參與
患者沒有直接參與本研究的設計。
納入和排除標準
本研究以1996年至2013年的台灣NHIRD為研究對象，進行回顧性隊列研究。我們首先選擇了2001年1月1日至2013年12月31日的NTG (ICD-9-CM代碼365.12)患者。我們排除了1996年1月1日至2000年12月31日診斷為NTG的患者，以確保我們的NTG患者是新診斷的。第一次NTG索賠的日期被定義為索引日期。將從未被診斷為青光眼的患者按1:4的比例隨機選擇作為對照組，並與NTG組在年齡、性別和指標年份(指標日期或入學年份)上匹配。對兩組患者進行隨訪，看他們是否會出現後續AD。隨訪時間從索引日(登記日)開始計算至AD診斷、死亡或2013年底(以先發生者為準)。AD的診斷(ICD-9-CM代碼:331.0)由神經科醫生或精神病醫生通過公認的標準診斷方案確認。在索引日期或入學前被診斷為AD或癡呆的受試者被排除，以確保AD的發生是新診斷的。
統計分析
對兩組進行年齡、性別和共病的描述性調查後，用雙樣本t檢驗(連續變量)和χ分析組間差異2測試(用於分類變量)。生存分析采用Kaplan-Meier法，log-rank檢驗描述並比較AD的累積發生率曲線。在單變量和多變量分析中，分別采用Cox比例風險模型估計AD發生的風險比(HR)。回歸分析的變量為年齡、性別及共病，包括糖尿病、高血壓、高脂血症、冠狀動脈疾病、中風。共病被視為時間相關的協變量。
我們還根據年齡進行了分層分析，以評估不同年齡組中AD的危險因素。利用Cox比例風險模型探討了高血壓性青光眼(HTG)與AD的關係，以及NTG與AD以外所有癡呆/癡呆的關係。
隨後，我們專注於NTG集團。通過Cox回歸分析確定NTG患者與AD相關的危險因素。分析的變量包括年齡、性別、合並症和不同類型的青光眼滴眼液。青光眼滴眼液按照國家藥品規範和解剖治療化學規範進行鑒定和分類。根據分類係統，青光眼滴眼液的類型包括α-激動劑、副交感神經模擬藥(毛果卡品)、碳酸酐酶抑製劑、β受體阻滯劑、前列腺素類似物和固定組合。所有統計操作均使用SAS統計包V.9.2 (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA)進行。
結果
研究樣本的人口統計學特征
共有15317例NTG患者和61668例匹配對照納入研究。表1顯示兩個組的統計信息。兩組平均年齡均為62.1歲。NTG組糖尿病、高血壓、高脂血症、冠狀動脈疾病及腦卒中發生率均顯著高於對照組。在13年的研究期間，NTG組AD的累積發病率顯著高於NTG組(1023/15 317;6.7%)，較對照組(2574/61 268;4.2%)。AD發病年齡為73.8±8.1歲。
累積危險曲線的Kaplan-Meier方法
圖1圖示NTG組和對照組AD的累積危險曲線。log-rank檢驗顯示兩組風險曲線有統計學顯著差異(p值<0.0001)。
正常張力型青光眼(NTG)患者與對照組老年癡呆症的Kaplan-Meier曲線。黑線表示NTG組，灰線表示對比組。
用Cox回歸模型進行單因素和多因素分析
NTG組AD的未調整HR是對照組的1.66倍(95% CI 1.55 - 1.79) (表2)．在校正了協變量後，NTG組AD的風險比仍然顯著增高(調整後的風險比1.52;95% CI 1.41 ~ 1.63)。在單因素和多因素分析中，年齡都是AD的重要危險因素。與小於55歲的患者相比，75歲以上患者的調整後AD的HR達到38.85。男性患AD的可能性低於女性(調整後HR 0.92;95% CI 0.86 ~ 0.98)。單因素分析中，糖尿病、高血壓、高脂血症、冠狀動脈疾病或卒中患者發生AD的風險顯著增高。校正相關因素後，隻有腦卒中仍然是AD的顯著危險因素(校正後的危險比為1.73;95% CI為1.61 ~ 1.87)。 In online補充表1，亞組分析也分別在年齡較大和較年輕的個體中進行。在65歲以下的受試者中，NTG組調整後AD的HR是對照組的1.98倍(95% CI 1.63 - 2.42);其他獨立的、顯著的AD危險因素為女性和卒中。在65歲以上的受試者中，除了這些風險因素外，糖尿病也顯著增加了AD的風險(調整後的HR 1.02;95%可信區間1.01至1.12)。
關於HTG和AD之間的關係，HR不顯著(調整後的HR 1.12;95% CI 0.89 ~ 1.36)。在表3NTG與AD以外的癡呆之間的關係也不顯著(調整後的危險比1.21;95% CI 0.90 ~ 1.49)。然而，與AD相比，糖尿病顯著增加了癡呆的風險(調整後的危險比2.16;95% CI 2.03 ~ 2.26)。
討論
我們在台灣NHIRD進行了一項以人口為基礎的13年隊列研究。與未發生青光眼的患者相比，NTG患者在調整年齡、性別和合並症後發生AD的風險明顯更高(HR 1.52)。在NTG患者中，年齡、性別、腦卒中是發生AD的重要危險因素。青光眼滴眼液的種類不是NTG患者發生AD的危險因素，也不是AD的保護因素。
NTG和HTG都屬於POAG。他們表現為連續的POAG，其潛在機製從HTG主要的IOP升高轉變為NTG的血流動力學改變。李等在韓國進行了一項橫斷麵研究，發現NTG患者高血壓、高脂血症、缺血性心髒病和代謝綜合征的患病率明顯更高。31這些發現與我們在表1．與非NTG患者相比，我們還發現NTG患者往往年齡較大，以女性為主。這些發現與之前的文獻一致。16
以往青光眼與AD關係的研究多集中在POAG與AD的關係上。27 28個尺碼然而，POAG包括NTG和HTG，它們是獨特的疾病實體。與HTG相比，NTG具有不同的特點，如不依賴於io的機製和結構/功能損傷的特征模式。31日35因此，將NTG和HTG作為評估AD後續風險的指標還不夠明確。我們研究的一個優點是我們明確了NTG和AD之間的聯係。據我們所知，之前隻有一項基於人群的研究關注了NTG和AD之間的關係。29Bach-Holm等對丹麥69名NTG患者進行了平均12.7年的隨訪，與普通人群相比，沒有發現任何明顯更高的患癡呆症/AD的風險。事實上，這69名NTG患者中沒有人隨後發展為AD。從統計上看，病例數量太少，無法有效地進行分析。這是我們研究的另一個優勢，我們從全國的數據庫中納入了超過15000名NTG患者。因此，我們有更高的統計能力來得出令人信服的結論。
我們研究的另一個優點是對Cox回歸中可能的混雜因素進行了調整。表2與對照組相比，NTG組AD的未調整HR為1.66 (95% CI為1.55 - 1.79)。據報道，年齡、女性和血管/代謝合並症是NTG和AD的危險因素。16 31 36 37因此，這些應被調整為混淆劑，以解決NTG和AD之間的關聯。由於數據庫的完整性，我們獲得了整個人群的住院和門診病曆。調整混雜因素後，NTG和AD之間的關聯仍然顯著(危險比1.52;95% CI為1.41 ~ 1.63)，為NTG與AD之間的顯著相關性提供了證據。
另一個優勢是我們集中於NTG組來調查AD的危險因素。表4結果顯示，在NTG患者中，年齡、女性和卒中顯著增加了繼發AD的風險。據我們所知，這是第一個發現NTG患者中與後續AD風險增加相關的因素的研究。這一發現提醒我們在鑒別NTG患者的這些高危因素時要警惕。
先前的動物和體外研究表明，倍他洛爾和溴莫尼定滴眼液具有神經保護作用。38-42然而，在我們的研究中，沒有一種青光眼滴眼液被確定為NTG患者中AD的危險因素或保護因素。有必要對這一問題進行進一步的研究。
在我們的研究中,表3顯示糖尿病是除AD以外的癡呆的重要危險因素(主要是血管性癡呆)。這一發現與之前在台灣醫院進行的研究一致，該研究揭示了糖尿病與血管性癡呆之間的顯著關聯。43另一方麵，我們的研究表明，在所有入組受試者中，糖尿病並不是AD的顯著危險因素(調整後HR 1.05, 95% CI 0.98 - 1.13)。然而，以往的研究發現，糖尿病是老年人患AD的重要危險因素。44-46為了闡明年齡和糖尿病對AD可能的交互作用，我們根據低齡和高齡對亞組進行Cox回歸分析。在65歲以上人群中，糖尿病顯著增加了AD的發病風險，這與以往的研究結果一致。44-46盡管如此，本研究的HR(1.02)低於台灣先前的以人口為基礎的研究(研究時間為1997 - 2007年)，結果顯示HR為1.76(95%可信區間1.50 - 2.07)。47較弱的相關性可能與近年來較好的糖尿病護理有關。48由於控製不良的空腹血糖和HbA1 c是AD的重要預測因素49更好的糖尿病護理可能會減少AD的發展。我們的研究有一個更近期的研究時期(從2001年到2013年);因此，糖尿病與AD的相關性較弱。這一假設應在未來的研究中加以探討。
在我們關於HTG與AD之間的關係，以及NTG與AD以外的癡呆症之間的關係的調查中，調整後的HR分別為1.12 (95% CI 0.89 - 1.36)和1.21 (95% CI 0.90 - 1.49)。因此，NTG和AD之間特異性地呈現出顯著的正相關。其中一種可能的解釋是NTG和AD中神經毒性物質的共同發病機製。AD的特征是大腦中異常的過度磷酸化tau蛋白和ϐ-amyloid。這些異常蛋白也與青光眼RGC死亡有關。50另一個病理解釋可能是NTG和AD的低顱內壓(ICP)。低ICP可導致腦脊液循環衰竭，神經毒素在腦脊液中以及沿視神經積聚，從而在NTG和AD中發揮作用。51-54
從我們的研究中，我們不能得出NTG或其治療導致AD的結論，因為這兩種疾病的關聯可能是它們共同的發病機製所致。在圖1，這兩條線從一開始就彙合在一起，沒有任何潛伏期，這表明影響NTG的相同風險因素也會影響AD。需要進一步的研究來解釋NTG和AD之間的關係。
本研究的一個局限性是NHIRD沒有提供有關視野缺陷或視力嚴重程度的信息。因此，我們無法評估AD的發病風險與NTG或視力障礙的嚴重程度是否呈正相關。未來的研究包括圖表回顧將考慮這些因素。另一個限製是NTG或AD可能在數據庫研究中診斷不足。因此，那些患有NTG的人可能會有更多的醫療服務，從而導致更高的機會被診斷為AD。幸運的是，在我們的醫療體係中，全民健康保險為所有受益人提供全麵、定期的健康體檢。40歲以上的人必須每3年接受一次健康檢查，65歲以上的人每年應接受一次健康檢查。醫療保健的高可及性確保了ntg患者在診斷和比較AD時具有相似的機會。NTG與對照組的接觸次數(每年10.2±7.6 vs 10.0±7.7;p = 0.08)。 Even if NTG and AD are underdiagnosed, the misclassification is non-differential and causes toward-the-null bias.
我們的研究結果對臨床和公共衛生都有影響。臨床上，眼科醫生在治療NTG患者時，不僅需要關注NTG的醫學方麵，還需要關注認知功能或記憶的變化。NTG患者有較高的AD風險，如老年患者、女性患者和中風患者，如果AD的早期跡象變得明顯，應轉至神經科醫生或精神科醫生。從公共衛生的角度來看，鼓勵政策製定者對NTG患者進行AD風險篩查，並提供更切實和綜合的護理。
參考文獻
腳注
貢獻者概念:Y-YC、Y-JL、Y-FY、Y-CS、L-WF;形式分析:Y-YC、Y-JL、C-YW、L-WF;調查:Y-YC、C-YW、C-YL、K-HL、L-WF;方法:Y-YC、Y-JL、Y-FY和Y-CS;驗證:Y-YC、Y-FY、K-HL;撰寫初稿:Y-YC和L-WF。
資金作者還沒有宣布任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究提供了特定的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意不是必需的。
倫理批準本研究已獲國立陽明大學機構評審委員會批準(2015A018)。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。
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