青光眼是一種以視網膜神經節細胞(RGC)丟失、視網膜神經纖維層(RNFL)變薄和視神經萎縮為特征的慢性進行性疾病。 1 - 3眼壓升高在青光眼視神經病變的發生發展中起著重要作用。然而，30%-92%的原發性開角型青光眼(POAG)的眼壓在正常範圍內，屬於正常張力型青光眼(NTG)。 2 4 - 7盡管眼壓正常，但脆弱的視神經可能受到損傷，或由於眼壓升高以外的機製(如眼灌注壓不足或自主神經功能障礙)而發生nng。 8日至13日如果不治療，NTG會導致視神經萎縮，視野逐漸喪失，甚至失明。與其他類型青光眼的治療方法類似，NTG的主要治療方法是使用青光眼滴眼液降低眼壓。

阿爾茨海默病(AD)是最常見的癡呆症形式，其特征是記憶和認知的漸進性喪失，個性和行為的改變，以及日常活動能力的受損。 14日15在AD患者的大腦中，澱粉樣斑塊和神經纖維纏結(異常tau蛋白的聚集)導致大腦的大體萎縮。 15

NTG和AD具有共同的特征。這兩種疾病都是慢性進行性神經退行性疾病，與年齡有關，發病率以女性為主。 16在結構和病理研究中，AD患者表現為RGC丟失和RNFL變薄，與NTG患者相似。 17日在遺傳研究中，載脂蛋白E (APOE)的epsilon 4等位基因是遲發性AD的危險因素，在NTG的發病機製中已被觀察到。 21視神經蛋白基因也被發現與AD和NTG相關。 22日23日此外，在臨床、橫斷麵研究中，拜耳和田村 等發現AD患者的青光眼患病率增加。 24 - 26日所有這些可能暗示青光眼和AD具有相似的病理生理或潛在機製。

然而，基於人群的隊列研究評估青光眼和AD之間的關係顯示出不一致的結果。在法國進行的波爾多-阿廖爾三城研究表明，開角型青光眼(OAG)患者在3年期間患癡呆的可能性是其他患者的4倍。 27在一項台灣注冊研究中，林 等也發現POAG患者患AD的風險明顯更高。 28相反，在丹麥的一項注冊研究中，NTG患者和瑞典的一項基於人群的研究中POAG患者發生AD的風險沒有增加。 29 30差異可能是由於統計力不足、研究設計不相同和診斷標準不同。

我們的研究目的是利用台灣國家健康保險研究數據庫(NHIRD)來調查NTG患者發生AD的風險是否高於對照組。我們使用了全人口數據庫，因此有大量的患者和高水平的統計能力。此外，NHIRD還通過了《國際疾病分類第九修訂版臨床修改(ICD-9-CM)規範》，該規範在世界範圍內得到普遍接受。因此，我們的研究結果可以清楚地解釋，並與其他國家的進一步研究進行比較。

本研究以台灣NHIRD的人口資料為基礎，進行了13年的隊列研究。與沒有青光眼的患者相比，在調整年齡、性別和共病後，NTG患者發生AD的風險明顯更高(HR 1.52)。在NTG患者中，年齡、女性和中風是發生AD的顯著危險因素。然而，青光眼滴眼液的種類並不是NTG患者發生AD的危險因素或保護因素。

NTG和HTG都屬於POAG。它們呈現出POAG的連續體，其潛在機製從HTG的主要IOP升高轉變為NTG的血流動力學改變。李 等在韓國進行了一項橫斷麵研究，發現NTG患者高血壓、高脂血症、缺血性心髒病和代謝綜合征的患病率明顯更高。 31這些發現與我們在 表1．與非NTG患者相比，我們還發現NTG患者傾向於年齡較大且以女性為主。這些發現與之前的文獻一致。 16

以往關於青光眼與AD之間關係的研究多是研究POAG與AD之間的關係。 27 28個尺碼然而，POAG包括NTG和HTG，這是不同的疾病實體。與HTG相比，NTG具有不同的特征，如與op無關的機製和結構/功能損傷的特征模式。 31日35因此，將NTG和HTG作為一個來評估AD的後續風險還不夠明確。我們研究的一個優勢是我們明確了NTG和AD之間的關係。據我們所知，此前隻有一項基於人群的研究關注NTG和AD之間的關係。 29Bach-Holm 等在丹麥對69名NTG患者進行了平均12.7年的隨訪，並沒有發現與普通人群相比發生癡呆/AD的風險有任何顯著增高。事實上，這69名NTG患者後來都沒有發生AD。統計上，病例數量太少，無法有效地進行分析。我們研究的另一個優勢是，我們從全國數據庫中納入了超過15000名NTG患者。因此，我們有更高的統計能力得出令人信服的結論。

我們研究的另一個優勢是對Cox回歸中可能的混雜因素進行了調整。 表2與對照組相比，NTG組AD的未調整HR為1.66 (95% CI為1.55 ~ 1.79)。據報道，年齡、女性和血管/代謝共病是NTG和AD的危險因素。 16 31 36 37因此，這些應作為混雜因素進行調整，以解決NTG和AD之間的關係。由於我們數據庫的完整性，我們獲得了整個人群的住院和門診病曆。在對混雜因素進行調整後，NTG與AD之間的相關性仍然顯著(HR 1.52;95% CI 1.41 ~ 1.63)，為NTG與AD之間的顯著關聯是一個真實現象提供了證據。

另一個優點是我們集中在NTG組研究AD的危險因素。 表4顯示NTG患者中，年齡、性別和腦卒中顯著增加了繼發AD的風險。據我們所知，這是第一個發現與NTG患者繼發AD風險增加相關的因素的研究。這一發現提醒我們，當我們在NTG患者中確定這些高危因素時要保持警惕。

此前的動物和體外研究表明，倍他洛爾和溴莫尼定眼藥水具有神經保護作用。 38-42然而，在我們的研究中，沒有一種青光眼滴眼液被確定為NTG患者AD的危險因素或保護因素。這一問題有待進一步研究。

在我們的研究中, 表3表明糖尿病是癡呆的一個重要危險因素，而不是AD(主要是血管性癡呆)。這一發現與先前台灣的一項以醫院為基礎的研究一致，該研究揭示了糖尿病與血管性癡呆之間的顯著聯係。 43另一方麵，我們的研究顯示，在所有入選受試者中，糖尿病不是AD的顯著危險因素(調整後的HR 1.05, 95% CI 0.98至1.13)。然而，先前的研究發現糖尿病是老年人患AD的一個重要危險因素。 44-46為了揭示年齡和糖尿病對AD可能的交互作用，我們按低齡和高齡對亞組進行Cox回歸分析。在65歲以上的人群中，糖尿病顯著增加了AD的風險，這與以往的研究結果一致。 44-46即便如此，我們研究中的HR(1.02)低於之前在台灣進行的以人口為基礎的研究，後者的研究周期為1997 - 2007年，HR為1.76 (95% CI 1.50 - 2.07)。 47較弱的相關性可能是由於近年來更好的糖尿病護理。 48由於空腹血糖和HbA控製不良_{1 c}是AD的重要預測因子 49更好的糖尿病護理可能會減少AD的發生。我們的研究有一個更近的研究時期(從2001年到2013年);因此，糖尿病與AD之間的相關性較弱。這一假設應在今後的研究中進一步研究。

在我們關於HTG與AD之間的關係以及NTG與AD以外的癡呆之間的關係的調查中，調整後的HR分別為1.12 (95% CI 0.89 ~ 1.36)和1.21 (95% CI 0.90 ~ 1.49)。因此，NTG與AD之間存在顯著正相關。一種可能的解釋是NTG和AD中神經毒性物質的共同發病機製。AD的特征是大腦中tau蛋白和ϐ-amyloid蛋白異常過度磷酸化。這些異常蛋白也與青光眼的RGC死亡有關。 50另一個病理解釋可能是NTG和AD的低顱內壓(ICP)。低顱內壓導致腦脊液循環衰竭，神經毒素在腦脊液及視神經沿線積聚，在NTG和AD中起作用。 51-54

從我們的研究中，我們不能得出NTG或其治療導致AD的結論，因為兩種疾病的關聯可能是由於它們的共同發病機製。在 圖1，這兩條線從一開始就趨同，沒有潛伏期，表明影響NTG的風險因素也會影響AD。NTG與AD關係的解釋有待進一步研究。

我們的研究的一個局限性是，NHIRD沒有提供關於視野缺陷或視力的嚴重程度的信息。因此，我們無法評估AD的風險是否與NTG或視力損害的嚴重程度呈正相關。未來的研究包括圖表回顧將考慮這些因素。另一個限製是，在數據庫研究中，NTG或AD可能被診斷不足。因此，那些有NTG的人可能有更多的醫療訪問，導致更高的機會被診斷為AD。幸運的是，在我們的醫療體係中，全民健康保險覆蓋了所有受益人的全麵、定期健康檢查費用。40歲以上的人必須每3年體檢一次，65歲以上的人每年體檢一次。醫療保健的高可及性確保了患有AD的NTGs和比較者的相似診斷機會。NTG組與對照組的醫護人員(不包括眼科醫生)接觸頻率相近(每年10.2±7.6次vs 10.0±7.7次);p = 0.08)。 Even if NTG and AD are underdiagnosed, the misclassification is non-differential and causes toward-the-null bias.

我們的研究結果對臨床和公共健康都有影響。在臨床上，眼科醫生在治療NTG患者時，不僅需要關注NTG的醫學方麵，還需要關注認知功能或記憶的變化。患有NTG的患者，如老年患者、女性患者和中風患者，發生AD的風險較高，如果AD的早期症狀變得明顯，就應該轉介給神經科醫生或精神科醫生。從公共衛生的角度來看，鼓勵政策製定者對NTG患者進行AD風險篩查，並提供更實質性和綜合的護理。