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文摘
介紹管理和預防危險因素與心血管和腦血管障礙是在健全的個人學習。然而,脊髓損傷(SCI)患者脊髓段以上T6容易體驗自主反射失調(廣告),但也遭受神經源性逼尿肌過度活躍(NDO)。治療NDO不僅能改善下尿路功能但也可以減少危及生命的嚴重程度和頻率的廣告。Fesoterodine antimuscarinic藥物,已經成功地使用作為一線治療逼尿肌過度活躍在個人沒有一個潛在的神經紊亂。因此,我們的目標是調查fesoterodine改善NDO的療效和改善SCI患者的廣告。
和分析方法一二期、非盲探索性,破盲,non-randomised,隻有研究將調查的功效fesoterodine改善NDO和改善廣告個人以上慢性SCI T6。在篩選,我們將采訪潛在候選人(NDO以前的曆史和廣告)和評估他們的損傷程度。在基線,我們將執行心血管和腦血管監測(血壓(BP)、心率和腦血流速度)在尿動態(UDS)和24小時動態BP監控(ABPM)在日常生活來評估廣告事件的嚴重性和頻率(即最大收縮壓增加)。主要的結果是減少人為誘導期間(UDS)和自發的(在日常生活)的廣告顯示的治療功效。為了回答這個問題,我們將重複UDS和24小時ABPM在治療的最後周期階段(12周總的來說,即三個周期的每4周)。每個治療周期結束時,參與者將被要求回答標準化問卷(廣告症狀和生活質量)和現在的膀胱和腸道日記,這將提供額外的主觀信息。
道德和傳播英屬哥倫比亞大學的研究倫理委員會(h15 - 02364),溫哥華沿海衛生研究所(v15 - 02364)和加拿大衛生部(205857)批準了這項研究。這個研究的發現將發表在同行評議期刊,發表於國家和國際科學會議。這個協議堅持標準協議項目:建議介入試驗報告和統一標準試驗報表。
試驗注冊號碼NCT02676154;Pre-results。
- 自主反射性異常
- fesoterodine
- 神經源性逼尿肌過度活躍
- 開放研究
- 協議
- 脊髓損傷
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
這是第一個研究來評估fesoterodine對神經源性逼尿肌過度活躍的影響(NDO),自主反射失調(廣告),腦血流量和認知功能在脊髓損傷(SCI)患者。
一二期、非盲探索性,破盲,non-randomised,隻有研究將使用一個電池的泌尿、心血管、腦血管和生活質量評估調查泌尿之間的關係,在SCI患者心血管和腦血管健康。
預處理和治療的比較評估將提供證據是否fesoterodine是一個關鍵的元素在減少NDO和改善不利的心血管反應與廣告有關。
嚴格的標準包含/排除參與者報名。
研究結果將是有限的參與者的行為習慣和生活方式因素(不會控製)等水攝入量,酒精和咖啡消費、鍛煉、工作和護理人員的可用性。
介紹
脊髓損傷(SCI)是最虛弱的慢性疾病之一,立即改變一個人的生活,一個很大的負擔的殘疾。1 2除了感覺恢複,改善自主神經功能是SCI患者的主要優先事項之一。3
自主反射失調(廣告),自主功能障礙SCI後,毀滅性的例子之一是根據國際標準來定義文檔SCI後剩餘的自主功能(ISAFSCI)增加收縮壓(SBP)≥20毫米汞柱從基線由於有害或無害的刺激水平以下的傷害。4個5突然增加的SBP共鳴不均衡造成的,不能作為原發性高血壓。如果廣告是誤診或管理不善,結果可能是毀滅性的,6心肌梗塞,7中風8甚至死亡。9
神經源性下尿路功能障礙(NLUTD),自主功能障礙的另一個例子SCI後,往往導致尿失禁和緊迫性,從而大大減少了個人的生活質量(QoL)的影響。10尿動態研究(UDS),視為黃金標準來評估下尿路功能(為了保護上尿路,即保護腎髒功能),11是一個頻繁的人工誘導廣告的觸發。12日13考慮到一天幾次發生膀胱充盈,個人可能經曆多個事件每天的廣告。自發的不羈逼尿肌的收縮,稱為神經源性逼尿肌過度活躍(NDO),是廣告的主要引發危及生命的事件(即影響超過80%的患者脊椎上的SCI)。12
考慮到AD-related健康風險,6這個條件是潛在的危險和SCI遭受NDO個人生活。此外,膀胱的炎症,如尿路感染或過敏引起的膀胱結石,可以引起的廣告。14日15
把NDO因此防止外周傳入脊髓刺激,我們可以減少刺激脊髓自主電路負責觸發廣告,改善症狀,這種情況,因此減少慢性心血管和腦血管並發症在這個人口。減少慢性心血管和腦血管並發症SCI將極大地提高個人的健康和福祉SCI和醫療成本有積極的影響。
符合這一點,我們的研究小組進行了一項試點研究,intradetrusor onabotulinumtoxinA注射,這是一個標準的二線治療選擇NDO,減少了廣告的頻率和嚴重程度以上SCI患者T6。16
盡管這些證據,目前沒有指導方針,支持使用藥物治療管理NLUTD改善危及生命的事件的廣告的目的。它是未知的,不管是antimuscarinic NDO治療,如fesoterodine,影響廣告的嚴重程度和頻率。可能這種治療可能會因此保護腦血管健康,保持(甚至改善)SCI後認知功能,最終降低中風的風險。研究藥物,fesoterodine antimuscarinic藥物,目前加拿大衛生部批準用於治療原發性膀胱過動症(OAB)個人沒有一個潛在的神經紊亂。使用fesoterodine的選擇是由其管理的有前景的結果NDO(兒童)16和特發性OAB(兒童和成人)。17 18其分子結構導致穿過血腦屏障的能力降低,因此個人潛力提供進一步的好處通過降低集中中轉的副作用與其他antimuscarinic藥物相比,如darifenacin solifenacin, tolterodine oxybutynin。19重要的是要注意,在一對一的安慰劑對照試驗,fesoterodine(8毫克)顯示優越的功效在tolterodine延長釋放(4毫克)和安慰劑在減少和緊迫性尿失禁發作(主要終點)。20 21
有一個缺乏數據的使用antimuscarinics SCI人群(在一般人群相比)和總缺乏證據的可能影響fesoterodine NDO和危及生命的事件相關的廣告。因此,我們提出一個開放探索性研究收集初步信息fesoterodine治療的療效在SCI患者NDO和廣告。在這項研究中,我們的目標是,以確定fesoterodine是否有效地降低發病率和嚴重程度的廣告情節引發了NDO SCI患者。
本研究將使我們能夠確定fesoterodine有積極影響短期心血管和腦血管反應危及生命的事件相關的廣告。此外,集廣告被認為是心血管疾病的主要危險因素之一,發病率和死亡率在這個人口。22如果成功,fesoterodine NDO-related廣告作為一種治療可能改善心血管和腦血管健康在這個人口長期。通過減少廣告的發病率和嚴重程度,fesoterodine也可以潛在地降低住院治療上的頻率相關廣告。這可能大大減少與次級後果相關醫療費用在這個人口。
和分析方法
研究設計
一二期、非盲探索性,破盲,non-randomised,隻有研究將調查的功效fesoterodine(即靈活劑量從4到8毫克)改善NDO和改善廣告與SCI成年人。本研究將在英屬哥倫比亞大學的,加拿大的溫哥華。
研究人口和招聘
根據納入及排除標準(表1),患有慢性創傷SCI,以上水平的脊髓段T6,與記錄廣告引發了NDO將調查。合格的參與者將作為自己的控製,將進行基線評估後會重複治療12周(−2周)。適當NDO衝刷時間的藥物和治療將承擔如果需要,也就是說,9個月的任何類型的肉毒杆菌毒素注射到逼尿肌和3周antimuscarinic藥物或其他藥物,如mirabegron。SCI患者居住在不列顛哥倫比亞省將招募。合格的個人(建立廣告的曆史和NDO)將被邀請參加的第一次造訪(篩選),這項研究的詳細信息,尤其是目標、方法、可能的風險和副作用以及替代治療方案,將提供。在獲得書麵知情同意,個人將被分配一個獨特的研究數量和將收集以下數據:詳細的病史,14天膀胱和腸道日記,尿樣(驗尿和懷孕測試),UDS, 24小時動態血壓監測(ABPM),以及標準化問卷(評估認知能力,神經源性腸功能障礙(NBD),糞便和尿失禁和廣告健康相關生命質量(廣告HR-QoL))。
樣本容量的確定
這是第二階段,探索開放研究,我們不提供任何樣本大小的計算。先前發表的研究涉及使用antimuscarinics SCI人群也相對較小。它必須承認其他神經係統疾病,如中風,有一個更大的患病率與科學相比。最近報道的單臨床試驗評估的影響在NDO antimuscarinics SCI人群通常不包括超過24參與者(伊桑等n = 1023;和肯內利等n = 24)。24在之前的初步研究(n = 17),我們的研究團隊提供了大量證據的治療療效onabotulinumtoxinA廣告和NDO。16多中心臨床試驗中已經能夠提供類似的結果,與更多的個人(stohr等n = 13125和n = 66),26但無疑更大的財務成本。
研究地點
國際合作修複發現,英屬哥倫比亞大學(哥倫比亞大學),加拿大溫哥華。
膀胱護理中心,哥倫比亞大學醫院,哥倫比亞大學,加拿大溫哥華。
布倫達&大衛·麥克萊恩集成脊柱診所Blusson脊髓中心,溫哥華總醫院,溫哥華沿海健康(VCH),加拿大溫哥華。
合作夥伴
輝瑞加拿大,柯克蘭,QC,加拿大。
邁克爾•史密斯醫療研究基金會加拿大溫哥華,公元前。
裏克•漢森基金會加拿大溫哥華,公元前。
公元前VCH研究所、溫哥華,加拿大。
調查
研究協議
篩選後(1)訪問和基線評估(訪問1和2),未來的個人會議所有包含和排除標準將被加入到學習和即將到來的訪問計劃。這項研究說明了在的大綱圖1研究提出的評估和程序訪問表2。研究藥物將在訪問分發3和訪問4和5的劑量評估,如所示圖2。
學習時間。研究時間軸顯示每個參觀和學習的預期持續時間參與學習。*後續訪問應該通過電話進行4周治療結束後(即訪問6)或最後訪問的早期終止治療。
藥品監督管理局協議。在訪問開始治療3。合格的個人將收到一個四周4毫克每日劑量的fesoterodine供應。他們還將收到指令使用的藥物和報告不良事件。在治療期間,個人將回到診所,其供給耗盡前至少2天,訪問4和5。在這些訪問,個人將為劑量療效進行評估。谘詢偵探,個人可以選擇研究藥物的劑量增加到8毫克(綠色箭頭)或呆在同樣的劑量。個人選擇增加8毫克/天的劑量可能隨時回到4毫克(紅色箭頭)。然而,個人可能隻會增加他們的劑量一次。這意味著劑量減少後,不允許增加劑量。 Up to 14 days before the end of treatment period (ie, visit 6), individuals will undergo treatment efficacy evaluations in comparison to baseline (ie, visit 2).
研究評估
國際神經脊髓損傷的分類標準27:神經SCI患者的評估將使用美國脊髓損傷學會執行障礙量表(AIS),除非在病人的圖表在調查員的自由裁量權。的水平和嚴重性損害運動和感覺通路將取決於一個訓練有素的醫生使用標準的AIS考試。
UDS(圖3)
所有方法,定義和單位關於UDS將執行和記錄根據國際標準推薦的自製社會(ICS)。28尿動態將根據好的尿動態實踐進行推薦的檢測/確認NDO ICS。29日
心血管監測期間UDS:臂血壓(BP)將測量的偶然,也就是說,每一分鍾,在右側肱動脈。16此外,連續的beat-to-beat記錄SBP舒張壓和心率,同步持續UDS,甚至會捕捉短廣告集。12日13心電描記法和血液速度在左側中間和右側大腦後動脈將被收購。30.
UDS期間確認的廣告:一個主治醫生將確認的廣告,這是根據ISAFSCI定義3作為一個增加SBP≥20毫米汞柱從基線。廣告將解決一個廣告管理協議的實現(例如,識別和解決引發刺激或體位的變化)。
24小時ABPM31日:
自動錄音將每15分鍾從07:00到23:00(白天期間),和每小時23:00至07:00(夜間時期)。手動BP測量將在一個活動日誌記錄之前和之後的每一個(自我)catheterisation和疑似廣告情節。該治療儀事件的數量將被記錄下來,比如對一個完整的膀胱(如果可能的話)和catheterisation(自我)。參與者還注意醒來和入睡的時間。
實驗室測試:
血液樣本將被收集和標準血液學和生物化學實驗室測試將由當地實驗室排除任何接受研究藥物的禁忌症。此外,驗尿和尿妊娠試驗(對於孕婦潛力)將顯示進度的事件(表2)。
參與者的日記:
藥物治療:使用日記研究藥物依從性將被監控,識別錯過劑量。參與者將被要求表明天劑量是錯過的地方。時將不考慮個體無法攝入fesoterodine連續(> 5天)或間歇(> 50%的天在一個周期內)。參與者也將鼓勵注意任何不良事件的啟動和停止日期(AEs)和關於他們的觀察發表評論。
膀胱的例程將監控前14天服用研究藥物,以及最後14天每28天的周期。參與者將被要求提供的信息是按照ICS建議膀胱日記。28此外,我們將在catheterisation問參與者是否經曆過任何痛苦。
腸例程將監控14天之前服用藥物,以及14天每28天周期結束時捕捉便秘,糞便尿失禁,排便次數或執行和分類使用布裏斯托爾的凳子凳。32
問卷調查:
協議的評估自主反射失調(廣告)尿動態研究。到來和5分鍾休息後,血壓(BP)和心率(HR)測量將記錄從右邊臂袖口的三倍。個人將被放置在尿動態研究(UDS)椅子在仰臥位。休息5分鍾後,英國石油公司和人力資源將再次記錄三次測量臂袖從右邊。此後,尿道、直腸測量導管插入。情景BP /人力資源計量和監測症狀的廣告將評估在給定的時間點(即膀胱充盈,第一感覺,第一個衝動/欲望,強烈敦促/欲望或泄漏點)。此外,我們將不斷記錄如下:心血管變化的beat-to-beat BP和人力資源從左邊手指袖口,心電圖和腦血流量。長期的廣告後UDS, BP /人力資源測量將一直持續到SBP返回一個值低於廣告個人的閾值。中投公司清潔間歇catheterisation。
數據處理
知情同意後,參與者將被分配一個唯一的代碼和研究不來自首字母,或與之相關的,關於個人的信息(如名稱)。鑒定作為研究的一部分,收集的數據將進入電子數據庫。後者是托管在一個高度安全的數據中心,位於加拿大,並保證繼續在加拿大。數據加密,雙重認證和基於角色的安全性將確保數據安全。隻有授權的研究人員將對電子數據的訪問。一旦這項研究完成後,關閉,所有研究性學習文件將於現場衛生Canada-mandated 25年記錄保存期。
安全
Fesoterodine批準出售在加拿大OAB症狀緩解的患者尿頻的症狀,緊迫性和急迫性尿失禁。36我們將收集並報告任何AEs或嚴重AEs(節約)。為了安全變量,定義了兩個觀察時間:
預處理時間是指從簽署知情同意書之前第一個劑量的研究。
治療期間被定義為研究治療的第一天到研究結束的。
AE或SAE的情況,這是由國際協調會議(我)良好的臨床實踐指南(GCP) (E6)37與國際標準化組織(14155),38將執行適當的操作和適當的政黨(主要研究者、倫理委員會、輝瑞)將被告知。所有AEs和節約將會跟隨,隻要遵醫囑。
研究結果的措施
主
評估fesoterodine減少廣告的效果(SBP)最大增加人工誘導的UDS期間,以及當發生自發在日常生活在24小時ABPM檢測。主要終點將減少廣告的嚴重程度(即最大增加SBP),人工誘導期間UDS, 50%從基線至少50%的參與者。
二次
經驗的參與者數量減少廣告的頻率和嚴重程度從基線(在24小時ABPM評估)
經驗的參與者數量從基線改善自我廣告嚴重程度和頻率與廣告HR-QoL問卷調查和報道反映在成績下降
改善基線的自我報告膀胱失禁,I-QoL問卷反映和報道的增加分數
改變從基線認知功能將與美國華人博物館評估(總分等於或大於26日將被視為未受損傷的認知功能)
從基線改善腸道功能/凳子結果報告與布裏斯托糞便規模和NBD得分
改善從基線以下的一些參數:例如,cystometric容量和逼尿肌壓力
從基線改善腦血流量變化UDS期間,也就是說,減少腦血流量的英國石油公司允許維護自動調整
數據分析
臨床數據統計分析和比較(即前/後處理)。結果將提供手段和SD, 95% CI或中位數和差(非參數數據)。
連續變量的差異主要結果措施(UDS, 24小時ABPM期間廣告嚴重程度)將相比使用重複測量方差分析(前/後處理)。差異在二級結果措施(在24小時ABPM廣告頻率;膀胱功能參數包括:卷(mL)起初不羈逼尿肌收縮,合規(毫升/而言不啻2O)、最大逼尿肌壓力(不啻2O),收縮之前在尿尿漏和體積泄漏或最大體積達到(mL),將使用相同的方法進行評估的主要結果。布裏斯托爾凳子的問卷數據規模,加州廣告HR-QOL I-QoL和NBD得分將評估使用Wilcoxon符號秩測試。可行性研究,我們計劃提供一個治療接觸分析(ie,看著那些成功完成的有效性治療階段)。除了這一點,我們將調查是否有任何相關參與者特征,也就是說,並發藥物使用、人口結構和損傷變量,不同參與者之間,將完成試驗。p值小於0.05將被認為是重要的。此外,我們的目標是計算尺度效應(ES)。考慮的限製沒有對照組(即單一群體張後ES),將使用下列方程:ES =(的意思帖子的意思是精準醫療)/ SD。39
道德和傳播
讚助商調查員承認這是他的責任,以確保臨床研究將按照道德原則都源於赫爾辛基宣言,29日這符合我GCP指南和適用的法規要求。此外,處理所有的個人數據將嚴格遵守加拿大聯邦和省級的數據保護法律。這項研究已經在clinicaltrials.gov注冊(NCT02676154)。這個協議堅持標準協議項目:建議介入試驗報告和統一標準試驗報表。
討論
本研究將評估靈活劑量的療效(4到8毫克)的fesoterodine減少廣告情節的嚴重程度,由NDO與SCI成年人。治療NDO將減少,最好的預防、外周傳入刺激脊髓(造成膀胱收縮),因此減少的潛在刺激脊髓自主負責觸發廣告的電路。如果在短期內成功,fesoterodine可能是一個潛在的治療選擇因此減少慢性心血管和腦血管並發症長期在這個人口。預計這項研究提供新的視角和SCI患者在多大程度上可以獲得二級受益NDO治療。
知識翻譯將包括會議演示和同行評議的出版物。擴大傳播的研究結果,我們會在SCI社區直接接觸,也就是說,病人、家屬和護理人員通過參加公共會議。
確認
我們要感謝湯姆·e·南丁格爾(ICORD、醫學院、英屬哥倫比亞大學,溫哥華BC,加拿大)仔細閱讀我們的手稿和提供有用的建議。
引用
腳注
MW和規律同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者所有作者參與創建研究設計。MW、規律和AVK起草了手稿。AHXL、博士和AK批判性回顧了手稿。MW和AVK設計最初的研究獲得的協議和本研究的資助。所有作者閱讀和批準最後的手稿。
資金我們要感謝邁克爾史密斯醫療研究基金會(MSFHR)和裏克·漢森基金會(RHF)支持的馬提亞沃爾特作為本研究的博士後研究實習生(17110年格蘭特ID)。此外,我們要感謝輝瑞加拿大提供一個研究者發起的科研補助金(資金和研究藥物Fesoterodine)。
免責聲明輝瑞將在設計沒有作用,行為,分析研究或出版物。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意不是必需的。
倫理批準哥倫比亞大學研究倫理委員會(h15 - 02364), VCHRI (v15 - 02364)和加拿大衛生(控製編號205857)批準了這項研究。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。