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摘要
目標為了確定代謝綜合征(MS)的患病率，確定冠狀動脈風險生物標誌物的狀態，並在黑人中建立這些生物標誌物的獨立預測因子。
設置在馬來西亞東海岸和馬來西亞半島的三個內陸定居點進行健康檢查計劃。
主題150名仍居住在馬來西亞東海岸三個內陸定居點的黑人和1227名居住在馬來西亞半島的馬來人。然後，根據國際糖尿病聯合會(IDF)對MS的全球共識定義，這些受試者被分為MS組和非MS組，並在2010年至2015年期間招募。研究對象是在自願的基礎上隨機選擇的。
主要和次要結果測量本研究為橫斷麵研究。收集血清樣本用於分析炎症(hsCRP)、內皮激活(sICAM-1)和血栓形成原[lp(a)]生物標誌物。
結果馬來人的MS明顯高於黑人(27.7%vs12.0%)。在馬來人中，MS受試者的hsCRP (p=0.01)和sICAM-1 (p<0.05)高於非MS受試者。所有生物標誌物在MS和非MS黑人之間沒有顯著差異。然而，在種族之間進行比較時，黑人的所有生物標誌物都高於馬來人(p<0.001)。二元logistic回歸分析證實Negritos是Lp(a)濃度的獨立預測因子(p<0.001)。
結論這項研究表明，除了生活方式之外，可能還有遺傳因素的影響，這可以解釋MS和非MS黑人之間的生物標誌物濃度差異的缺乏，以及Negritos預測Lp(a)的差異。
- 脂質紊亂
- 高血壓
- 流行病學
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本研究的優勢和局限性
這項研究獲得了馬來西亞土著部落中最早和最小的人口，居住在內陸的黑人，他們完全孤立於現代化的影響。
這是第一個評估內陸黑人動脈粥樣硬化發生生物標誌物的研究之一，而不是hsCRP。
這是首次確定內陸黑人動脈粥樣硬化生物標誌物的獨立預測因子的研究之一。
盡管達到了最低樣本量要求，但由於難以接觸偏遠部落和總人口較少，黑人的樣本量較小。
簡介
原始人(OA)原住民被認為是馬來西亞半島最早的居民。有18個OA部落，根據他們不同的語言和習俗分為三個主要群體:位於半島北部的Negritos;塞諾人，居住在中部地區，原始馬來人(或土著馬來人)生活在南部地區。原住民約占馬來西亞總人口的0.5%(15萬人)，其中塞諾人(Senoi)占最大比例(54%)，其次是原馬來人(43%)和黑人(3%)。1
Negrito被認為是最早到達馬來西亞半島的OA部落，據信大約在25000年前占領了馬來西亞的這一地區。2由於疾病、食物資源和部落內部爭鬥等原因，相當一部分黑人繼續過著遊牧生活。
OA的貧困率為76.9%，大多數OA生活在叢林或農村地區，而少數人已經搬到了城市地區。3.雖然馬來西亞政府已采取措施消除美洲國家的貧窮水平，從而導致瘧疾、結核病、艾滋病和齲齒等與貧窮有關的疾病減少，3.僅舉幾例，代謝綜合征(MS)和冠狀動脈疾病(CAD)等疾病沒有得到很好的解決。這很可能源於一種常見的誤解，即這些都是“富人的病”，而事實上，它並不專屬於某一種社會經濟群體，而是超越了各行各業。4個5
MS是一項重大的公共衛生挑戰，是由遺傳和環境因素之間複雜的相互作用引起的一係列代謝紊亂。6MS與CAD風險增加相關。7MS定義的基礎代謝異常包括胰島素抵抗、中樞性肥胖、血脂異常、高血壓和葡萄糖耐受不良。82008年，MS在馬來西亞的患病率估計在37.1%至42.5%之間。9
也已經證實，MS與炎症增強、內皮激活和血栓形成原有關，這些都是動脈粥樣硬化的關鍵過程。先前的研究已經證明了多發性硬化症和炎症增強之間的聯係。10白細胞介素-6、抵抗素和c反應蛋白等促炎細胞因子的增加是由於存在於擴張的脂肪組織塊中的單核細胞來源的巨噬細胞過度生產所致。11國家膽固醇教育計劃-成人治療小組(NCEP-ATP)報告了MS受試者中較高的可溶性內皮粘附分子，如細胞間粘附分子-1、血管粘附分子-1和e-選擇素。12此外，各種研究也表明，在MS受試者中脂蛋白(a) [Lp(a)]升高。13Lp(a)已被發現可顯著減少體外血漿內源性凝塊溶解，14可能與其與纖維蛋白原結合並減弱纖維蛋白介導的纖溶酶原激活劑的增強有關。15
盡管多發性硬化症在全球範圍內已成為一個主要的公共衛生問題，但關於其在馬來西亞的患病率的報告仍然很少，特別是在該國的OA中。此前有研究針對馬來西亞全球多發性硬化症的相關因素16；然而，這些研究中使用的樣本並不能代表馬來西亞人口，因為他們關注的是馬來西亞的主要種族——馬來人、華人和印度人，而OA人群的代表性很差。
據我們所知，最近隻有一項發表的研究報告稱，與城市化程度較低的其他亞部落(Senoi和Negrito)相比，城市化的Orang Seletar(原馬來亞部落)的中心性肥胖患病率最高(66.1%±5.9%)。研究還發現，居住在最偏遠地區的Negritos(43.8%±9.3%和51.2%±15.3%)的高血壓患病率最高，是調查的六個OA亞部落中最瘦的。1
缺乏關於多發性硬縮症在OA人群中流行的數據，特別是黑人，很可能源於先入為主的觀念，即他們不容易受到這種疾病的影響，因為他們遠離城市化和更健康的生活方式。此外，很少有研究調查在患有多發性硬化症的黑人中反映炎症、內皮激活和血栓形成原的生物標誌物的狀態。此外，通過適當的教育和醫療服務，確定其中的MS成分將進一步確定潛在的可改變的冠狀動脈風險，如高血壓、吸煙、血脂異常和葡萄糖耐受不良。
因此，本研究旨在確定黑人中的MS成分，確定其炎症、內皮激活和血栓形成原的狀態，並確定這些冠狀動脈風險生物標誌物的獨立預測因子。
研究對象與方法
目標人群和樣本收集
這項橫斷麵研究招募了150名黑人受試者。他們來自Bateq和Mendriq子部落，來自馬來西亞半島東海岸(4.8843°N, 101.9682°E) Gua Musang，吉蘭丹的三個內陸定居點。此外，還從馬來西亞半島的各種國家健康檢查方案中招募了1177名馬來人。研究對象是在自願的基礎上隨機選擇的。然後，這些受試者根據IDF對MS的全球共識定義分為MS組和非MS組。17所有的方法都按照相關的指導方針和規定進行。
使用PS Power和樣本量計算V.3.0計算樣本量18黑人和馬來人的多發性硬化症患病率為15.2%±5%19和38.8%±5%20.分別。黑人和馬來人的最小樣本量都是125。由於所招募的兩個種族之間的顯著樣本量差異，以及進入黑人偏遠棲息地的相對困難，因此需要強調的是，當將感興趣的生物標記物細分為MS和非MS時，該研究進行了種族內的比較，而不是組間比較。
采用訪談問卷收集人口學資料。記錄受試者的年齡、性別、部落、教育程度、職業等信息，以及既往病史、吸煙等社會史等健康相關問題。同時記錄心髒代謝和感染性疾病的家族史。
地形測量包括血壓(BP)、身體質量指數(BMI)、腰圍(WC)和腰臀比。受試者坐著休息5-10分鍾後，使用自動血壓儀測量血壓(袖口尺寸12×33 cm, Colin press-mate，日本)。測量收縮壓和舒張壓至最接近1mmhg。BMI計算公式:BMI=體重(kg)/身高2(m2)．在最後一根肋骨下緣與髂骨之間的水平麵上，用卷尺測量WC至最近0.5 cm。臀圍測量是在臀部最大突出點的骨盆周圍。任何明顯的血脂異常和糖尿病症狀均有記錄。
定義MS (IDF標準，2006)
如果出現中樞性肥胖並伴有以下至少兩種情況，則將該個體分類為MS:(1)甘油三酯(TG)濃度升高>1.7 mmol/L，(2)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)在男性和女性中分別降低<1.0或1.3 mmol/L，(3)血壓升高>140/90 mm Hg，空腹血糖升高≥5.6 mmol/L。采用亞洲/南亞人的建議腰圍，將中心型肥胖定義為男性≥90厘米和女性≥80厘米。17
靜脈血取樣及現場生化分析
在上午8點至下午15點之間進行非創傷性靜脈穿刺後采集靜脈血樣本。血清和血漿在1小時內以3500 rpm離心10 min分離，並在−20°C保存後分析。
生物化學分析
血清樣本被送往馬來西亞雪蘭莪州馬拉理工大學醫學院病理診斷和研究實驗室。所有分析的臨床化學測試都通過了MS ISO 15189:2014認證。
檢測的心髒代謝參數為空腹血脂，包括總膽固醇、TG和HDL-c，采用酶學參考法測定。己糖激酶法測定血糖。所有方法均在自動分析儀(Cobas Integra 400 PLUS, Roche diagnostics，德國)上運行，低密度脂蛋白膽固醇濃度除外，該濃度使用Friedewald方程得出。21
炎症、內皮激活和血栓形成的生物標誌物分析
分析的生物標誌物包括hsCRP、sICAM-1和Lp(a)。hsCRP和Lp(a)均在自動分析儀(Cobas Integra 400 PLUS, Roche Diagnostics，德國)上使用濁度法測量。血清s-ICAM-1濃度采用基於測量光密度的酶聯免疫吸附法測定(eBioscience Bender MedSystems，奧地利維也納)。
數據分析
使用獨立t檢驗SPSS V.20比較兩組MS和非MS患者這三種生物標誌物的相關性。對自變量(冠狀動脈風險生物標誌物)進行二元logistic回歸，以評估其對受試者陷入每種MS成分(肥胖、高血壓、糖尿病、低HDL-c或高TG濃度)的可能性的影響。根據數據估計的具體模型為:logit(冠狀動脈風險生物標誌物)= α +b1(年齡)+ b2(種族)+ b3(性別)+ b4(吸煙狀態)+b5(BMI) +b6(WC) +b7(SBP) +b8(DBP) +b9(葡萄糖濃度)+b10(HDL-c濃度)+b11(TG濃度)，其中因變量為logit冠狀動脈風險生物標誌物，α是截流的估計值，b1, b2，…，b11是11個預測因子係數的估計值。
變量由兩個虛擬變量表示，以反映響應數量和參考類別。他們是:種族=馬來人(1)，黑人(0)，黑人=參照組;性別，女(1)，男(0)=參照組;吸煙狀況，吸煙(1)和不吸煙(0)=參照組;年齡方麵，BMI、WC、SBP、DBP、glucose、HDL-c、TG為連續變量。
患者和公眾參與
患者沒有參與研究的招募或實施。在招募之前，所有18歲及以上的受試者都獲得了書麵的、知情的同意。交流是用馬來西亞語進行的，並由當地翻譯提供一些信息，如有需要，可以由奧朗阿斯利發展部(JAKOA)官員或部落領導人提供。本研究的結果通過JAKOA官員或使用提供的郵政地址傳播給受試者。在健康檢查方案期間，有一名醫生被安排在環境中，必要時提供建議或轉診信。
結果
人口數據
表1概述了馬來人和黑人的人口統計參數。根據IDF 2006的標準，共有326名馬來人(27.7%)和18名黑人(12.0%)被診斷為多發性硬化症。值得一提的是，馬來人中有15.5%患有糖尿病，而1.5%的黑人IFG≥5.6 mmol/L或隨機血糖為11.0 mmol/L。我們發現43.9%的馬來人及57.2%的黑人患有高血壓，而58.7%的馬來人及14.0%的黑人患有中樞性肥胖。
與非MS組相比，MS組的TC(5.30±1.05 vs 4.48±0.85 mmol/L, P<0.001)、TG(2.14±0.79 vs 1.41±0.68 mmol/L, P<0.001)和LDL-c(3.36±0.69 vs 2.80±0.84 mmol/L, P=0.008)較高。在黑人中，診斷MS的最常見標準是高血壓、TG升高和HDL-c低，沒有一個被診斷為MS的黑人有任何形式的葡萄糖耐受不良。
馬來和黑人受試者炎症、內皮細胞活化和血栓形成的生物標誌物的比較
從…可以看出表2黑人的所有生物標誌物在質譜和非質譜之間無顯著差異(P>0.05)，而有質譜的馬來人的hsCRP(平均±SD=1.88±1.16 vs 1.26±1.13 mg/L, P <0.001)和sICAM-1(平均±SD=531.73±185.73 vs 465.46±202.08 ng/mL, P <0.001)濃度高於非質譜的馬來人。與馬來人相比，黑人的hsCRP(平均±SD=2.27±2.25 vs 1.41±1.17 mg/L, p<0.001)、sICAM-1(平均±SD=684.85±388.03 vs 482.25±200.05 ng/mL, p<0.001)和Lp(a)(平均±SD=0.22±0.22 vs 0.06±0.04 mg/L, p<0.001)濃度明顯高於馬來人。
馬來和黑人受試者炎症、內皮細胞活化和血栓形成的生物標誌物的獨立預測因子
為了進一步確定這些生物標誌物的獨立預測因子，以生物標誌物作為因變量進行二元邏輯回歸分析(表3)．研究發現，BMI (p=0.016)、FPG (p<0.001)和DBP (p=0.042)是hsCRP的獨立預測因子，而在考慮了年齡、性別、糖尿病、高血壓、吸煙狀況和BMI後，Negrito可以確定Lp(a) (p<0.001)。
在馬來人中，發現男性(p<0.001)、BMI (p<0.001)和FPG濃度(p<0.001)預測hsCRP，而男性(p=0.040)和FPG (p=0.039)在調整相同參數後預測Lp(a)。在黑人中沒有任何這些生物標誌物的獨立預測因子。
討論
MS的定義是動脈粥樣硬化因素的聚集，主要是中樞性肥胖、高血壓、葡萄糖耐受不良和血脂異常，這些因素結合在一起，增加了發生2型糖尿病和CAD的概率。22在兩項歐洲研究中，23日24MS的存在預示著CAD死亡率的增加。這些發現並不意外，因為MS包括冠心病的既定危險因素，如高血壓、糖耐量受損、低HDL-c濃度、TG濃度升高和肥胖，這些因素會增強內皮激活和炎症，這是動脈粥樣硬化形成的關鍵過程。此外，冠狀動脈危險生物標誌物與內皮功能障礙密切相關25和血栓形成26並且在患有動脈粥樣硬化相關疾病(如CAD)的患者中升高27和外周動脈疾病28在以前的報告中。
此前有幾份報告確定了糖尿病、高血壓、血脂異常和肥胖等非傳染性疾病(ncd)在OA受試者中的患病率。以前一份關於Lanoh黑人亞部落健康狀況的報告顯示，8.9%的人最近被診斷患有高血壓，6.7%的人患有高血壓和糖尿病，令人震驚的26.7%的人有肥胖前症狀。29一項更大規模的人群研究確定了來自7個不同亞部落和8個定居點的OA患者的中樞性肥胖和高血壓。1更令人擔憂的是阿齊茲的報告等，該研究強調了高胰島素水平、hsCRP和弗雷明漢風險評分(預測CAD 10年風險)歸類為高風險的OA患者比例較高。30.這些報告有力地表明，高血壓、血脂異常、中樞性肥胖和糖尿病等非傳染性疾病是與MS相關的代謝因素的集群，已逐漸導致OA中CAD風險的增加。
盡管有幾份報告強調了馬來西亞OA患者中非傳染性疾病的患病率不斷上升，但很少有研究擴展到調查這一人群中冠狀動脈風險的生物標誌物。據我們所知，隻有另一項研究報告了與馬來人相比，馬來西亞半島OA患者的炎症生物標誌物狀況。30.我們的研究進一步探索了其他反映動脈粥樣硬化發生的生物標誌物，如內皮激活和血栓形成原。這項研究表明，與非MS的馬來人相比，MS馬來人的炎症生物標誌物(hsCRP)和內皮激活(sICAM-1)增強。這些發現是意料之中的，並且與先前的研究一致，表明在MS中CAD風險更高。17個30MS與炎症和內皮激活的關係也有很好的文獻記載。12日31日在多發性硬化的馬來人中，sICAM-1的升高可能是由於與非多發性硬化的馬來人相比，高血壓、肥胖和血脂異常的患病率更高，這與先前的報道是平行的。31日32
然而，在黑人中，我們無法觀察到MS和非MS之間炎症、內皮激活和血栓形成原的生物標誌物濃度的統計學差異。這與先前強調美洲裔美洲人炎症增強的報道相矛盾。30.這些不一致的發現可能是由於在比較生物標誌物時，黑人的樣本量小，盡管計算的樣本量達到了最小。此外，之前進行的一項確定OA人群中MS患病率的研究發現，內陸黑人的MS患病率為12.5%，這與我們在黑人人群中12%的發現一致。19之前的研究和我們的研究之間的人口差異也可能導致這些差異，我們主要招募了馬來西亞北部州的內陸黑人，他們大多數分布在那裏，而之前的研究招募了來自內陸和邊緣城鎮的美洲人，城市化可能會影響生活方式，這可能會增強炎症和胰島素抵抗。30.
此外，作為炎症的一般指標，c反應蛋白濃度已被證明因種族和種族內的健康狀況而異，因為據報道，健康的印度裔亞洲人的c反應蛋白濃度高於歐洲白人，並且與印度裔亞洲人的中樞性肥胖和胰島素抵抗有關。33此外，所有被診斷為MS的黑人都沒有任何形式的葡萄糖耐受不良，這可能解釋了這些不一致的發現，因為已經有關於CRP和sICAM-1與MS、高血壓和DM之間關係的報道。34 35同樣值得強調的是，在比較黑人和馬來人之間的這些生物標誌物時，我們觀察到，與馬來人相比，年輕的黑人受試者中這三種生物標誌物的濃度更高。這表明，黑人可能在更年輕的群體中有更高的CAD風險，因此值得進一步調查。
此外，本研究的結果表明，盡管有高血壓和血脂異常等冠狀動脈危險因素，但與非MS患者相比，黑人MS患者未能表現出動脈粥樣硬化的增強，這可能歸因於遺傳和/或生活方式的影響，這可能在減弱動脈粥樣硬化的形成中發揮作用。本研究中所包括的黑人位於馬來西亞半島北部的偏遠地區，在一定程度上，他們仍然保持著狩獵-采集的生活方式，生活與城市化隔離，因此可能導致了兩個種族在與MS和非MS對照時觀察到的生物標誌物的差異。這與先前的研究一致，該研究報告了MS受試者在積極的生活方式改變(包括飲食改善和開始和維持運動)後炎症內皮激活和血栓形成狀態的改善。36 37
一個可能導致這一發現的遺傳因素是候選基因的遺傳變異CDH13．最近對黑人的種群基因組研究已經確定了一個強烈和一致的積極的自然選擇信號，橫跨基因組區域，其中CDH13．38 39這意味著該基因在黑人中的遺傳特征與其他人群顯著不同。CDH13鈣粘蛋白屬於跨膜蛋白的鈣粘蛋白超家族，介導鈣依賴性細胞間粘附，是血管係統中表達的高分子量脂聯素的受體40還有心肌細胞。41該基因的遺傳變異已被證明影響代謝結果，並可能提供動脈粥樣硬化的抗性。39 42 43脂聯素在肥胖、胰島素敏感性和動脈粥樣硬化的代謝調節中起著至關重要的作用，一些研究表明它具有抗動脈粥樣硬化的特性。44最近的一項研究報告顯示，rs12051272的小等位基因與更有利的代謝特征有相當大的關聯，包括更高的胰島素敏感性、HDL-c、更低的DBP、FPG和TG濃度。42鑒於表型觀察和該基因的作用，我們假設有可能CDH13調節表型，並可以解釋我們研究中觀察到的發現，盡管符合MS的標準，但與非MS的受試者相比，這些Negritos受試者沒有表現出增強的炎症或內皮激活狀態。未來研究探索基因變異的表達CDH13可以進一步闡明該基因對動脈粥樣硬化發生的影響。
回歸分析表明，Negritos可以獨立預測Lp(a)。這一發現表明，盡管狩獵采集者得到了更多的鍛煉，使他們患心髒病的風險較低，並且與現代化相對隔離，這表明血清Lp(a)濃度不受飲食或生活方式的影響，但更顯著地受到基因變異的影響LPA基因。這與之前的研究相一致，這些研究表明Lp(a)水平在不同人群中存在顯著差異，包括亞裔印度人、華人、非西班牙裔和黑人。45 46研究已經證明存在LPA基因多態性主要決定Lp(a)的水平，沒有顯著的飲食或環境影響。47有必要進一步研究以確定常見的多態性LPA黑人和其他OA部落的基因，這將進一步驗證這些推論。
這項研究的主要限製是黑人組的樣本量小，這使我們無法在種族之間進行比較。雖然所包含的樣本量足以拒絕原假設，但較大的樣本量可以更好地代表黑人人口。然而，應該重申的是，黑人隻占馬來西亞OA人口總數的3%，而沒有受到城市化影響的內陸居民所占的比例更小。再加上接觸所有這些偏遠部落的主要物理問題，使我們無法獲得更大的樣本進行分析。
結論
這項研究強調了幾個關鍵的發現，這些發現為馬來西亞內陸土著群體(Negritos)和馬來西亞城市化馬來人之間的代謝差異提供了進一步的見解。首先，MS和非MS Negritos未能顯示出先前報告中建立的冠狀動脈風險生物標誌物的差異。雖然小的黑人樣本可能是這一觀察結果的一個因素，但不能排除遺傳或生活方式的影響。這需要進一步的研究來證實這些觀察結果，如果得到重複，將為未來的研究鋪平道路，以了解這種差異背後的機製。其次，Negritos獨立預測血清Lp(a)濃度表明遺傳影響超過了飲食和生活方式的任何形式的影響，這需要進一步的探索。因此，未來的研究，以確定常見的變異LPA將這一研究擴展到其他土著部落，將進一步提高我們對Lp(a)基因與表型表達之間相互作用的認識。
致謝
作者想對馬拉特克諾基大學醫學院病理診斷和研究實驗室中心(CPDRL)表示感謝，感謝他們提供了進行這項研究的設施，以及所有自願參與這項研究的受試者。作者感謝馬來西亞羅氏診斷公司的支持。
參考文獻
腳注
貢獻者NAMM收集了研究對象，進行了實驗，分析了樣本和數據，準備了表格，撰寫了手稿，並審查了論文的草稿。SSM收集了研究對象，分析了樣本並審閱了論文的草稿。AMI收集了主題，驗證了結果，並審查了論文的草稿。FMN和SAS收集了主題並審閱了論文的草稿。HMN收集受試者，提供試劑和材料，並審閱論文草稿。KY貢獻了試劑和材料，起草了稿件並審閱了論文初稿。TAR構思和設計實驗，收集實驗對象，提供試劑和材料，撰寫手稿和審閱論文草稿。BPH構想和設計實驗，收集受試者，驗證結果，提供試劑和材料，並審閱論文草稿。
資金馬來西亞高等教育部基礎研究資助計劃(資助代碼:600-RMI/FRGS 5/3(136/2014))。馬來西亞高等教育部長期研究資助計劃(資助代碼:600-RMI/LRGS 5/3(2/2011)-2)。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準馬拉理工大學和奧朗阿斯利發展部門。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明沒有其他可用的數據。