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循證實踐
研究
視網膜中央靜脈阻塞繼發黃斑水腫藥物治療的療效和安全性比較
  1. 天威錢1，
  2. Mengya趙1，
  3. 永靖縣廣域網2，
  4. MengXiao李2，
  5. 荀勖1
  1. 1眼科，上海交通大學醫學院附屬上海總醫院;上海市眼底病重點實驗室，上海,中國
  2. 2信息科學與工程學院“，，華東理工大學，上海,中國
  1. 對應到徐勳教授;drxuxun在}{sjtu.edu.cn

摘要

目標評價抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物和皮質類固醇治療視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)繼發黃斑水腫(ME)的療效和安全性。

設計係統回顧與網絡元分析。

參與者先前報道的隨機對照試驗(rct)比較了抗vegf和皮質類固醇治療CRVO繼發ME的患者。

方法截至2017年3月，使用PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library和clinicaltrials.gov進行文獻檢索。治療效果通過增加/減少≥15個字母的患者比例、最佳矯正視力(BCVA)和中央視網膜厚度(CRT)來評估。使用不良事件(即眼壓升高(IOP)、白內障、玻璃體出血(VH)和視網膜撕裂)的比例來評估治療安全性。采用ADDIS (V.1.16.8)軟件進行分析。通過模擬，可以對不同藥物的治療效果和安全性進行排序。

結果共確定了11項隨機對照試驗，包括2060例患者。對於獲得≥15個字母的患者，aflibercept和ranibizumab在6個月時明顯比假手術/安慰劑更有效。對於6個月丟失≥15個字母的患者，雷比單抗較地塞米鬆有明顯改善。6個月時，Aflibercept, bevacizumab或ranibizumab在BCVA方麵比假手術/安慰劑表現出更大的改善。玻璃體內注射雷比單抗比假手術和地塞米鬆更能降低CRT。地塞米鬆比阿伐西普和雷比單抗有更高的IOP增加風險。雷比單抗的白內障風險高於地塞米鬆。Aflibercept和ranibizumab分別顯示VH和視網膜撕裂發生率低。經效益-風險分析評估，Aflibercept比ranibizumab略有優勢。

結論抗vegf藥物在治療CRVO繼發ME方麵具有優勢。Aflibercept和ranibizumab顯示BCVA顯著改善，CRT顯著降低。Aflibercept可能比ranibizumab略有優勢。本研究結果可作為臨床醫師提供因材施教治療之參考。

PROSPERO注冊號CRD42017064076。

  • 視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)
  • 黃斑水腫
  • 抗
  • 皮質類固醇

這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2018-022700

數據來自Altmetric.com

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    本研究的優勢和局限性

    • 這項薈萃分析包括了最新的報告。

    • 采用嚴格的納入和排除標準，對aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib，地塞米鬆和曲安奈德進行綜合比較。

    • 我們的數據包含了一些偏差，可能會影響我們的結果。在納入的11篇文獻中，其中3篇沒有說明受試者的盲法，2篇報道了不完整的結果數據。

    • 為了提高我們研究結果的準確性和穩健性，需要長期隨訪時間點的詳細數據。

    • 在每項研究中，不良事件的細節並不總是報告的。

    介紹

    視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)是一種常見的視網膜血管疾病，其特征是視網膜靜脈擴張和彎曲，並在視網膜的所有四個象限出血。１ ２CRVO會嚴重降低視力，3 4其患病率估計為每1000人0.80例，這表明全球約有250萬成年人受CRVO影響。1CRVO是由多種危險因素共同引起的，包括高齡、動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、血栓形成、高脂血症、青光眼等血管壁改變或血流動力學異常。5個6黃斑水腫(ME)是CRVO最常見的並發症，可導致中央視力受損，7繼發於CRVO的ME是僅次於糖尿病性視網膜病變的第二大常見視網膜血管疾病。1 8 9

    CRVO的嚴重後果及其日益增加的患病率使得有效和廣泛適用的治療成為必要。預防ME和提高視力(VA)是治療CRVO繼發ME的兩個最重要目標。在過去的幾十年裏，各種各樣的治療方法被提倡用於CRVO。中央靜脈阻塞研究表明黃斑網格光凝可降低CRVO患者的ME;但與觀察組相比，未能改善VA。10 11盡管玻璃體內皮質類固醇藥物(如曲安奈德注射和地塞米鬆植入)具有抗炎、抗血管生成和抗水腫的特性，12證明了一些不良事件(AEs)，它們已被用於治療ME和改善CRVO患者的VA。玻璃體內曲安奈德最近已被證明對CRVO繼發ME有有益作用，並對新生血管有預防作用。13 - 15Kuppermann等地塞米鬆植入物可能是持續性ME的潛在治療選擇。16

    血管內皮生長因子(VEGF)是一種能刺激血管內皮細胞生長、誘導血管通透性的同型二聚體蛋白。17它在ME的病理生理過程中起著至關重要的作用，18在CRVO患者的眼液中其水平升高。19因此，幾種抗vegf藥物，包括aflibercept, ranibizumab, bevacizumab和pegaptanib，已被廣泛用於治療CRVO繼發性ME，因為它們顯著改善了CRVO患者的視覺和解剖結果。20

    目前臨床上治療CRVO繼發ME常用的是玻璃體內皮質類固醇藥物和玻璃體內抗vegf藥物。然而，這些不同的藥物治療策略並沒有得到全麵的比較，也沒有麵對麵的試驗或明確的指導來確定CRVO患者的最佳治療策略。因此，需要對隨機對照試驗(rct)進行係統綜述，以間接比較抗vegf藥物和玻璃體內皮質類固醇藥物治療CRVO繼發ME的療效。

    之前對CRVO治療的rct網絡薈萃分析主要集中在6個月的療效結果，沒有包括pegaptanib。24此外，它隻考慮了功能結果(如獲得的字母數和VA改善)作為治療效果，而沒有考慮解剖學結果和ae。因此，本研究進行了係統綜述和網絡元分析，以克服以往研究的不足，並納入最新rct的數據。在本研究中，我們旨在間接比較aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib，地塞米鬆和曲安奈德治療CRVO繼發ME的臨床療效和安全性。臨床療效結果包括最佳矯正視力(BCVA)改善，中央視網膜厚度(CRT)減少，增加或減少≥15個字母的比例。安全性結果包括常見ae的比例，如眼壓升高(IOP)、白內障、新生血管性青光眼和玻璃體出血(VH)。我們希望我們的發現能幫助眼科醫生為他們的病人選擇最好的治療方案。

    方法

    本係統評價根據係統評價和元分析(PRISMA)首選報告項目進行，並根據PRISMA網絡元分析(NMA)項目清單進行和報告(見在線)補充附錄1)．25日26日我們製定了一個係統的評價方案，並在PROSPERO注冊(CRD42017064076)。(可以從http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42017064076)．

    患者和公眾參與

    我們使用的二手數據來自同行評審的已發表文章，因此沒有患者或公眾不參與這項網絡薈萃分析。

    文獻檢索

    使用五個數據庫(Embase、Medline、Pubmed Central、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov)進行文獻檢索，以確定截至2017年3月底發表的相關文章。在每個數據庫中搜索以下術語:視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)、抗vegf藥物、皮質類固醇和隨機對照試驗。完整的搜索策略在網上有描述補充附錄2。此外，在WHO國際臨床試驗注冊平台、穀歌Scholar和其他專業協會網站進行補充檢索，檢索其他相關研究。沒有使用語言或研究設計限製。當標題或摘要或兩者都符合我們的搜索條件時，我們會審查摘要以排除不相關的研究(例如，病例報告、綜述或實驗治療)。然後，我們仔細閱讀了所有剩餘的文章，以確定它們是否包含適用於我們研究的數據。

    文章納入/排除標準

    在本網絡薈萃分析中，根據以下納入標準選擇研究:(1)該研究為隨機對照研究。(2)使用雷比單抗、貝伐單抗、阿伐西普、聚aptanib地塞米鬆或曲安奈德。(3)受試者為CRVO繼發ME的成人(≥18歲)。(4)研究必須報告以下結果中的至少一項:從基線到6或12個月增加/減少≥15個字母(3行)的患者比例，BCVA從基線到6或12個月的平均變化，CRT從基線到6或12個月的平均變化，或6或12個月發生ae的患者比例。符合以下任何一項標準的研究被排除在我們的meta分析之外:(1)綜述文章，(2)重複發表，(3)沒有發表足夠的信息(例如，全文不可訪問，全文不包含原始數據或提供的不一致或錯誤的數據)以及(4)CRVO患者在治療前沒有ME。

    偏倚風險評估

    兩名作者使用Cochrane幹預係統評價手冊第8章對納入的研究進行了獨立的偏倚檢查。27評估了以下研究特征的偏倚:隨機序列生成(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、參與者和人員盲化(表現偏倚)、結果評估盲化(檢測偏倚)、結果數據不完整(損耗偏倚)、選擇性報告(報告偏倚)和其他導致偏倚的因素(例如，極端基線不平衡、研究設計和試驗因數據依賴發展而提前停止)。上述每一項的狀態都被列為“是”，表示風險低，“否”表示風險高，“不清楚”表示偏差風險未知。

    數據提取

    從所有納入的研究中收集了以下關於研究特征和臨床治療的信息:

    1. 基本信息

      第一作者姓名、發表年份、試驗設計、研究地點、研究環境、隨訪時間、臨床試驗注冊

    2. 參與者和標準

      基線特征(年齡、性別、基線VA、基線CRT、ME病程等)、納入標準、排除標準

    3. 幹預措施

      包括不同的治療組和患者數量

    4. 結果

      主要結果，其他結果，結果評估

    一些文章中沒有報道的數據發表在ClinicalTrials.gov網站或其他元分析網站上。TQ和MZ進行搜索和提取數據。如有異議，XX將再次核對數據。

    評價指標

    治療效果的指標包括從基線到6個月或12個月增加/減少≥15個字母的患者比例以及BCVA和CRT的平均變化。安全性指標包括各種不良事件患者的比例。

    統計分析

    我們的分析將單藥治療中使用的抗vegf藥物和皮質激素分類為單獨的治療節點，而不考慮其劑量:aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib，地塞米鬆，曲安奈德和安慰劑或假(即常規治療/常規護理)。

    網絡元分析可以整合來自直接和間接證據的數據，它可以用來估計在單獨研究中沒有進行比較的治療對之間的比較。28 29網絡元分析是在貝葉斯框架內使用馬爾科夫鏈蒙特卡羅方法進行的。30.治療效果的衡量標準為二分類結果的相對風險(RR)和連續結果的加權平均差。貝葉斯統計推理提供了治療效果參數的概率分布，95%可信區間(95% CrI)，可以解釋為參數在指定範圍內取值的概率為95%。31日32如果1.0不包含在95% CrI中，則認為結果具有統計學意義。在存在相似性和同質性的情況下，可以進行一致性分析，並在此基礎上對不同處理策略的效果進行排序。排名越高意味著待遇越好。但在考慮聲發射時，排名越高，聲發射的概率越大。在進行網絡元分析時，我們依賴於傳遞性和一致性的假設。33如果有足夠的證據，則定性檢查結果的一致性。在網絡元分析中，如果直接證據和間接證據同時存在，則采用節點分裂和兩兩元分析來評價間接證據中直接比較的不一致性。34為了根據分裂節點對直接證據和間接證據進行分析，必須進行節點分裂評估。p<0.05表明本評估存在顯著異質性。

    使用STATA V.14 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA)分析納入研究的數據。35和聚合數據藥物信息係統(ADDIS V.1.16.8, Drugis, Groningen, NL)。36采用Review Manager V.5.3.5軟件繪製偏倚風險圖。在數據分析中，采用了4條平行鏈，每條鏈燒製2萬個樣品，得到5萬個樣品。37采用Brooks-Gelman-Rubin方法評估收斂性。該方法通過比較鏈內方差和鏈間方差來計算潛在尺度縮減因子(PSRF)。PSRF接近於1表示已經達到近似收斂。38

    結果

    文獻檢索結果

    包括在這個網絡元分析中的研究選擇過程的PRISMA流程圖在圖1。在我們的文獻檢索中，總共發現了1032篇文章。其中，556篇文章可能相關，並在刪除重複文章後進行篩選。標題和摘要審查排除了另外508篇文章。全文檢查排除了另外7篇文章2 15 39-43(7項研究)由於各種原因。最後，41篇文章20 23 44-82(11項研究)納入本係統綜述和網絡薈萃分析。納入和排除研究的具體文獻均在網上顯示補充附錄3。

    Study selection flow diagram. IVB, intravitreal bevacizumab injections.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    研究選擇流程圖。IVB，玻璃體內注射貝伐單抗。

    納入研究的特征和結果

    這項薈萃分析納入了11項研究，包括2060例繼發於CRVO的ME患者。構建網絡圖以顯示網絡元分析中合格比較的網絡(圖2)．簡單地說，隨訪時間至少為6個月，不同藥物治療組患者的年齡和性別分布無明顯差異。中位數樣本量為174人(範圍29-437)。納入的11項研究的主要特征載於表1。詳細的研究結果在網上公布補充附錄4。

    Network graph of all treatment comparisons for all studies. Each node represents one drug. The size of nodes is proportional to the number of randomised participants (sample size). Lines represent direct comparisons within randomised controlled trials, and the width of the lines is proportional to the number of trials comparing each pair of treatments.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    所有研究的所有治療比較的網絡圖。每個節點代表一種藥物。節點的大小與隨機參與者的數量(樣本量)成正比。線表示隨機對照試驗中的直接比較，線的寬度與比較每對治療方法的試驗數量成正比。

    查看該表:
    表1

    納入的11個隨機對照試驗的研究特征

    納入研究的方法學質量

    使用網上列出的Cochrane協作工具評估11項納入研究的偏倚補充附錄5。在所有納入的研究中，每個偏倚風險項都以百分比表示圖3。在方法學質量方麵，3項試驗(27.3%)存在高偏倚風險。

    Risk of bias graph: review authors’ judgements about each risk of bias item are presented as percentages across all included studies.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖3
    圖3

    偏倚風險圖:在所有納入的研究中，綜述作者對每個偏倚風險項的判斷以百分比表示。

    幹預措施對6個月或12個月時增/減≥15個字母的患者比例的影響

    VA的改善是治療效果最重要的功能性指標。在許多納入的研究中，獲得≥15個字母的患者比例被認為是主要結局。表2顯示了使用一致性模型在6個月所有可能的比較中，從基線增加或減少≥15個字母的患者所占比例的RR和95% CrI。

    查看該表:
    表2

    網絡元分析結果在6個月時獲得(下半部分)和丟失(上半部分)≥15個字母

    查看該表:

    就獲得≥15個字母的患者比例而言，阿伐西普(RR 6.97, 95% CrI 1.73至29.70)、貝伐珠單抗(RR 6.23, 95% CrI 0.76至59.04)、地塞米鬆(RR 1.22, 95% CrI 0.24至5.85)、pegaptanib (RR 1.54, 95% CrI 0.18至13.37)、雷尼珠單抗(RR 6.04, 95% CrI 1.15至29.10)和曲安奈德(RR 6.97, 95% CrI 1.73至29.70)在6個月時比假/安慰劑治療更有可能對CRVO的治療產生積極影響。其中，aflibercept和ranibizumab明顯優於假手術/安慰劑組。在丟失≥15個字母的患者比例方麵，雷比單抗明顯優於地塞米鬆(p=0.04, 95% CrI 0.00 ~ 0.09)。表3為這些藥物治療CRVO的排序概率，按6個月時獲得≥15個字母的患者比例計算表4顯示6個月時丟失≥15個字母的患者比例的排序概率。

    查看該表:
    表3

    基於6個月時獲得≥15個字母的模擬排名

    查看該表:
    表4

    基於6個月丟失≥15個字母的模擬排名

    由於沒有提取或報道一些具體的數據，12個月時增加/減少≥15個字母的患者比例的結果並不涉及所有藥物。表5使用一致性模型顯示了在12個月所有可能的比較中，RR和95% CrI與基線相比增加和減少≥15個字母的患者比例。

    查看該表:
    表5

    網絡元分析結果在12個月時獲得(下半部分)和丟失(上半部分)≥15個字母

    查看該表:

    就12個月時獲得≥15個字母的患者比例而言，阿伐西普(RR 3.08, 95% CrI 0.99至8.85)、貝伐珠單抗(RR 3.26, 95% CrI 0.56至17.47)、地塞米鬆(RR 1.40, 95% CrI 0.32至6.14)、雷尼珠單抗(RR 2.08, 95% CrI 0.45至10.09)和曲安奈德(RR 5.21, 95% CrI 0.91至31.67)在12個月時比假手術/安慰劑治療更有可能對CRVO的治療產生積極影響;然而，差異沒有顯著性差異。表6根據12個月時獲得≥15個字母的患者比例，顯示這些藥物治療CRVO的排序概率，而表7顯示12個月時丟失≥15個字母的患者比例的排序概率。

    查看該表:
    表6

    基於12個月時獲得≥15個字母的模擬排名

    查看該表:
    表7

    基於12個月丟失≥15個字母的模擬排名

    幹預措施對6個月時BCVA基線平均變化的療效

    表8通過使用一致性模型的網絡元分析，顯示了所有可能比較的BCVA改善的平均變化和95% CrI。阿伐西普(RR 17.88, 95% CrI 7.59至29.11)、貝伐珠單抗(RR 19.32, 95% CrI 5.17至33.11)和雷珠單抗(RR 13.78, 95% CrI 1.58至24.91)治療的患者在6個月時比假手術組/安慰劑組的BCVA改善更大，差異具有顯著性。曲安奈德(RR 7.48, 95% CrI - 6.05 ~ 20.78)也優於假注射，但差異不顯著。總的來說，使用抗vegf藥物(aflibercept, ranibizumab或bevacizumab)治療的患者比使用皮質類固醇藥物(曲安奈德或地塞米鬆)治療的患者有更高的BCVA改善概率。

    查看該表:
    表8

    網絡meta分析結果顯示6個月時BCVA(下半部分)和CRT(上半部分)的變化

    查看該表:

    表9為這些藥物治療CRVO按6個月時BCVA改善程度排序的概率。

    查看該表:
    表9

    基於6個月時BCVA基線變化的模擬排名

    幹預措施對6個月時CRT基線平均變化的療效

    CRT顯示治療後中央凹的解剖改變。由於某些研究未報告治療後CRT的變化，因此CRT的評價僅涉及雷比單抗、地塞米鬆和假注射。玻璃體腔內注射雷比單抗比假注射(RR - 156.80, 95% CrI - 452.68至144.63)和地塞米鬆(RR - 205.30, 95% CrI - 470.88至64.62)更能降低CRT。表10示這三種藥物治療CRVO的rank概率，根據6個月時CRT的降低。

    查看該表:
    表10

    基於6個月時與基線相比CRT變化的模擬進行排名

    不良事件

    在11項研究中，包括2060例患者，藥物治療後報告了許多ae (表11)．通過網絡薈萃分析比較，兩項以上研究中報告的最常見的眼部聲發射為眼壓升高、白內障、VH和視網膜撕裂。

    查看該表:
    表11

    根據納入的研究報告藥物治療後的主要不良事件

    網絡模型一致性分析

    基於直接證據和間接證據，考慮到直接證據和間接證據同時存在，我們使用節點分裂對效應估計進行了兩次比較。第一個是雷比單抗、地塞米鬆和假/安慰劑的比較，第二個是貝伐單抗、曲安奈德和假/安慰劑的比較。表12顯示直接和間接證據以及聯合證據的估計分位數的比較。無差異(p>0.05)。這些數據表明我們的模型是相對穩健的。

    查看該表:
    表12

    節點分裂元分析兩種比較

    抗vegf藥物與地塞米鬆的獲益-風險分析

    對於所提出的方法，收益-風險分析被定義為藥物療效(或有效性)和AE剖麵的定量綜合。83根據納入研究的現有數據，如果同時報告療效結果和安全性結果，則可以進行獲益-風險分析。當考慮在6個月時獲得≥15個字母作為獲益指標和增加IOP作為風險指標時，阿伯西普和雷比單抗在治療CRVO繼發ME方麵優於地塞米鬆(圖4)．當考慮在6個月時獲得≥15個字母作為受益指數和白內障作為風險指數時，雷比單抗表現出比地塞米鬆更大的視力改善益處以及更高的白內障風險(圖5)．

    Benefit–risk analysis of aflibercept and ranibizumab versus dexamethasone considering gaining ≥15 letters and increased intraocular pressure (IOP): (A) aflibercept versus dexamethasone; (B) ranibizumab versus dexamethasone. Key benefit–risk summary with embedded relative effect forest plot. The colour in the ‘difference’ column indicates whether the point estimate favours dexamethasone (red) or aflibercept/ranibizumab (green). The symbol in the forest plot indicates whether the logarithmic (square) scale is used.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖4
    圖4

    考慮獲益≥15個字母和眼壓(IOP)升高，阿伯西普和雷比單抗與地塞米鬆的獲益-風險分析:(A)阿伯西普與地塞米鬆;(B)雷比單抗vs地塞米鬆。關鍵效益-風險總結與嵌入式相對效應森林圖。“差異”列中的顏色表示點估計是否傾向於地塞米鬆(紅色)或aflibercept/ranibizumab(綠色)。森林圖中的符號表示是否使用對數(平方)刻度。

    Benefit–risk analysis of ranibizumab versus dexamethasone considering gaining ≥15 letters and cataracts. Key benefit–risk summary table with embedded relative effect forest plot. The colour in the ‘difference’ column indicates whether the point estimate favours dexamethasone (red) or ranibizumab (green). The symbol in the forest plot indicates whether the logarithmic (square) scale is used.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖5
    圖5

    考慮≥15個字母和白內障，雷比單抗與地塞米鬆的獲益-風險分析。關鍵效益-風險彙總表，內含相對效應森林圖。“差異”列中的顏色表示點估計偏向於地塞米鬆(紅色)或雷比單抗(綠色)。森林圖中的符號表示是否使用對數(平方)刻度。

    aflibercept與ranibizumab的獲益-風險分析

    Aflibercept和ranibizumab是世界範圍內應用最廣泛的兩種抗vegf藥物治療CRVO。然而，目前很少有直接比較aflibercept和ranibizumab的療效和安全性的麵對麵隨機對照試驗。在6個月時獲得≥15個字母被認為是一個獲益指數;眼壓升高、玻璃體出血和視網膜撕裂被認為是危險指標。因此，aflibercept比ranibizumab表現出稍好的視力改善和較低的後三種AE風險(圖6)．

    Benefit–risk analysis of aflibercept versus ranibizumab considering gaining ≥15 letters at 6 months and the three main adverse events: (A) increased intraocular pressure (IOP); (B) vitreous haemorrhage; (C) retinal tear. Key benefit–risk summary table with embedded relative effect forest plot. The colour in the ‘difference’ column indicates whether the point estimate favours ranibizumab (red) or aflibercept (green). The symbol in the forest plot indicates whether the logarithmic (square) scale is used.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖6
    圖6

    考慮6個月時獲得≥15個字母的aflibercept與ranibizumab的獲益-風險分析和三個主要不良事件:(A)眼壓升高;(B)玻璃體出血;(C)視網膜撕裂。關鍵效益-風險彙總表，內含相對效應森林圖。“差異”列中的顏色表示點估計偏向於ranibizumab(紅色)或aflibercept(綠色)。森林圖中的符號表示是否使用對數(平方)刻度。

    討論

    Intravitreal糖皮質激素12(曲安奈德或地塞米鬆)和玻璃體內抗vegf藥物84 85都是CRVO患者的治療選擇，盡管它們都有局限性。在CRVO繼發ME患者中，需要比較玻璃體內注射抗vegf和玻璃體內皮質類固醇的療效和安全性。

    就6個月時獲得≥15個字母的患者比例而言，我們的結果顯示，隻有aflibercept和ranibizumab的療效明顯優於假手術/安慰劑組。在四種主要的抗vegf藥物和兩種皮質類固醇之間，我們的結果顯示在6個月和12個月的有效性沒有差異。根據現有數據的排序概率，在6個月和12個月時獲得≥15個字母的藥物中，aflibercept、貝伐單抗和曲安奈德是最好的三種藥物，但無統計學意義。然而，貝伐珠單抗和曲安奈德被超說明書使用，缺乏安全性數據。因此，在CRVO繼發ME的治療中，aflibercept可作為改善VA的首選。Aflibercept靶向更廣泛的細胞因子，可能具有更強的結合親和力，86這可以解釋在視力改善方麵比雷珠單抗，貝伐單抗和聚吡坦尼更有效的原因。與皮質類固醇不同，抗VEGF可降低玻璃體VEGF水平。Aflibercept和ranibizumab在6個月時表現出明顯更好的療效，但在12個月時卻沒有，這表明隨著隨訪時間的推移，Aflibercept和ranibizumab的效果不如假手術/安慰劑組的效果明顯。

    在6個月或12個月時丟失≥15個字母的患者比例方麵，彙總結果顯示，隻有雷比單抗優於地塞米鬆，在6個月時差異有統計學意義。雖然在其他藥物治療組之間沒有發現顯著差異，但抗vegf藥物在視力改善方麵比皮質類固醇藥物表現出更好的療效趨勢。在抗vegf藥物中，雷比單抗患者丟失≥15個字母的風險最低。

    除了增加或減少≥15個字母外，BCVA較基線的變化可以反映視力恢複。6個月時，aflibercept, bevacizumab和ranibizumab在BCVA方麵比假手術組/安慰劑組有更大的改善，差異具有統計學意義。該結果在一定程度上支持了抗vegf藥物改善VA的療效，這與前麵提到的≥15個字母的增益或丟失的結果一致。在視力改善的情況下，抗vegf藥物，特別是雷比單抗和aflibercept，比皮質類固醇更好。

    CRT作為反映黃斑的解剖指標，也被認為是評估這些藥物療效的重要轉歸。隻有3個rct報告了CRT降低。根據報告的結果，在6個月時，雷比單抗比地塞米鬆更能減少CRT，貝伐單抗比曲安奈德更能減少CRT。對於玻璃體內抗vegf注射，滲出液和視網膜水腫的解決對於BCVA的良好治療很重要。87

    除了不同藥物治療效果更好外，還應考慮ae發生率低。在這項網絡薈萃分析中，IOP增加、白內障、VH和視網膜撕裂是納入研究中最常報道的四種ae。報告的數據越多，分析就越準確。如表11，地塞米鬆與aflibercept和ranibizumab相比，IOP升高的風險更高。相比之下，雷比單抗與白內障的發生概率高於地塞米鬆。白內障與注射頻率相關，地塞米鬆比抗vegf藥物注射次數少。顧等地塞米鬆的優點是注射次數少，長期有效，而雷珠單抗的優點包括眼壓升高發生率低，88這與我們的彙總數據的結果相似。一項名為雷尼單抗PRN與單劑量地塞米鬆治療視網膜分支靜脈阻塞(戰友- b)比較的麵對麵試驗表明，與雷尼單抗治療相比，地塞米鬆治療IOP升高更頻繁，類似於視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)。89此外，aflibercept的VH發生率較低，ranibizumab的視網膜撕裂發生率較低。ae主要產生於疾病過程本身或作為治療過程中副作用的結果。玻璃體內抗vegf或皮質類固醇注射和創傷性手術有時會導致ae，如眼內炎。治療後的安全性和療效同樣重要，在選擇治療CRVO的藥物時必須綜合考慮兩者。

    在比較雷尼單抗、地塞米鬆和假/安慰劑，以及貝伐單抗、曲安奈德和假/安慰劑時，可以使用節點分裂和兩兩薈萃分析來評估基於直接和間接證據的療效。如果直接和間接證據同時存在，則可以檢驗其一致性。由於本次網絡meta分析未發現不一致，我們對隨機效應模型與固定效應模型的比較進行了敏感性分析，結果更加準確。34結果不變表明，根據已知數據，我們的模型是穩健的，因此，這個網絡薈萃分析的結果將在臨床實踐中有用。

    如上所述，地塞米鬆和雷比單抗都有各自的優點和缺點。88一般來說，每種藥物都有好處和風險;因此，持續評估收益和風險是必要的。雖然抗vegf藥物可以避免地塞米鬆引起的眼壓升高，但抗vegf治療後發生白內障的高風險，尤其是雷比單抗，不可忽視。

    Aflibercept和ranibizumab是最近在歐洲和美國批準的兩種標簽上最大劑量藥物。根據納入研究中兩種藥物的獲益-風險分析數據，aflibercept比ranibizumab略有優勢。然而，這並不意味著aflibercept對所有患者都有效。患者需要根據自己的實際情況選擇藥物。在我們的臨床實踐中，一些患者對抗vegf藥物無反應，而對地塞米鬆有反應。

    考慮到玻璃體內抗vegf藥物價格昂貴，應考慮玻璃體內皮質類固醇以降低整體治療費用。然而，正如我們的網絡薈萃分析所證明的那樣，在使用這些治療時應謹慎，因為皮質類固醇治療比抗vegf治療更常出現眼壓升高。無論采用何種治療方法，所有CRVO患者都應密切監測眼壓變化和VA。

    這是第二次網絡薈萃分析，提供了治療CRVO繼發ME的藥物的間接比較，與以往的係統綜述相比，我們的研究具有幾個優勢。24首先，我們的薈萃分析包括了最新的報告，分析了截至2017年5月1日發表的研究。其次，我們采用嚴格的納入和排除標準，對aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib，地塞米鬆和曲安奈德進行了全麵比較。第三，除了6個月的隨訪時間點外，還考慮了12個月的隨訪時間點，因為12個月的隨訪結果更能顯示治療後的療效持續時間。

    雖然這項工作的結果可能對臨床治療很重要，但也有一定的局限性需要考慮。首先，我們的數據包含一些偏差，這可能影響了我們的結果。其次，需要在長期隨訪時間點(如24個月)獲得更詳細的數據，以提高我們研究結果在臨床應用中的準確性和穩健性。第三，每項研究中並不總是報告ae的細節，現有數據隻能表明每種CRVO幹預措施的相對安全性。為了更準確地評估這些治療的療效，有必要進行更多具有全麵安全性數據的高質量隨機對照試驗。

    需要對雷比單抗、aflibercept、貝伐單抗、pegaptanib、地塞米鬆和曲安奈德進行麵對麵試驗。需要進一步的長期前瞻性研究來檢查和比較crvo相關ME治療策略的安全性和有效性。在後續薈萃分析中納入未來研究的數據將提高結論的準確性和穩健性，並提供更好的臨床指導。此外，由於患者可能擔心治療費用，臨床醫生可能更喜歡aflibercept，因為它需要較少的注射。24

    結論

    我們的分析證實，抗vegf藥物在治療CRVO繼發ME方麵比皮質類固醇更有優勢。在6個月和12個月時，接受玻璃體內抗vegf注射的患者比接受皮質類固醇治療的患者獲得≥15個字母的比例更高。在這些抗vegf藥物中，aflibercept和ranibizumab是改善BCVA和降低CRT的最佳藥物。在AE方麵，網絡meta分析結果顯示(1)地塞米鬆比阿伐西普和雷比單抗IOP增加的風險更高，(2)雷比單抗白內障形成的概率比地塞米鬆高，(3)阿伐西普在VH發生率低方麵具有優勢，(4)雷比單抗在視網膜撕裂發生率低方麵具有優勢。收益-風險分析顯示Aflibercept比ranibizumab略有優勢，但無統計學差異。由於本研究結果僅為臨床醫生提供參考，因此需要更多高質量的隨機對照試驗。必須對每個患者進行單獨評估，以確定適當的治療方案。

    致謝

    作者感謝研究人員，他們的研究被包括在網絡元分析中，並為我們提供了有用的數據。

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    腳注

    • 貢獻者TQ:研究構想、研究設計、數據收集、數據分析、稿件撰寫及最終審稿;MZ:研究設計、數據收集、關鍵稿件修改;YW:統計分析;MXL:統計分析;XX:研究構想、研究設計、關鍵稿件修改、最終稿件審定。

    • 資金本研究由國家自然科學基金項目(No. 81800878)和上海交通大學交叉學科項目(No. yg2017qn24)資助。

    • 相互競爭的利益沒有宣布。

    • 病人的同意不是必需的。

    • 出處和同行評審不是委托;外部同行評審。

    • 數據共享聲明額外的數據可以通過Dryad數據存儲庫訪問http://datadryad.org/withthedoi:10.5061/dryad.p1qq2r1。