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介紹家族性高膽固醇血症(FH)是一種常染色體顯性遺傳疾病。高通量測序迅速和全麵檢測病因FH-related基因的變異(LDLR,PCSK9,飛機觀測和LDLRAP1)。雖然病因FH-related基因變體的存在與未來心血管事件,目前尚不清楚是否誘發基因突變檢測和信息披露的相關FH患者心血管風險影響的結果。因此,本研究將評估谘詢未來心血管風險的有效性基於基因測試除了標準在FH患者患者教育項目。
和分析方法隨機控製的候補名單,非盲、隻有將進行審判。我們將招募患者臨床診斷FH之前沒有冠心病的曆史從2018年3月到2019年12月,我們計劃跟蹤參與者,直到2021年3月。幹預組,我們將進行遺傳谘詢和通知估計未來心血管風險基於個人的基因檢測的結果。本研究的主要終點是血漿低密度脂蛋白膽固醇水平在24周後隨機。二級終點評估如下:在24和48周血液測試結果;吸煙狀態;變化的降脂藥物療法和病人滿意度問卷調查簡式四組中得分除以遺傳谘詢和基因的存在狀態的跳頻。
道德和傳播本研究將符合赫爾辛基宣言的涉及人體受試者的醫療衛生研究中的倫理指南和其他所有適用的法律和準則在日本。本研究在金澤大學IRB批準的協議。我們將傳播最終結果在國際會議和在同行評議的雜誌上發表。
試驗注冊號碼UMIN000029375。
- 家族性高膽固醇血症
- 基因檢測
- 遺傳谘詢
- 心血管疾病的風險
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
這將是第一個隨機,候補名單對照研究來評估是否披露未來心血管疾病的風險根據基因檢測結果與降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平在家族性高膽固醇血症(FH)患者標準FH教育。
本研究設計是務實;因此,研究結果可以應用在日常臨床實踐的初級預防FH患者。
對病人沒有因果FH-related基因的變異,披露風險相對較低為未來心血管風險可能反向增加血漿低密度脂蛋白膽固醇水平與高危個體FH-related因果變異的基因。這可能削弱幹預主要終點。
介紹
家族性高膽固醇血症(FH)是一種常染色體顯性遺傳疾病和雜合的FH患者的患病率在普通人群中大約是0.5% - -0.2%(1 200 - 500人)。1 - 5跳頻的主要致病基因是低密度脂蛋白(LDL)受體(LDLR9),proprotein轉化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨類型(PCSK9)、載脂蛋白B (飛機觀測)和LDLR適配器蛋白1 (LDLRAP1)。跳頻的特點是超LDL-cholesterolemia和係統性從嬰兒期黃色瘤,這是一個不成熟的冠狀動脈疾病的主要原因。6通常,規定FH患者降脂藥物在早期減少血漿低密度脂蛋白膽固醇水平,從而防止未來發生的全身性動脈硬化,包括冠狀動脈疾病。因此,當務之急是給一個精確的診斷FH盡可能早。7
根據日本動脈粥樣硬化協會指導,臨床診斷FH患者> 15歲是如果兩個滿足以下三個條件:(1)超級LDL-cholesterolemia;(2)腱黃瘤和(3)跳頻或過早的冠狀動脈疾病的家族史。1盡管Sanger測序基因檢測的方法對跳頻的明確診斷是至關重要的,它隻在一些有限的執行機構由於其成本,大的工作量和複雜度。此外,目前尚不清楚是否基因檢測在診斷或預後提供了一些優勢在FH患者已經被臨床診斷。
近年來,使用高通量測序儀綜合遺傳分析技術的進步有促進檢查在候選基因變異成本效益和及時。以前,我們進行了全麵的基因檢測患者臨床診斷FH和建議運營商FH-related誘發變異的基因(LDLR,PCSK9,飛機觀測或LDLRAP1)可以與未來心血管事件有關。8此外,誘發FH-related基因變體的存在被報道與心血管事件相關,無論低密度脂蛋白膽固醇水平。9基於這些結果,基因檢測可能是有用的估計從心血管風險的角度和FH患者分層。然而,目前尚不清楚是否基因測試通知未來心血管風險的基礎上,結果影響了FH患者的預後。
因此,本研究旨在評估通知是否基因估計未來心血管風險基於基因測試除了通常的病人教育與FH患者的低密度脂蛋白膽固醇水平降低。
和分析方法
整體研究設計
本研究是一個隨機,等候名單上控製,非盲、隻有審判。幹預組,我們將執行遺傳谘詢以及通知個人基因估計未來基於病人的心血管風險基因檢測的結果。圖1顯示了本研究的方案表1概述了整個後續時間表。本研究的主要結果是隨機在24周後血漿低密度脂蛋白膽固醇水平。此外,我們假設,幹預組會降低低密度脂蛋白膽固醇水平與對照組相比在24周。
本研究方案協議。跳頻、家族性高膽固醇血症。
本研究將符合赫爾辛基宣言的涉及人體受試者的醫療衛生研究中的倫理指南和其他所有適用的法律和準則在日本。此外,本研究協議注冊大學醫院醫療信息網絡(UMIN)臨床試驗注冊中心(UMIN ID: UMIN000029375)。
研究參與者
我們將招募患者臨床診斷FH 2018年3月至2019年12月,我們計劃跟蹤參與者,直到2021年3月。值得注意的是,隻有參與者滿足入選標準將參加這項研究(箱1)和排除標準被排除在這個試驗(框2)。此外,我們將從所有的試驗參與者獲得書麵知情同意和這些形式被批準的IRB金澤大學醫院(在線補充數據1)。將是強製性的試驗參與者理解同意書的內容之前給他們的驗收;此外,它將會過時,由試驗參與者和調查人員簽名。在獲得同意,第一份同意書將保存在醫院和其他部分保持了耐心,不會收集完成後試驗。此外,所有的參與者將被告知他們的醫療保健將不會受到影響,如果他們拒絕注冊試驗中,他們將免費撤回同意在研究期間的任何時候,在他們的自由裁量權。
入選標準
我們包括所有患者以下標準:
年齡≥15年。
診斷出患有家族性高膽固醇血症/日本動脈粥樣硬化社會的標準。
病人沒有遺傳測試或尚未返回有關家族性高膽固醇血症基因的結果。
病人可以提供書麵知情同意。
排除標準
我們的患者排除以下標準:
肝髒功能障礙(AST和ALT >貴校的3倍)。
腎髒功能障礙(Cr,≥2.0 mg / dL)。
免疫抑製。
活躍的癌症。
以前的曆史冠心病:
心肌梗塞。
經皮冠狀動脈介入的曆史或者冠狀動脈旁路移植。
冠狀動脈狹窄(≥75%)之前檢測到冠狀動脈造影。
女性懷孕或預期。
病人的醫生負責考慮他/她不恰當的參與。
篩選FH因果變異
我們將四個FH-related基因的外顯子序列(LDLR,PCSK9,飛機觀測和LDLRAP1)使用Illumina公司MiSeq係統。變量被定義為FH因果當它滿足下列標準:(1)注冊為致病/可能致病ClinVar數據庫;(2)次要的等位基因頻率< 1%東亞人群(i) protein-truncating變體(廢話,規範拚接網站或轉移)和(2)錯義變體在矽片破壞五分數(篩選、PolyPhen-2 HDIV PolyPhen-2赫瓦爾,MutationTaster2,輕軌),所有預測致病;9(3)錯義變異致病的報道日本人口:PCSK9p。Val4Ile和p.Glu32Lys10 11和(4)eXome-Hidden馬爾可夫模型(XHMM)軟件預測拷貝數變化(大複製/大刪除)。12
幹預和控製
對幹預組,我們將執行遺傳谘詢除了標準FH患者教育。除此之外,一個合格的醫生會通知基因估計未來心血管風險基於基因檢測的結果。遺傳谘詢將包括以下幾點:(1)基因診斷;(2)跳頻的輪廓;(3)檢查hyperlipidaemia /心血管疾病家族史;(4)通知,基因檢測的結果可以促進為這一領域的研究,(5)解釋生理/心理支持係統在我們的醫院。值得注意的是,這將提供谘詢臨床遺傳學的一個合格的醫生。此外,我們將通知未來心血管風險的口服補液鹽,存在與否的基礎上(1)因果基因變異和(2)臨床症狀(黃色瘤和/或家族史的跳頻)通過使用原日本(在線文檔補充數據2)。8 9谘詢後,我們將充分時間回答病人的查詢,確認他們的理解。
關於對照組,我們隻會使用日本傳播標準FH患者教育手冊根據跳頻FH患者教育管理方針;1這種教育將由醫生臨床心髒病學專家。教育後,我們將充分時間回答病人的查詢。從隨機後評價主要終點(24周),對照組將收到他們的基因檢測結果和未來心血管風險通過幹預組接受谘詢。
兩組將從隨機隨訪直到48周。此外,它將有可能獲得額外的谘詢和/或門診訪問當病人想要或害怕基因測試無論幹預或對照組期間和之後的審判。
結果
本研究的主要終點是24周的血漿低密度脂蛋白膽固醇水平。此外,二次端點評估如下:在24和48周血液測試結果;吸煙狀態;變化的降脂藥物療法和病人滿意度問卷調查短形式(PSQ-18)幹預和控製之間的分數組或四組中采取基因檢測結果(正/負)考慮((1)幹預+積極;(2)幹預+消極;(3)控製+積極和(4)控製+負)。
後續安排
表1列出了本研究後續安排。後續訪問將是在門診進行的金澤大學醫院。我們將檢查病人的背景資料、身高、體重、血壓(BP)、心率(HR)、主觀/客觀症狀,完整的血細胞計數,化學,血脂,Lp (a),空腹血糖、糖化血紅蛋白、降脂藥物的療程,PSQ-18、吸煙狀況和基因檢測。此外,數據關於病人的背景資料,包括年齡、性別和醫療曆史,將獲得。我們預計安排定期隨訪情況8周(±14天),16周(±14天),24周(±14天),32周(±14天),40周(±14天)和48周(±14天)評估患者的體重,BP /小時,症狀,血液測試結果,處方,堅持自我報告規定的藥物,PSQ-18和吸煙狀況。此外,我們將在24周評估主要結果並記錄不良事件和伴隨的藥物試驗。
數據監控將由一個獨立的員工。審判製度將在第一個隨機監控,每6個月直到最後的參與者的病例報告形式。試驗數據庫還將監視和審查的人員和數據查詢將在必要時提出。
樣本大小和權力
在24周血漿低密度脂蛋白膽固醇水平是本研究的主要終點。值得注意的是,低密度脂蛋白膽固醇水平的估計差異之間的幹預和對照組15 mg / dL的SD 25。在樣本容量的計算,我們確定所需的患者每組44 95%可信區間和電力的80%。此外,我們設置了下降率為10%,大約100 FH患者所需的試驗。
隨機
我們將隨機選擇FH患者使用一個獨立的基於網絡的隨機係統,包括一個最小化算法平衡(≥50歲和< 50年),性別(男性和女性)和誘發變異,積極或消極。這個係統自動分配病人的幹預或對照組。首席研究員,試驗醫生和臨床試驗研究協調員獲得臨床、實驗室和配置數據。值得注意的是,研究人員執行統計分析將被分配。
統計分析
我們將比較結果之間的幹預和控製。基線配置文件所描述的意思和SD值和分位數(連續變量)或比例(分類變量)。此外,我們將評估主要終點意向處理方式的基礎上,對比組使用t以及。此外,我們將比較次要的端點之間定義的組在每個時期使用t以及,Mann-WhitneyU以及,確切概率法或線性邏輯回歸調整適當的協變量。最後,p < 0.05將被認為是具有統計學意義的主要終點。統計分析將使用SAS V.9.3(美國北卡羅來納州卡裏SAS研究所)或R軟件V.3.4.1以上(統計計算的R項目,維也納,奧地利)。
病人和公眾參與
病人和公眾不會參與研究的發展問題和結果的措施;本研究的設計;在這項研究中幹預的評估;或招聘,開展研究的。我們將傳播研究參與者的最終結果後,研究結果發表在同行評審的期刊上發表。
討論
為本研究證明通知心血管風險的臨床療效根據基因檢測結果,必須確認FH診斷基因檢測和提供的證據表明,遺傳試驗心血管風險披露可以增強FH患者的預後。此外,有可能進一步推進精密醫學基於因果基因變異目前提出的主要是在美國。13
本研究將招收FH患者沒有冠狀動脈心髒病(冠心病)的曆史。據報道,FH患者冠心病高危相比之下,那些沒有跳頻。1 14此外,FH患者因果變異積極FH-related基因更有可能被診斷為冠心病比那些沒有因果FH-related基因變體。8 9因此,目標血漿低密度脂蛋白膽固醇水平是< 100 mg / dL FH患者的一級預防。1然而,成就目標的低密度脂蛋白膽固醇水平仍在20%左右,盡管適當的降脂藥物的處方。15降脂藥物以外,鼓勵披露行為改變的基因檢測的結果是關注的焦點。在最近的一次隨機試驗,Kullo等報道稱,未來通過評估冠心病風險的披露遺傳風險評分與低密度脂蛋白膽固醇水平下降6個月一般高膽固醇血症患者。16我們研究的結果可以通過基因測試結果證明危險分層和未來心血管風險的披露可以促進患者行為改變和闡明的利益實現的目標的低密度脂蛋白膽固醇,因此可能會進一步降低血漿低密度脂蛋白膽固醇水平。
在這項研究中,主要目標是血漿低密度脂蛋白膽固醇水平的變化後未來冠心病風險的披露根據基因檢測的結果。據報道,低密度脂蛋白膽固醇是冠心病的主要危險因素,降脂治療和健康的生活方式起到至關重要的作用在降低低密度脂蛋白膽固醇水平。1 6 17我們之前已經標準化的分析評估血脂,我們評估的低密度脂蛋白膽固醇水平直接或Friedewald公式。18此外,我們將評估低密度脂蛋白膽固醇的變化是否因為降脂治療方案的改變,行為改變,生活方式修改或它們的組合。此外,我們評估病人的滿意度或焦慮等精神狀態的基因測試,遺傳谘詢,未來冠心病風險的披露,改變治療方案,在門診醫患關係。
基因檢測的力量是我們能夠精確地通知個性化基因信息和未來冠心病風險,還可以改善參與者的內在的壞情緒治療他們的疾病和決定氣質。因此我們將檢查PSQ-18二級端點的客觀評估患者的理解和滿足日常醫療實踐,披露遺傳風險,治療決策和醫療費用。劉易斯等報道說,遺傳谘詢後標準教育可能提高個體的滿意度得到了運營商的結果。19我們的研究可能提供有趣的視角返回的遺傳結果與未來FH患者的冠心病風險的披露,可靠和以證據為基礎的治療方案防止風險。
總之,我們的研究設計和協議旨在展示基因檢測的影響在FH患者低密度脂蛋白膽固醇(GenTLe-FH)研究。本研究將是第一個隨機對照試驗研究的臨床療效未來冠心病風險的披露基於FH患者基因檢測的結果。我們假設,幹預組血漿低密度脂蛋白膽固醇水平低於對照組隨機後6個月。最後,本研究將提供洞察基因檢測的重要性和FH患者心血管風險的披露。
確認
我們表達我們的感謝所有的參與者和員工在這個研究。我們還要感謝Enago (www.enago.jp)的英語編輯。
引用
腳注
病人同意出版不是必需的。
貢獻者一、HT HO和M-aK設計並進行了研究。肯塔基州和嗨給我們評論統計方法至關重要。所有作者扮演了一個關鍵的審查和批準了最終版本的手稿。
資金本研究支持的創新金澤大學臨床研究中心(iCREK)臨床研究種子格蘭特。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準本研究協議(V.2.0,日期為2018年8月27日)是金澤大學醫院的機構審查委員會批準。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。