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營養和代謝
協議
血管和認知的影響“元凶”巧克力在絕經後婦女:隨機臨床試驗研究方案
  1. 艾琳一Garcia-Yu1,2,
  2. Luis Garcia-Ortiz1,3,
  3. 曼紐爾一Gomez-Marcos1,4,
  4. 羅薩裏奧Alonso-Dominguez1,
  5. 耶穌Gonzalez-Sanchez1,5,
  6. 莎拉Mora-Simon1,6,
  7. 蘇珊娜Gonzalez-Manzano7,
  8. 埃米利亞諾·Rodriguez-Sanchez1,4,
  9. 何塞一個Maderuelo-Fernandez1,
  10. 穆我Recio-Rodriguez1,8
  1. 1初級衛生保健研究中心,洛杉磯Alamedilla健康中心,生物醫學研究所的薩拉曼卡(IBSAL),衛生服務的卡斯蒂利亞y萊昂(SACyL),薩拉曼卡、西班牙
  2. 2Gerencia de Atencion Primaria de布爾戈斯,SACYL,布爾戈斯
  3. 3生物醫學與診斷,薩拉曼卡大學,薩拉曼卡、西班牙
  4. 4醫學係的,薩拉曼卡大學,薩拉曼卡、西班牙
  5. 5護理學係,埃斯特雷馬杜拉大學,Plasencia、西班牙
  6. 6部門的基本心理學、心理生物學和行為科學方法,薩拉曼卡大學,薩拉曼卡、西班牙
  7. 7分析化學部門,薩拉曼卡大學,薩拉曼卡、西班牙
  8. 8健康科學學院,布爾戈斯大學,布爾戈斯、西班牙
  1. 對應到艾琳Garcia-Yu;ireneailinggarciayu在}{gmail.com

文摘

介紹的攝入多酚具有一定的健康益處。本研究旨在評估增加的影響日常的巧克力高可可含量和多酚對血壓的正常飲食,血管功能,認知能力,在絕經後婦女的生活質量和身體成分。

和分析方法我們計劃一個隨機臨床試驗有兩個平行組涉及總共50和64年之間的140名女性絕經期,由連續至少12個月的閉經。主要變量將血壓的變化。輔助變量將血管功能的變化,生活質量,認知能力和身體成分。幹預組將給巧克力含有99%的可可,指示添加10 g每天正常飲食為6個月。的日常營養貢獻這麼多巧克力是59千卡和65.4毫克的多酚。不會有幹預對照組。所有的變量將在基線測量訪問和隨機3和6個月後,除了認知能力和生活質量,隻會評估基線和6個月。招聘計劃於2018年6月1日開始,這項研究將持續到2019年5月31日。

道德和傳播本研究臨床研究倫理委員會批準的衛生區域薩拉曼卡,西班牙(“薩拉曼卡CREC衛生區”),2018年2月。這個協議的精神檢查表是可用的。臨床試驗已經注冊在ClinicalTrials.gov由美國國家醫學圖書館提供數字NCT03492983。結果將通過開放獲取的同行評議期刊傳播,會議演講,廣播媒體和利益相關者的演講。

  • 巧克力
  • 絕經後期
  • 動脈壓
  • 血管硬化
  • 身體成分
  • 的生活質量

這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2018 - 024095

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    本研究的優點和局限性

    • 本研究將使用商用巧克力高可可含量和多酚在幹預。

    • 將測量血壓和血管功能客觀使用血壓計和Vasera vs - 2000設備(福田Denshi),與身體成分測量阻抗分析,而生活質量和認知能力將使用驗證評估工具。

    • 由於幹預的本質,參與者不能蒙蔽,盡管研究人員進行測量和統計分析將會失明。

    介紹

    多酚是在許多植物中發現的生物活性化合物,水果和蔬菜。與消費相關的有益影響人類健康的飲食中富含這些物質多酚產生偉大的科學興趣。1 - 3多酚的作用是基於他們的抗氧化能力通過自由基的吸收,金屬螯合物的氧化還原特性和調製,抑製酶的活動。4

    可可中最豐富的多酚類黃酮,這與對心血管疾病的保護作用,減少心血管發病率和死亡率的風險,有利於預防其他慢性疾病,如糖尿病2型。1 - 3 5 - 7降低心血管風險的能力可能是由於改善的元素定義代謝綜合征,血管內皮功能障礙的改善,胰島素抵抗和抑製血小板激活和聚集。8 9然而,盡管目前的證據表明,茶多酚生產的改善心血管健康,這是不足以確定所需的最少的攝入量達到健康的好處。10

    可可多酚和血壓

    消費的影響多酚存在於巧克力對健康個體的血壓數據尚不清楚。可可消費一直是與內皮功能的改善和降低血壓健康受試者和那些危險因素和心血管疾病。11日12一些研究發現可可攝入劑量依賴性關係和臨床血壓、較高的消費等同於降低血壓和改善血管功能。13日14相反,其他研究已經取得重大的改變這些參數相關的補充可可或純粹的多酚類物質,如表兒茶素和槲皮素。15日16

    內皮功能障礙在絕經後婦女事業的發展變化,有利於心血管疾病的風險因素和動脈粥樣硬化,導致高血壓的外觀和維護。17 18降低血壓已觀察到在這個群體的日常消費可可黃酮醇含量為40.12毫克。低於這個水平,但是,沒有觀察到變化。19

    可可多酚和血管功能

    在健康個體,以及絕經後婦女,在可可多酚存在的消費與改善血管功能存在劑量依賴的相關性,特別是測量動脈硬化的脈搏波速度。13日14日19之一,這些研究還表明,減少動脈硬化在絕經後婦女消費後,可可攝入的頻率無關。19然而,這種關係不是很明顯在患有輕度高血壓cardio-ankle血管指數(CAVI)是用作衡量動脈硬化。20.

    也有證據表明這些多酚類物質的影響在減少增加指數(AIx)。西方的研究等,21涉及受試者體重超標和中度肥胖,總結治療黑巧克力可以減少AIx的女性,雖然看起來這種聯係可能有一個對大動脈血管的彈性更大的影響,尤其在學科與肥胖和糖尿病2型。22

    可可多酚和認知能力

    有證據表明,巧克力富含多酚有利於認知能力和狀態,因為它提高精神處理速度和變弱的增加健康的年輕成年人心理疲勞。23日24認知能力的改善老年人群後吃巧克力也被觀察到,25特別是在主題與心血管疾病的風險更高。26一些研究還表明,polyphenol-rich巧克力導致執行功能的改善,絕對流暢27和工作記憶,28 29和放緩的精神疲勞。30.同時,更高頻率的巧克力消費與認知功能有關。29日此外,一個積極的可可多酚對生理過程的影響已經報道,神經保護作用31日和改善認知能力。32在這方麵,有人建議,腦源性神經營養因子發揮作用的認知增強引起的類黃酮。33對腦血管功能也被觀察到的有利影響絕經後婦女食用巧克力後,高濃度的可可。34

    可可多酚和生活質量

    生活質量與健康是由個人的感知幸福的生活的各個方麵,包括身體和精神方麵。巧克力和多酚類物質的影響生活質量幾乎沒有研究,沒有可用的證據和更少的結論性的本性。在健康人群進行了一項研究,經常食用巧克力記錄超過1年,沒有證據表明明確的巧克力攝入量之間的關聯、身體或精神生活質量的組成部分。35然而,它已經發現黑巧克力的消費可能是有益的纖維肌痛的女性的生活質量。36

    可可多酚和身體成分

    絕經期會導致各種女性的身體成分的變化。37關於可可多酚和身體成分之間的聯係,結果發散。一些臨床試驗涉及健康的人,超重或肥胖的病人沒有報道鏈接巧克力消費的顯著差異,人體測量。16 20 21 38其他的研究表明,吃巧克力對身體成分在青少年可能有積極作用,39糖尿病患者40或與肥胖女性。41兩個最近的係統評價也表明,吃巧克力能降低身體質量指數(BMI)和腰圍,42 43其中一個還得出結論,在它的時間和數量是吃這些有利影響起著關鍵的作用。43相反,其他研究等,進行了隊列的動脈粥樣硬化風險在社區研究中觀察到劑量依賴性的體重增加後習慣性的巧克力消費。44

    總之,巧克力中的多酚現在似乎對血壓有積極的作用,血管功能、認知能力和生活質量,特別是在人口增加了心血管疾病的風險,如絕經後婦女。45然而,衝突的結果在不同的研究表明這些化合物對健康的實際貢獻和潛在的機製尚不清楚。此外,大多數這些研究已經準備使用高濃度的多酚類物質,通常不存在於正常飲食。

    本研究旨在評估的影響增加每天的10 g的巧克力的可可含量高(99%)和多酚對血壓的正常飲食,血管功能,認知能力,在絕經後婦女的生活質量和身體成分。

    和分析方法

    設計和設置

    這個控製和隨機臨床試驗包括兩個平行組。這項研究將在洛杉磯Alamedilla健康中心的研究單位在薩拉曼卡(西班牙),這是生物醫學研究所的一部分薩拉曼卡和初級保健預防和健康促進研究網絡。招聘計劃將於2018年6月1日開始,研究將持續到2019年5月31日。將會有一個基線評估和兩個跟進,在3和6個月。

    研究人群

    這些受試者符合選擇標準和簽署知情同意在收到信息的目標和實現研究將參與。

    入選標準:女性在絕經後期在50到64年,定義和檢查至少連續12個月期間閉經。

    排除標準:心血管疾病的個人曆史;個人曆史的糖尿病,動脈高血壓或dyslipidaemia藥理治療;hypocaloric飲食;臨床上可論證的神經和/或神經心理疾病;與激素替代療法治療;不寬容和/或過敏可可或任何組件的補充。

    參與者將使用連續樣本選擇的女性滿足選擇標準的全科醫生手術四個城市初級保健中心在薩拉曼卡,從6月1日,2018年。

    病人和公眾參與

    病人和公眾沒有參與這項研究的設計或結果的措施。我們希望這項研究的結果將通過新聞傳播和信息共享會議研究參與者。

    樣本大小

    據估計樣本的大小根據潛在的修改主要變量,收縮壓(SBP)。鑒於α和β風險分別為0.05和0.20兩國對比和SD 5.8毫米汞柱,140名參與者每組(70)將需要檢測的最小差異2.9毫米汞柱的SBP在兩組之間。預計的退出率10%在隨訪中被考慮。這個估計已經被認為是類似的研究中獲得的結果觀察SBP下降為6.5±5.8毫米汞柱。14

    隨機

    參與者將分配給幹預組(IG)或隨機對照組(CG)。分配序列將生成一個獨立的研究者使用Epidat V.4.2程序46包含之前的第一個參與者,使用屏蔽塊隨機。患者將接受隨機數量根據基線評估的順序訪問,將繼續隱藏,直到參與者分配給每個小組。確保眩目的維護,患者將得到明確的指示不披露他們被隨機的治療而被盲人陪審員采訪。治療分配信息將存儲在一個安全的儲物櫃在緊急情況下無效符號。

    幹預

    任何類型的幹預將CG參與者。

    搞笑的參與者將得到巧克力可可含量為99%,並被要求每天吃10 g為6個月。根據歐洲食品安全局,10 g high-flavanol黑巧克力消費的背景下,均衡的飲食能幫助維持endothelium-dependent血管舒張。47參與者也將給予說明飲食和保持產品的建議,例如,小塊的巧克力可以讓他們未交配,沒有咀嚼它們。同時,一係列的建議將給定的解決產品的感官特性,以及試圖消費產品的建議在同一時間或避免攝入牛奶中溶解。同時,參與者將得到一個日曆,記錄當時吃每一天。這個日曆將被返回給每個補充訪問研究員。

    這麼多巧克力提供了以下日常營養的貢獻:59千卡,碳水化合物0.8克,1.5克的蛋白質,5.1克脂肪,其中3.1克飽和脂肪。多酚類物質的比例每10 g是65.4毫克。這種化合物的多酚組合中可以看到表1。在每個訪問,搞笑的參與者將得到他們所需要的大量的巧克力,直到下一次補給的訪問。除了基線的訪問中,會有五個補充訪問幾個月1、2、3(與評估訪問),4和5。補充訪問的唯一目的是提供所需的巧克力,直到下一個訪問中,沒有任何其他的幹預。

    把這個表:
    表1

    多酚組成99%的可可巧克力

    兩組的參與者將被要求繼續與他們通常的飲食模式,在研究期間不改變他們的飲食習慣。

    程序

    為每個參與者一個基線訪問和兩個3和6個月後隨訪情況最初的一個計劃(圖1)。搞笑還將五個補給,幾個月1、2、3(與第一個後續訪問),4和5。補給的訪問中,參與者將得到所需的巧克力,直到下一個訪問,將手在日曆上記錄的巧克力吃。

    Study flow chart.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    研究流程圖。

    主要和次要的端點

    主變量將是減少臨床血壓測量的數字血壓計。輔助變量包括血管功能、生活質量,認知能力和身體成分。

    所有變量都將以隨機3和6個月後,除了認知能力和生活質量,將評估之後才6個月。

    血壓

    臨床的收縮壓和舒張壓會測量與驗證歐姆龍M10-IT血壓計(歐姆龍醫療、日本京都)。三個測量將占主導地位的主題在一個坐姿休息至少5分鍾後與一個適當大小的袖口,歐洲高血壓協會的建議。48最後兩個測量值的平均值將被記錄下來。

    血管功能

    Vasera vs - 2000設備(福田Denshi)將被用來衡量CAVI和brachial-ankle脈搏波速度(ba-PWV)休息。CAVI是動脈硬化的一個好的指標,提供一個準確的估計,沒有根據血壓動脈粥樣硬化的程度。49CAVI≥9和ba-PWV≥18.3將被視為病態。50亞臨床動脈粥樣硬化的病理CAVI代表。51

    認知能力

    說明了視覺上的基線測量,以確保限製學習的影響在隨後的測試時間。關注和執行功能:記錄測試將被用來衡量注意力和小道B處理速度和執行功能測試。52

    直接的口頭記憶將評估雷伊聽覺言語學習測試。立即召回的15個單詞列表以三次,之後通過延遲非文字記憶單詞的自由回憶了在10分鍾後測試的第一部分。53

    工作記憶將評估極冰原向後數字廣度測試。54

    將探索語音流利命名盡可能多的單詞開始的不同字母FAS問卷在1分鍾。55

    分類語言語義流暢性和流暢性措施將評估命名盡可能多的動物在1分鍾。56

    的生活質量

    生活質量與健康將評估通過EuroQol 5 d的問卷。我們將使用適應西班牙版本的問卷,已驗證在西班牙人口。57這問卷由三個元素組成:由個人健康狀況的評估水平的嚴重程度的維度(流動、個人護理、日常活動、疼痛/不適和焦慮/抑鬱),評估他們的健康狀況在一個模擬視覺獲得的規模和最後一個索引的社會價值為每個健康狀況由工具生成。

    生活質量也將研究使用塞萬提斯的規模。58這個問卷是專門為更年期和絕經後期,已經驗證了西班牙女性。其31結構化項目涵蓋更年期的四個維度:更年期和健康,性心理域和關係。

    身體成分

    身體成分將測量Inbody 230監控。59這個分析器提供脂肪量和體脂百分比數據作為主要結果和骨骼肌質量,全身水、脫脂質量,腰臀比、基礎代謝和節段性分析。

    體重將與電子測量兩次規模(規模7830年,Soehnle專業、Backnang、德國)後適當的校準(精度±0.1千克)。將測量高度記錄兩個讀數的平均值四舍五入為最接近的厘米使用測距儀(Seca 222,醫療規模和測量係統,伯明翰,英國)。兩個測量將主題赤腳和穿輕薄的衣服。體重指數計算體重(公斤)除以身高的平方(米2)。腰圍將評估按照建議的西班牙社會研究肥胖60並將以吸入前後重複,使用一個靈活的磁帶與地麵平行,在最低的肋骨之間的中點和髂脊,有主題站了起來,沒有衣服。

    其他變量

    臨床和社會人口變量

    在基線訪,臨床和社會人口變量也將收集到的信息通過關於年齡的問題,婚姻狀況、教育水平和職業。心血管疾病的家族史和個人焦慮和抑鬱史,妊娠糖尿病,高血壓,dyslipidaemia和規定的藥理治療(antiaggregants、抗凝血劑、甲狀腺激素治療,抗焦慮藥)也將被記錄,以及服用非甾體抗炎藥在過去的兩個星期。

    在隨後的訪問中,個人曆史的心血管疾病、糖尿病、高血壓或dyslipidaemia治療,以及規定的藥物治療(hypolipidaemic、抗高血壓、抗糖尿病的)也會提到。

    評估的巧克力消費和飲食習慣

    巧克力消費將在每個評估評估訪問通過一係列問題,消費類型和頻率之間的時期。

    24小時營養習慣將評估每個訪問日誌之前非連續三天。

    評估其他生活方式

    煙草的使用將評估問卷對吸煙的個人曆史和模式。

    飲酒會記錄一份問卷覆蓋前麵的七天,包括特定的飲料按體積和醉。

    體育活動將使用國際體力活動問卷測量短版本在西班牙和驗證。61年此問卷措施活動前七天,受試者根據分類三個活動水平(低、溫和、高)對三種類型的活動:走路,中等強度的活動和高強度兩種活動。體育鍛煉的數量將在METs-minute估計/周。

    實驗室評價變量

    在基線和隨訪6個月,我們將測量血漿空腹血糖值(mg / dL)、糖化血紅蛋白(%)、總膽固醇(mg / dL),總甘油三酯(mg / dL)、高密度脂蛋白膽固醇(mg / dL)、低密度脂蛋白膽固醇(mg / dL),肌酐(毫克/升)和insulinaemia (mg / dL)。在尿肌酐(mg / dL)和微蛋白尿(mg / dL)也將被測量。胰島素抵抗會決定使用穩態模型評估胰島素抵抗指數估計使用以下方程:空腹血糖(更易/ L)×胰島素(μ/毫升)/ 22.5。

    評估訪問將在早上喂飼到10點之間。每個參與者將訪問之前被告知快了至少12小時,避免在24小時之前訪問polyphenol-rich食品的消費,包括可可、巧克力、蘋果和紅酒以及酒精飲料或程序的性能體力活動。所有評估訪問,包括血管的血壓測量和評估函數,將在一個房間裏進行標準化的照明和溫度,建議患者參加約會之前休息至少8 - 10小時。

    數據收集過程、數據管理和監控

    數據收集的基線和隨訪評價訪問3和6個月將由一名護士進行專門訓練。幹預訪問後基線評估將由另一個護士,不同的人執行數據收集。每個參與者將在這項研究有一個唯一的標識碼。將編譯所有測量數據收集筆記本和保存在一個安全的地方,在健康中心將繼續關閉。將會創建一個數據庫在SPSS,隻有研究小組的成員和相關統計分析的人訪問。首席研究員或指定一個人為此將執行每周監測研究的過程,考慮到病人的包容,清潔和調試數據庫,和適應過程的協議。

    炫目的策略

    由於幹預本身的性質,參與者和負責交付巧克力的人搞笑參與者不能蒙蔽。然而,負責開展這項研究的人每一次訪問太陽係時測量和統計分析將盲目幹預。

    統計分析

    一般分析

    結果定量變量將意味著±SD或表達的頻率分布的定性變量。變量的常態將使用Kolmogorov-Smirnov測試評估。在正態分布的情況下不能假定,相應的非參數測試將被應用。獨立定性變量之間的關係將會使用χ分析2測試或確切概率法。兩組之間的手段將使用學生的學習任務或Mann-Whitney相比你測試,和皮爾森斯皮爾曼相關係數計算分析定量變量之間的關係。

    的分析結果的主要變量和輔助變量將由意圖來治療。將二次分析,考慮到巧克力攝入量依從性(<天50%和> 50%天)和其他相關子組與身體活動或前吃巧克力。

    所有的分析都將使用SPSS V.23.0執行的風險(IBM)和α0.05將被設定為統計學意義的極限。

    幹預對主要和次要的影響的分析結果

    分析基線的變化3和6個月主要結果(血壓)和次要結果在同一組中,學生的學習任務為成對的數據或Wilcoxon測試將被使用。McNemar檢驗法檢測與定量或二分變量將被應用。

    幹預的影響將在比較分析了血壓和二級變量變化的搞笑和CG使用協方差分析和調整可能的混雜因素,例如,吸煙狀態。影響研究的幹預在後續將重複測量的方差分析。

    亞組分析

    幹預的效果會受到年齡的影響,社會文化水平,堅持研究的巧克力的攝入量。上述的分析將為每個子組。

    二次分析

    多元多重回歸分析將確定最大的變量影響血壓變化和輔助變量分析。

    方法的局限性

    由於幹預的性質,參與對象不能被蒙蔽。然而,研究人員分析了使測量數據和人在後續訪問將失明的參與者所屬集團。吸煙狀態之前的12個月裏包含的時間可能會影響結果的措施與血管功能和血壓;因此,盡管這些參與者將不會被排除在外,這方麵將控製在統計分析。評估生活質量和生活方式將通過自我報告的數據;然而,此前的驗證工具將被用來獲取這些。使遵守幹預搞笑,搞笑的參與者將提供說明吃巧克力和日曆記錄每個攝入量。

    道德和傳播

    道德的考慮

    這項研究是臨床研究倫理委員會批準的薩拉曼卡衛生區域(“薩拉曼卡CREC衛生區域”)2018年2月。這個協議的精神檢查表是可用的。臨床試驗已經注冊在ClinicalTrials.gov標識符NCT03492983。

    參與者必須提供知情同意按照《赫爾辛基宣言》。對象將被告知項目的目標和對風險和收益進行探索,包括樣本集合。所有的測試將構成風險,可能危及生命的參與者。參與者的保密數據將保證在任何時候根據組織法的規定保護個人數據(15/1999的12月13日LOPD),和條件下由法律建立生物醫學研究的14/2007。

    傳播計劃

    研究小組計劃實現快速和廣泛傳播的結果,以確保最大的可見性。為此,研究結果將發表在開放獲取與同行評審科學期刊。至少一個出版的主要結果和其他二級結果的計劃。表示這將是補充的研究結果在相關國家和國際範圍的科學會議和研討會。另外,基於這個項目將準備博士論文。進行適當的傳播同樣會通過社交網絡和其他媒體。此外,考慮到參與的一個商業產品,轉移到臨床實踐預計將快速是否如預期結果。

    討論

    近年來,注意增加茶多酚及其有益的影響,許多研究被進行評估。19日21同樣,這些化合物的治療用途已經暗示了某種疾病或人群。62年36更年期增加患心血管疾病的風險比以前的時期。45然而,我們還沒有發現任何研究,評估的影響增加商用巧克力高可可含量通常的飲食在這個人口。同樣,沒有研究已經發現,評估對認知能力的影響,生活質量和身體成分的添加商業巧克力高可可含量通常飲食絕經後婦女。

    這項工作將提供新的數據有助於戰略的發展的營養教育尤其是弱勢群體,給予他們高患心血管疾病的風險,包括後備的治療方法和策略,采用生活方式修改。這種幹預也可能影響臨床實踐指南中建議的準備和質量改進項目旨在絕經後婦女的護理。

    確認

    作者感謝所有專業人士參與ECCAMP研究:穆我Recio-Rodriguez,何塞Maderuelo-Fernandez, Luis Garcia-Ortiz Manuel Gomez-Marcos,艾琳Garcia-Yu,羅薩裏奧Alonso-Dominguez, Sara Mora-Simon納塔莉亞Sanchez-Aguadero,耶穌Gonzalez-Sanchez,克裏斯蒂娜Agudo-Conde,克裏斯蒂娜Lugones-Sanchez, Benigna Sanchez-Salgado,卡門Castano-Sanchez,埃米利亞諾·Rodriguez-Sanchez,蘇珊娜Gonzalez-Manzano, Olaya Tamayo-Morales,和蘇珊娜Gonzalez-Sanchez。

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    • 病人同意出版獲得的。

    • JAM-F和JIR-R同樣起到了推波助瀾的作用。

    • 貢獻者JI-RR、JAM-F LG-O和IAG-Y導致的概念和設計研究。IAG-Y, JIR-R JAM-F準備手稿研究的協議。JIR-R、JAM-F LG-O、RA-D SM-S, JG-S, SM-G, ER-S, MAG-M IAG-Y導致了發展研究的協議。JI-RR、JAM-F LG-O RA-D, SMS,舵機,SMG、人,米高梅和IAG-Y與統計方法和知識提供了援助。JI-RR、JAM-F LG-O、RA-D SM-S, JG-S, SM-G, ER-S, MG-M IAG-Y提供了手稿的評論。所有作者已閱讀並接受協議的最終版本。

    • 資金這項研究是由洛杉磯Gerencia贈款支持部分地區德卡斯提拉y萊昂(GRS 1583 / B / 17)。

    • 免責聲明將提供必要的Lindt & Sprungli巧克力的實現研究。這個公司不會發揮任何作用的設計研究,數據分析,報告的結果或決定出版的手稿。

    • 相互競爭的利益沒有宣布。

    • 倫理批準臨床研究倫理委員會的薩拉曼卡衛生區域(“CREC衛生區域的薩拉曼卡”)。

    • 出處和同行評議不是委托;外部同行評議。