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目標已經證明他汀類藥物可以保護滑膜關節骨關節炎發展中通過其抗炎作用。然而,研究他汀類藥物對脊柱退行性關節疾病的影響很少,有限的體外研究。因此,我們研究他汀類藥物劑量之間的關係和脊柱退行性關節疾病的發展。
設計一個回顧性隊列研究。
設置病人在台灣注冊國家醫療保險研究數據庫。
參與者患者年齡在40 - 65歲,從2001年到2010年被包括在內。那些接受他汀類藥物治療在2001年之前,被診斷出患有脊柱退行性關節疾病或收到任何脊柱手術之前2004年或2011年之前有脊柱創傷被排除在外。總共7238他汀類藥物使用者和164 454吸毒者被識別和未來7年跟蹤隨訪脊柱退行性關節疾病的發展。
結果測量脊椎退行性關節疾病的事件率和小時與不同的他汀類藥物劑量治療組。
結果高劑量的他汀類藥物與發展的風險顯著降低脊柱退行性關節疾病患者的血膽甾醇過多。而接受少於5400毫克的他汀類藥物,11 900 - 28 000毫克的人力資源組為0.83 (95% CI 0.70 - 0.99),和接受超過28 000毫克為0.81 (95% CI 0.68 - 0.97)。亞組分析結果顯示,男性顯著降低風險,50 - 59歲之間的那些年,那些月收入不到600美元。
結論我們的研究結果清楚地表明,高劑量的他汀類藥物可以減少脊柱退行性關節疾病的發病率患者血膽甾醇過多,並且它可以有利於患有脊椎退化的風險更高。
- 臨床藥理學
- 流行病學
- 風險管理
- 脊柱
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
台灣全民健康保險的研究數據庫是最大的和最具代表性的醫療數據庫在台灣,這使我們能夠遵循發展的脊柱退行性關節疾病在所有他汀類藥物使用者沒有任何後續的損失。
他汀類藥物的處方記錄在我們的數據庫可能不等於劑量患者在家了。
脊椎退行性關節疾病的診斷醫生在我們的數據庫中可能會有所不同。
介紹
腰痛是一種常見的症狀,發生在多達80%的人在他們的一生中,1它可能極大地影響一個人的生活質量和工作效率。盡管下腰痛的病理源絕對不能在大多數病人診斷,脊柱退行性關節疾病(DJD)是傳統上被認為是腰痛的一個重要來源。2脊髓DJD是脊柱的退行性變化三個聯合複雜(例如,一個椎間盤和兩個後關節麵),可以觀察到關節空間減少,刺激在胸部平片上形成。3它主要是由摩根大通盤變化,重複microtrauma和軸向加載壓力。此外,增加氧化應激和炎症反應也扮演了一個重要的角色在椎間盤變性的衰老機製。4
的3-hydroxy-3-methylglutaryl輔酶A還原酶抑製劑,即他汀類藥物,可抑製膽固醇的生產通過發揮其行動的病原反應一步膽固醇合成。5雖然他們最初開發治療hyperlipidaemia,他們現在被廣泛用於治療腦血管和心血管疾病患者由於內皮保護功能。6此外,已經證明他汀類藥物減輕炎症反應和氧化應激通過抑製多種促炎細胞因子。7正如前麵提到的,氧化應激和炎症反應可能大大加劇脊髓DJD的發病機理;因此,它引起了我們的好奇心,如果他汀類藥物也可以預防脊髓DJD的發展。過去的研究已經建立了他汀類藥物的保護作用在骨關節炎滑膜關節,體外8 9和體內。10 - 12在人類流行病學的研究中,他汀類藥物也被相關的骨關節炎的發病率下降。13日14值得注意的是,他汀類藥物使用超過膝骨關節炎的發展減少了50%,但這種效果不能觀察到臀部在鹿特丹的研究。14在另一個人的流行病學研究中,他汀類藥物甚至發展中髖關節骨關節炎的風險增加相關。15盡管廣泛研究應用他汀類藥物與骨關節炎滑膜關節之間的關係,研究應用他汀類藥物與椎間盤變性之間的聯係很少,僅限於一些體內研究。16 - 19因此,我們設計了一個回顧性隊列研究,闡明不同劑量的他汀類藥物的影響的流行病學發展脊髓DJD。
材料和方法
數據庫
本研究分析了台灣全民健康保險的數據研究數據庫(NHIRD),這是來自國家健康保險計劃1995年3月1日以來在台灣。幾乎所有公民都包含在這個節目自誕生以來,和數據如受試者的出生日期、性別、相關保險金額每月收入、居住麵積和醫療信息,包括疾病的診斷在國際疾病分類,第九次修訂,臨床修改(ICD-9-CM)代碼,藥物劑量和時間規定和程序,都是匿名記錄。我們分析的數據庫是由係統采樣一百萬人在2010年從所有受益人在保險計劃,也沒有在統計上有顯著差異的年齡,性別或數據庫中的樣本組之間的醫療成本和所有受益人根據計劃。它是世界上最大的醫療數據庫,它已經廣泛用於分析台灣的流行病學。20.因此,我們招募對象從數據庫獲得台灣最具代表性的數據之間的關係來分析他汀類藥物的劑量和脊髓DJD發病率。
案例選擇和研究設計
我們無法獲得研究對象的知情同意NHIRD匿名,因為所有的數據都被記錄下來。我們故意選擇對象年齡在40至65包括脊髓DJD發病,因為射線的流行改變由於脊髓DJD高超過65歲的人在我們的數據庫中。那些收到任何他汀類藥物治療在2001年1月1日之前,那些被診斷為脊髓DJD (ICD-9代碼:721.0 - -721.4)在2004年1月1日之前,收到任何手術治療的脊柱(ICD-9代碼:03.01 - -03.99,80.50 - -80.59和81.00 - -81.08)在2004年1月1日之前,那些被診斷為脊髓創傷(ICD-9代碼:721.7,805.0 - -805.9,806.0 - -806.9,839.00 - -839.59,847.0 - -847.9,952.0 - -952.9,953.0 - -953.9)在任何時間在研究期間被排除在外。剩下的科目,那些開始接收任何類型的他汀類藥物從2001年1月1日到2003年12月31日,和所有類型的總結劑量他汀類藥物的規定在第一個3年轉化為等效劑量辛伐他汀。21他汀類藥物被分成四組根據規定劑量的他汀類藥物,同時保持每組同樣數量的人。劑量的他汀類藥物用於分四組是5400毫克,11 900毫克和28 000毫克,指定為Q1、Q2和Q3,分別。因此,四個他汀類用戶組被定義為他汀類藥物處方< 5400毫克,5400 - 11900毫克,11 900 - 28000毫克和> 28 000毫克。另一方麵,那些沒有收到任何他汀類治療從2001年1月1日到2003年12月31日還包括自2001年1月1日。脊髓DJD之後的發展在未來7年3年後開始他汀類藥物他汀類藥物治療,和他汀類藥物相同的結果又非用戶自2004年1月1日。因為累積劑量的他汀類藥物被數前三年以來第一次處方和結果之後在接下來的7年,之間應該不存在共線性時間和累積劑量的他汀類藥物在我們的研究中,如網上所示補充圖。確保診斷脊髓DJD是準確的,隻有那些有至少三次的編碼721.0 - -721.4為主要由不同的放射學檢查後醫生門診診斷統計脊髓DJD,第一個編碼時間算作是脊髓DJD發病。其他潛在的混雜因素,包括年齡、性別Charlson發病率指數,月收入和生活區域,都記錄下來,他們被認為是在進一步統計調整人力資源的計算。
統計分析
我們使用社會科學統計軟件包為Windows軟件包,V.17.0 (SPSS)數據分析。克魯斯卡爾-沃利斯檢驗,χ2測試和單向方差分析(方差分析)被用來評估統計不同的年齡,性別,Charlson發病率指數、月收入和生活區域中他汀類用戶組和非用戶。kaplan meier生存分析當時執行生成的累積發病率的四組脊髓DJD他汀類用戶和非用戶。Cox比例風險回歸分析進行計算人力資源發展的脊柱DJD參照組的他汀類藥物處方後不到5400毫克調整了年齡、性別、Charlson發病率指數、月收入和生活區域。此外,分層分析不同年齡、性別和月收入組進行檢查人力資源發展中累積劑量的他汀類藥物患者的脊髓DJD Q1,參照以上低於第一季度。P值< 0.05被認為是統計學意義在我們的研究中。
結果
總的來說,7238他汀類藥物使用者和164 454吸毒者被確定在我們的數據庫,和他汀類藥物被分為四組根據劑量的他汀類藥物在第一個三年:組1,< 5400毫克;組2,5400 - 11 900毫克;3、11 900 - 28 000毫克;和組4 > 28 000毫克。在組1 1810例,有1818組2,1841 3和1769組4組。我們的主題選擇和組分配的流程圖所示圖1。比較的年齡、性別、Charlson發病率指數、月收入和生活區域在四組和他汀類非用戶網上所示補充表1。幾乎所有的特點都是明顯不同的五組在克魯斯卡爾-沃利斯測試中,χ2測試和單向方差分析。
研究設計。流程圖說明了他汀類藥物使用者選擇和分配給組根據不同劑量的他汀類藥物用於我們的學習。Q1:他汀類藥物的劑量5400毫克,Q2:他汀類藥物劑量的11 900毫克,第三:他汀類藥物劑量的28 000毫克。DJD退行性關節疾病;NHIRD,國民健康保險的研究數據庫。
在接下來的7年的隨訪期間,14 633例脊髓DJD開發。脊髓DJD事件率分別為1.25,2.57,2.4,2.19和2.15每100人每年在團體非用戶,1,2,3和4分別。累積發病率的比較之間的脊椎DJD他汀類用戶和非用戶根據kaplan meier分析所示圖2一個,所示的四種他汀類藥物組圖2 b。進一步闡明人力資源在四組中,Cox比例風險進行回歸分析,參照組1。人力資源發展的脊柱DJD 2組為0.93(0.79 - -1.10)與組1,沒有達到統計學意義。然而,統計上顯著的高小時組3和4中所提到的,是0.83 (95% CI 0.70 - 0.99)和0.81 (95% CI 0.68 - 0.97),分別。他汀類吸毒者的人力資源為0.66 (95% CI 0.58 - 0.74)。詳細的數據所示表1。
脊椎退行性關節疾病的累積發病率(DJD)。(A)他汀類的用戶和非用戶的累積發病率脊髓DJD顯示在接下來的7年隨訪的kaplan meier方法。(B)的累積發病率脊柱退行性關節疾病所示的四個他汀類用戶組。
澄清他汀類藥物劑量的影響在不同年齡、性別和月收入子組,執行人力資源的分層分析。所示圖3,超過5400毫克的前3年的他汀類藥物被證明有一個低風險的發展脊髓DJD 7年隨訪期間內(HR 0.84,可信區間0.74 - 0.97,P = 0.014)。保護作用在所有子組盡管年齡差異,性別和月收入,和統計意義是實現在那些50至59歲,男人和那些每月收入不到600美元。
分層亞組分析的結果。人力資源發展的脊柱退行性關節疾病在他汀類藥物劑量5400毫克以上與那些少於5400毫克劑量在不同年齡、性別和月收入子組。美元,美元。
討論
我們的研究結果清楚地顯示脊柱DJD保護作用與發展具有更高劑量的他汀類藥物相比,低劑量的他汀類藥物患者的血膽甾醇過多。他汀類藥物劑量5400毫克以上的前3年的發病率顯著降低脊髓DJD在未來7年。這是第一次大規模的以人群為基礎的隊列研究他汀類藥物劑量之間的關係和脊髓DJD,它可以從體內證實了以前的發現研究。
胡等19執行一項有趣的研究的影響洛伐他汀的intradiscal注入iatrogenically誘導脊柱椎間盤變性的老鼠。他們發現,更高濃度的洛伐他汀(10µM)產生更重要的表型盤維修比低濃度(0.1,1和5µM)。相比之下,比等18報道稱退行性椎間盤注射5毫克/毫升的辛伐他汀在水凝膠載體展示更多改進的影像學和組織學特性與光盤治療高劑量(10和15毫克/毫升)。基於上述兩項研究中,準確的劑量的他汀類藥物注射intradiscally帶來最有益的盤的變化不能確定,因為這是最低濃度在一項研究中,最高濃度的其他研究。然而,他們仍然令人印象深刻的研究,展示了戲劇效果的intradiscal注入椎間盤變性的他汀類藥物。他汀類藥物口服後主要由肝髒,並進行初步的代謝,及其生物利用度可能會大大降低滑膜關節和光盤。因此,一個重要的評論文章總結對動物模型的保護作用的炎症和DJDs檢驗的臨床試驗中采用他汀類藥物的口服。22然而,我們的研究還表明,他汀類藥物的口服攝入也可能有保護作用的發展脊髓DJD患者血膽甾醇過多。圖2 b清楚地顯示了他汀類藥物的劑量依賴性反應脊柱DJD的發病率。雖然log-rank P值為0.128,並沒有統計學意義,我們還觀察到顯著降低人力資源在服用11 900 - 28 000毫克(組3)或更多(4組)相比,服用不超過5400毫克的他汀類藥物(組1)所示圖3,當我們計算了人力資源在服用超過5400毫克的他汀類藥物(組2、3和4)與1組,它仍然是顯著降低(HR 0.84,可信區間0.74 - 0.97)。這個結果表明,服用5400毫克至900年11毫克的分界點的他汀類藥物可能對預防他汀類藥物的有益影響脊髓DJD的發展。然而,準確的劑量仍應驗證通過進一步前瞻性,隨機,對照研究在未來。此外,替代路線的政府以外的他汀類藥物口服攝入,如intradiscal、關節內的或經皮膚,應該開發增加他汀類藥物的有效性在關節疾病預防高口服劑量他汀類藥物的不良反應。
完整的機製如何他汀類藥物可以阻止椎間盤變性仍在調查之中。目前的證據支持,他汀類藥物可以促進骨形成protein-2 aggrecan和II型膠原基因表達通過抑製甲羥戊酸的生產。16椎間盤的髓核主要由aggrecan和II型膠原蛋白,23他汀類藥物可能會扭轉磨損由於老化和重複microtrauma在日常工作。除了合成他汀類藥物對閥瓣的成分,他汀類藥物還可以防止閥瓣通過其抗炎通路變性。過去的研究表明,辛伐他汀能抑製白細胞介素- 6和interleukin-8生產分離軟骨細胞和軟骨移植組織明顯的劑量依賴性的方式刺激factor-αinterleukin-1ß和腫瘤壞死。9另一項研究還顯示,辛伐他汀能減少人類軟骨細胞矩陣interleukin-1ß-stimulated metalloproteinase-3水平文化。8作為一個增加基質金屬蛋白酶的水平已被證明是與椎間盤變性有關,24日25日他汀類藥物,發揮抗炎作用,減少基質金屬蛋白酶,也防止光盤變性。
我們的研究顯示,non-statin用戶脊髓DJD發病率較低。在台灣,他汀類藥物處方的費用報銷由國家健康保險計劃如果病人血膽甾醇過多。在過去的文獻,雞蛋是可以加強人體的炎症狀態,26這是有害的在關節軟骨細胞。27因此,可以預期,non-statin用戶,那些從未被診斷為血膽甾醇過多,發病率較低脊髓DJD在我們的研究中。
亞組分析中,我們的研究有一個有趣的發現,他汀類藥物的保護作用明顯觀察到男性,50 - 59歲之間的那些年,那些月收入不到600美元。在其他子組,尤其是那些婦女和40至49歲,他汀類藥物劑量5400毫克以上的3年隻有輕微下降的風險沒有統計學意義(小時:女性,0.93;那些40至49歲,0.95)。先前的研究表明,他汀類藥物的保護作用不等於關於性,表明他汀類藥物治療減少冠狀動脈心髒病的風險沒有之前的人心血管疾病,而不是女人。28巧合的是,我們的研究也顯示出顯著的保護作用的發展脊髓DJD男性,而不是女性。過去的研究還建立了強有力的證據的好處他汀類藥物在心血管疾病的一級預防和二級預防的年齡在40 - 75歲。29日對於那些不到40歲,他汀類藥物主要用於治療嚴重的血膽甾醇過多。30.同樣,我們的研究也顯示隻有一個邊緣保護作用的發展脊髓DJD最小的組。我們的研究結果進一步顯示出顯著保護作用的他汀類藥物在那些月收入不到600美元,但他汀類藥物的有益作用之間的關係和人的社會經濟地位從未探索過。此外,心血管保護和預防他汀類藥物的影響之間的關係在將來DJD值得進一步調查。
我們的研究結果清楚地表明,他汀類藥物的保護作用的發展脊髓DJD患者血膽甾醇過多。我們研究的一個優勢是基於回顧性隊列設計和使用最大的醫療數據庫在台灣,因為它使我們能夠遵循的發展脊髓DJD在所有他汀類藥物使用者沒有任何後續的損失。此外,大樣本量造成足夠的統計能力,在闡明他汀類藥物劑量和脊髓DJD的發病率之間的關係。然而,至少有六個限製在我們的研究中。首先,我們隻能記錄時間和劑量的處方藥物在我們的數據庫;因此,我們不能保證病人是否把這些藥片後就回家了。複方用藥已被確認為可憐的藥物治療依從性的因素。31日我們可以假設患者高Charlson發病率指數服用高劑量的他汀類藥物在我們的研究中有一個較低的服藥情況。即便如此,他們仍然脊髓DJD發病率較低,但實際劑量的他汀類藥物可能比記錄下來。另一個問題是,在我們研究總結劑量他汀類藥物劑量在第一個三年,和我們不能確定病人是否把所有藥物在頭幾個月或把他們平均在3年期間,這可能會影響每個群體的同質性在我們的研究中。第二,退行性變化的程度上顯示一個普通x光照片被要求建立一個診斷脊髓DJD,醫生可能是不同的。例如,x光照片,顯示輕度脊柱的退行性改變一位醫生可能仍然被視為作為另一個醫生在正常範圍內。為了防止任意由一位醫生診斷,診斷為脊髓DJD數隻有是列為主要診斷三次不同的門診訪問在我們的研究中。第三,有些病人可能獲得脊髓DJD沒有尋求醫療幫助,比如較低的社會經濟地位、年齡或其他並發症。然而,台灣是一個小島,容易評估醫療服務。此外,國民健康保險的存在使患者獲得醫療幫助極低的成本。因此,這種限製可以少關心的使用NHIRD在我們的研究中。 We further statistically adjusted for age, sex, the Charlson Comorbidity Index, monthly income and living area during Cox regression analysis to reduce the impact of this limitation. Fourth, the time patients seek medical help may not represent the onset of spinal DJD. The study results would be strengthened if all patients were clinically assessed on the onset of spinal DJD. Fifth, the major risk factor of spinal DJD is considered to be axial loading during work and daily activities. However, the information of occupation and working properties could not be obtained in our database, and we could only take monthly income and living area into statistical adjustment instead. Finally, the subjects we analysed in our study were mainly Taiwanese; thus, the study results may not be extrapolated to other racial groups. However, our findings can still serve as a valuable reference for physicians of Asian countries.
結論
更高劑量的他汀類藥物可以降低發病率的脊髓DJD血膽甾醇過多患者根據我們的研究結果。因此,臨床醫生還有一個重要的原因,除了心血管益處,建議患者服用他汀類藥物在更高劑量的考慮下可能的副作用,如肝髒和肌肉損傷,血糖升高,記憶喪失或混淆。應該做進一步的前瞻性病例對照研究來驗證我們的研究結果。
確認
我們要感謝Editage (www.editage.com)的英語編輯。我們還要感謝醫療服務研究中心(HSRC)台中榮民總醫院的統計支持。
引用
腳注
貢獻者Y-YC和C-HL研究設計的手稿寫作和最終批準出版的版本。C-LK和S-YL造成數據采集、分析、批判修正和最終批準出版的版本。S-TC, S-NC T-SW貢獻數據的解釋,批判修訂和最終批準出版的版本。C-HL是通訊作者,負責的所有方麵給出的數據和解釋的可靠性。
資金這項工作是由台中榮民總醫院(批準號TCVGH-NHRI10505)。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意細節已被刪除從這個casedescription /這些案例描述,確保匿名性。編輯andreviewers看到詳細信息和滿意,作者正在備份信息。
倫理批準機構審查委員會在台灣台中榮民總醫院(沒有。CE13152)。
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