條文本
摘要
目標評估:(1)輕度創傷性腦損傷(mTBI)患者是否比矯形對照組和非損傷對照組更常通過客觀測量顯示視覺障礙,(2)這種客觀顯示的障礙是否隨時間變化,(3)mTBI後自我報告的視覺症狀是否與視覺運動表現的客觀可測量變化相關。
設計一項前瞻性、對照、觀察性研究,在受傷後7-10天和75-100天進行評估。
設置瑞典一家綜合醫院的急診科。
參與者15例mTBI患者,15例輕度骨科損傷患者,15例非損傷對照組,年齡18-40歲。
結果測量視力檢查,包括視敏度、適應度、眼向、眼跳和立體視敏度的評估。采用收斂功能不全症狀調查(CISS)和Rivermead腦震蕩後症狀問卷進行症狀評估。
結果評估在受傷後4-13天和81-322天進行(由於後勤原因延長了時間框架)。mTBI組與對照組在任何時間點的眼跳表現和立體視敏度方麵均無統計學差異。在基線時,mTBI組的調節振幅明顯低於非損傷對照組。13例mTBI患者中有6例在隨訪時出現調節功能不全。mTBI組的近收斂點在基線時消退,隨訪時有統計學意義的改善。在基線時,mTBI患者的CISS評分明顯高於骨科和非損傷對照組。對於mTBI患者,CISS評分與融合收斂性相關。
結論在損傷後亞急性期,mTBI患者在收斂方麵有一些短暫的可測量的視覺變化。我們發現相當一部分mTBI患者持續存在調節功能不全,這表明在臨床評估中不應忽視這種視覺功能。
- 輕度創傷性腦損傷
- 視覺功能障礙
- 近收斂點
- 住宿
- 創傷後的症狀
- 神經學
這是一篇開放獲取文章,根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布,該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建,並以不同的條款許可其衍生作品,前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
前瞻性縱向設計,在兩個時間點測量。
根據美國康複醫學大會對輕度創傷性腦損傷(mTBI)的嚴格納入標準。
納入未受傷對照組和頭部無創傷的輕微矯形損傷組,以控製損傷的非特異性影響,如疼痛和悲傷。
研究方法包括幾種易於複製的驗光測量。
由於mTBI患者的樣本規模較小,年齡範圍有限,本研究的概括性受到限製。
簡介
我們需要客觀的方法來評估和監測輕度創傷性腦損傷(mTBI)後的恢複,作為製定循證臨床隨訪指南的基礎。影響調節和眼對準的變化最近被強調為mTBI相關症狀的可能可測量的相關因素。1 - 4最近,一項基於動眼器的視力評估以監測mTBI後的變化的係統綜述發現了初步但有希望的證據。5雖然動眼肌功能測量在檢測mTBI後的變化方麵似乎很有用,但目前的證據還不足以提供臨床指南。
對頭部的創傷性影響,如mTBI,可能會影響廣泛分布在大腦中的視覺相關網絡,1 - 6從而導致視覺障礙。在mTBI後長期存在問題的患者中,發現了患病率高達70%的各種視覺障礙。4 7 8然而,這些研究存在回顧性設計、選擇偏倚、損傷嚴重程度的異質性以及缺乏適當的對照組等局限性。對mTBI後視力相關動眼力變化進行早期評估和隨訪的前瞻性研究很少。9日10
適當地改變焦點、對齊眼睛和改變凝視的能力是可以測量的,並在最近幾項關於mTBI的研究中得到了強調。11 - 14號收斂是一種近視力的鼻向眼運動。15收斂不足是頭部損傷後最常描述的動眼力改變之一。16mTBI後的症狀,包括直接視覺症狀(複視、視力模糊)和間接症狀(近距離工作時努力增加),都可能歸因於收斂功能受損。在回顧性研究中,42%-48%的mTBI患者發現收斂不全(CI),4個7對遭受爆炸誘發mTBI的軍事人員的對照研究表明,在近收斂點(NPC)方麵存在顯著差異。3個7
融合收斂使兩隻眼睛對齊,從而提供清晰的單一視覺。融合收斂受損導致雙眼視力不穩定,表現為閱讀時失位或模糊,甚至重視。融合收斂障礙可能發生在約3%-6%的視力相關症狀人群中,而他們在其他方麵是健康的17 18但在創傷性腦損傷患者中可能更常見。19
調節通過改變晶狀體的折光功率,提供了物體在不同距離上的清晰光學圖像。調節障礙的症狀包括視力模糊和在遠近之間改變焦點的靈活性受損。隨著年齡的增長,老花是一種生理適應能力的退化。因此,目前的研究包括了年齡在40歲或更年輕的前老花眼受試者。在其他方麵健康的老視前人群中,可在多達10%的視力疾病患者中出現適應性變化。18日20在亞急性期mTBI患者中發現更普遍的調節障礙3.在後來的階段,作為持續問題的一部分。21日22
眼跳是一種快速的眼球運動,可以將目光引導到視野中感興趣的區域。通過快速連續執行有目的、準確的掃視,可以掃描環境,增加功能視野。因此,高效的掃視表演是與環境高效、安全互動以及閱讀等詳細工作的重要基礎。23眼跳的啟動和編程涉及認知功能,這些功能由複雜的神經元網絡支持,涉及大腦的不同部分。盲視的參數,如潛伏期和準確性,已被證明在mTBI後受到影響。2 9 10 24
在這項研究中,我們的目的是前瞻性地評估mTBI後的眼球運動和視覺變化,並將這些變化與未暴露於頭部損傷但有輕微矯形損傷的對照組和未受傷的對照組進行比較。骨科組允許通過控製創傷後疼痛和悲傷的非特異性影響來評估腦損傷特異性影響。
該研究的目的是評估:(1)mTBI患者是否比矯形對照組和非損傷對照組更經常通過客觀測量顯示視覺障礙,(2)這種客觀顯示的障礙是否隨時間而變化,(3)mTBI後自我報告的視覺症狀是否與視覺運動表現的客觀可測量變化相關。
方法
這是一項關於mTBI後視覺障礙的前瞻性對照觀察研究,分為兩個對照組,定義如下。本文是該研究的第一篇報道。場景是斯德哥爾摩東北部一家大型綜合醫院的急診科(ED)。
進行了功率計算:mTBI組視覺障礙的預期發生率為70%4 7 8對照組的10%18日20每組需10人以80%功率α 0.05檢測視覺障礙。在預期退出率為30%的情況下,每組需要15人。
入選標準
對於所有研究參與者,年齡在18到40歲之間是納入的必要標準。三組的其他標準如下:
mTBI組:
因急性頭部鈍器傷被送進急診科。
符合美國康複醫學協會mTBI診斷標準25: mTBI是一種由外部物理力量對頭部造成機械能的急性腦損傷。臨床識別的操作標準包括:(1)下列一項或多項:精神錯亂或定向障礙,30分鍾或以下的意識喪失,24小時以內的創傷後失憶,和/或其他短暫性神經異常,如局灶性症狀,癲癇和不需要手術的顱內病變;(2)格拉斯哥昏迷量表(GCS)26在受傷後30分鍾或更晚的時間內進行醫療保健的評分為13-15分。這些表現不能是由於藥物、酒精、藥物所致,不能是其他損傷或治療其他損傷(如全身損傷、麵部損傷或插管)所致,不能是其他問題(如心理創傷、語言障礙或同時存在的醫療條件)所致,不能是穿透性顱腦損傷所致。
由急診科醫生評估,根據臨床需要進行腦部CT檢查。
骨科對照組:
在沒有頭部損傷的情況下四肢受輕傷後被送進急診科。
不需要手術。
非損傷對照組:
這些人沒有遭受過創傷,他們回答了招募研究的廣告。
排除標準(以下任意一項)
神經外科適應症;
既往中度或重度腦外傷;
上一年有任何需要就醫的頭部損傷;
存在任何MRI禁忌症;
進行性神經係統疾病或其他疾病,預計存活時間較短;
嚴重視力障礙或明顯斜視;
受傷前的日常生活活動需要幫助;
受傷時因酒精中毒;
瑞典語不流利。
有關人口統計信息,請參見表1.
數據收集
受試者招募於2015年1月至2016年1月期間進行,根據冪次計算,當共有15名mTBI患者、15名骨科對照組和15名非損傷對照組時,受試者招募停止。研究患者在受傷後1-3天通過電話聯係。所有研究參與者都收到了關於研究的書麵信息,並給予知情同意。
所有與受傷有關的數據、到達急診科時的GCS和腦CT結果均從醫療記錄中收集。在基線檢查時通過訪談收集人口學數據。
所有研究參與者都計劃接受兩次評估:在基線期、亞急性期(對於創傷患者,創傷後7-10天)和損傷後75-100天的隨訪。由於招聘方麵的困難,以及為盡量減少學生退出,第一次及第二次評核的時間已獲延長。神經心理測試和視覺評估在同一天或前一天或之後的不同時間點進行。mTBI患者損傷和基線視力評估之間的中位時間為7天(範圍4-13天),骨科對照組為8天(範圍7 - 12天)。mTBI患者從損傷到隨訪視力評估的中位時間為103天(範圍81-232天),骨科對照組為108.5天(範圍87-322天)。mTBI患者和骨科對照組在損傷和評估(基線和隨訪)之間的時間沒有發現統計學上的顯著差異。
mTBI患者和骨科對照組在基線和隨訪時進行了腦部結構MRI和靜息狀態功能MRI檢查。所有參與者使用醫院焦慮和抑鬱量表對焦慮和抑鬱進行評分27疲勞程度量表,28並接受了神經心理學測試。這些數據和成像結果將單獨報告。
在被邀請參加研究的連續患者中,共有99人拒絕;17個mTBI和82個骨科受試者。在那些下降的人中,88%的mTBI和64%的骨科受試者是男性,參與和非參與個體之間沒有年齡差異。不參加的理由是沒有時間和不方便。
mTBI組的兩名患者和矯形對照組的兩名患者失去了隨訪,盡管有幾次隨訪電話和信件。
評估
視力檢查由有執照的驗光師使用標準的臨床驗光方法進行。包括遠、近視力、屈光不正、立體視力、近調節點、調節設施(靈活性)、有調節目標的NPC、非斜視眼轉(異斜視)、眼運動能力和融合收斂度的評估。視功能障礙的診斷基於既定的診斷標準。29采用俯臥撐法(raf -尺)測量鼻咽癌。用棱鏡棒測量正融合收斂(PFV)。在這兩種情況下,指導患者盡可能努力保持單視,並在發現複視時報告。與此同時,檢查者仔細觀察眼睛的方向,以驗證患者的反應。根據Hofstetter公式(18.5−1/3年齡)計算預期調節振幅。29根據Hofstetter公式(15−1/4歲),調節功能不全(AI)的診斷需要振幅小於最小預期值。診斷CI需要鼻咽癌≥6cm,且至少有以下一項:近端PFV降低(<20棱鏡D)或近端發散性異斜視至少4棱鏡D。29記錄眼球掃視運動(空間分辨率0.15°;時間分辨率300 Hz)使用眼動儀(Tobii TX300;Tobii,瑞典斯德哥爾摩;www.tobii.com).參與者被放置在眼動儀顯示器正前方60厘米處。我們使用了三種測試範式:(1)proaccades;(2)反眼跳和(3)自定節奏的眼跳。刺激由一個直徑5毫米(0.5°)的圓點組成。在proaccade範式中,參與者固定一個居中的十字架,然後再固定在一個點上,這個點出現在十字架的左邊或右邊2°、4°、6°或8°。性能的特點是平均延遲和位置增益。在反掃視範式中,參與者觀看一個中心的十字,然後快速地向中心左側或右側8°的圓點的相反方向看。該性能的特征是正確執行掃視的延遲和錯誤掃視的比例。在自定速度掃視模式中,兩個點同時出現在中心左右8°的位置,持續30秒。 The participant was instructed to move the gaze rapidly, as many times as possible, between the dots. The performance was characterised with number of saccades performed in 30 s and mean intersaccadic interval (ms).
在基線和隨訪中,所有研究參與者使用Rivermead腦震蕩後症狀問卷(RPQ)對他們的症狀進行自我評估。30.收斂能力不足症狀調查(CISS)。31日32RPQ基於李克特量表,包括16個項目,評分為:0“沒有症狀”,1“沒有更多的問題或短暫症狀”,2-4“輕微到嚴重”症狀。計算所有症狀評分(從輕到重,不包括(1))的總和,最高評分為64分。CISS是一個經過驗證和可靠的儀器31評估與工作相關的視覺症狀。它包括評估直接症狀,如視力模糊和複視,以及間接症狀(如難以保持注意力集中、閱讀時困倦、頭痛和眼部不適)。該調查包括15個問題,評分從0“從不”到4“總是”,用於評估視覺症狀。總分為60分,異常症狀水平的分值為21分。在視光師發現有視覺症狀的健康年輕人中,該值具有良好的敏感性(97.8%)和特異性(87%)。32
數據分析
所有數據均采用SPSS V.23進行分析。參數統計用於眼球運動測量(調節、收斂、融合收斂和掃視)。采用雙向重複測量方差分析(ANOVA)分析受試者內因素(基線與隨訪)和受試者間因素(組間效應)。采用Holm-Bonferroni校正進行事後檢驗。Fischer精確檢驗被應用於分類數據的分析。
采用非參數Kruskal-Wallis檢驗(三組)、Mann-Whitney U檢驗(兩組,事後分析)、Wilcoxon符號秩檢驗和Spearman秩相關對問卷(CISS和RPQ)的順序數據與立體視敏度進行比較。采用雙側P值,P<0.05為臨界顯著性水平。
結果
15例mTBI患者中,2例有腦CT病理表現,1例有小型硬膜下出血,1例有小型蛛網膜下腔出血。兩人都不需要手術。未發現顱神經麻痹或直接與外傷相關的眼部病理。
視覺檢查
住宿
方差分析發現,群體和測試場合之間的交互作用對偏離預期調節幅度有顯著影響(df=2, F=4.406, P=0.028)。事後分析顯示,與未受傷對照組相比,mTBI組的調節幅度在基線時顯著降低(P=0.001) (圖1),但mTBI患者與矯形對照組之間差異無統計學意義。在隨訪中,mTBI組與對照組之間沒有統計學上的顯著差異。在13例患者中,6例mTBI患者在隨訪時仍有AI(15例基線患者中12例),而12例骨科對照組中有5例(隨時間無變化),15例非損傷對照組中有2例(隨時間無變化)。在組內或組間或測試場合中,沒有發現有統計學意義上的差異。
收斂
方差分析顯示有顯著的相互作用效應(df=2, F=3.793, P=0.042),事後分析顯示mTBI組在基線和隨訪之間有顯著差異(改善)(P=0.015) (圖2).對照組之間和對照組內部沒有統計學上的顯著差異。
熔化的朝向
融合收斂性的方差分析在任何時間點上均未顯示出組水平上的顯著差異。
雙眼
在立體視敏度(Kruskal-Wallis測驗)方麵,組間或測試場合之間無統計學差異。在15例患者中,5例mTBI患者在基線時(120-240 s弧)立體視力水平下降,而1例患者在隨訪時(60 s弧或更短)立體視力水平下降。在骨科組中,3名受試者在基線時表現為120-240 s的弧度水平,其中2名在隨訪時表現相似。所有未受傷的對照組在兩次測試中表現正常。
掃視性能
在proaccade任務中,在組間或測試場合(ANOVA)中沒有發現延遲或增益的統計學差異。在自定速度掃視任務中,組內或組間沒有發現顯著差異。在反掃視任務中,所有組在兩個測試場合都表現良好,在延遲或錯誤掃視的比例上沒有統計學上的顯著差異。
視覺症狀評估
三組間基線CISS評分差異有統計學意義(df=2, P=0.003) (Kruskal-Wallis檢驗)。與兩個對照組相比,mTBI患者在近距離工作時有更多的視覺症狀,通過基線時的CISS評分來衡量:mTBI患者與骨科對照組(U=47.5, P=0.012), mTBI患者與未受傷對照組(U=38.0, P=0.02) (Mann-Whitney U檢驗)。mTBI組基線時CISS評分的中位數為24。隨訪時降至19例,但變化未達到統計學意義(Wilcoxon符號秩檢驗)。對照組的CISS評分在兩個時間點都低於臨界值。
基線時,12例mTBI患者中有9例使用CISS診斷為CI/AI (圖3).隨訪時,7例mTBI患者仍有CI/AI (圖3);一個是人工智能,六個是人工智能。其中3例患者在CISS中出現症狀。然而,沒有發現CISS和CI/AI之間的關聯(Fisher的確切測試)。
在mTBI組中,基線CISS評分與近距離測量的PFV降低相關,即在進行近距離工作時保持清晰單次視覺的能力(r= - 0.6;P = 0.02) (圖4).
RPQ測量的症狀
關於RPQ症狀評分的總和,三組患者在基線時(df=2, P<0.001)和隨訪時(df=2, P=0.001) (Kruskal-Wallis檢驗)存在顯著差異。基線時,mTBI組症狀評分的RPQ總和明顯高於骨科對照組(U=40.0, P=0.002)和非損傷對照組(U=29.5, P<0.001) (Mann-Whitney U檢驗)。隨訪時mTBI組與骨科對照組之間(U=27.0, P=0.003)和mTBI組與非損傷對照組之間(U=24.0, P<0.001)的症狀評分總和存在顯著差異(Mann-Whitney U檢驗)。mTBI組症狀評分的總和隨著時間的推移而下降(RPQ症狀評分總和的中位數從基線時的22下降到隨訪時的6),但差異無統計學意義(P=0.092) (Wilcoxon符號秩檢驗)。
討論
我們觀察到在定義明確的mTBI組和兩個對照組之間的視覺測量差異。我們還客觀地測量了mTBI組的短暫性視覺幹擾。
與之前的一項研究一致,3.在我們的研究中發現,mTBI組和每個對照組在基線時的調節有顯著差異。與未受傷對照組相比,mTBI組在基線時調節幅度有統計學意義上的顯著降低。隨訪時調節幅度恢複到一定程度,但近一半mTBI患者仍存在符合AI診斷標準的偏差。我們對住宿方麵自發改善的預期過程知之甚少。有跡象表明,人工智能可能是受傷後長期問題的一部分。21日22因此,可能有必要在適當的時候考慮治療幹預,例如,用於近距離工作和/或視力治療的眼鏡鏡片。33
一個有點出乎意料的結果是兩組之間的鼻咽癌沒有顯著差異。與Capo-Aponte的研究結果相反,不同組間鼻咽癌的差異不顯著等.3.然而,我們發現mTBI組的NPC在基線和隨訪之間有顯著變化。這些mTBI患者基線時的平均鼻咽癌僅在10厘米以內,這可能被認為是有臨床意義的,也可能沒有。15 29因此不構成進一步檢查CI的臨床標誌。退行性鼻咽癌以前被認為是mTBI後潛在敏感的基於視覺的生物標誌物14我們的研究結果初步支持了這一點。
在目前的患者樣本中,鼻咽癌自發恢複背後的機製仍有待了解。收斂反應是基於雙目視差的視覺處理和通過收斂眼運動來正確的眼球定位。考慮到鼻咽癌的恢複,任何明顯的影響運動功能(收斂眼運動)的結構性損傷都可能被排除。剩下的一些方麵需要考慮的是感覺運動整合和對刺激做出適當反應的能力。某些任務,包括當前研究中使用的測量鼻咽癌的俯臥撐方法,要求受試者付出最大的收斂努力來保持對非常近的目標的單一視覺。這很可能需要自願的努力。有待進一步討論的一個問題是,已知與mTBI相關的軀體症狀、認知障礙和疲勞如何影響最佳地執行該測試的能力。我們在這項研究中的臨床觀察,以及之前的研究,表明這些因素可能有貢獻作用。19
三分之一的mTBI患者在基線時(120-240 s arc)表現出立體視力不足,而在隨訪時隻有1例表現出立體視力不足(>60 s arc)。這些發現可能表明mTBI組在急性期對視差的視覺處理特別受影響。基於立體視敏度的改善,我們可以推測影響分辨和檢測立體視差能力的潛在因素,如不充分或低效的收斂和/或調節功能,隨著時間的推移而改善。34
我們無法複製先前的研究結果,這些研究發現mTBI患者與對照組之間在眼跳運動測量方麵存在差異。3 7 13 24一種解釋可能是,眼跳反應時間/潛伏期的變化是微妙的,短暫的,可能隻有在頭部創傷後才會直接表現出來。在我們的研究中,基線驗光檢查在mTBI後幾天進行。我們的發現與一項對業餘拳擊手的研究一致,該研究在四個時間點測量了眼跳潛伏期,分別是拳擊比賽前(賽前)的基線,以及比賽後3天、7天和12天,即頭部受到打擊後。10本研究結果顯示打鬥後眼跳潛伏期直接增加;然而,12天後,潛伏期恢複到基線。參與者數量少,缺乏mTBI標準的描述,限製了該研究結果的解釋。
我們發現mTBI患者的CISS評分明顯高於矯形組和非損傷對照組。我們對mTBI後近距離工作時報告的視覺障礙的發現與之前的研究一致。3.我們發現mTBI組CISS評分與PFV附近有顯著相關性。這種相關性似乎有些出乎意料,因為PFV在組水平上是正常的。mTBI組症狀評分(CISS)明顯高於對照組。症狀評分升高可能表明大多數mTBI患者確實能夠在PFV上正常工作,但需要更大的努力(引起症狀)。收斂眼運動的客觀記錄表明症狀與低效的收斂表現之間存在關聯。35
在本研究中,頭部遭受創傷的患者在基線時RPQ和CISS的症狀明顯多於對照組。隨訪時症狀減輕,但變化無統計學意義。然而,腦損傷對這些症狀的作用,尤其是對mTBI後長期存在問題的患者,一直受到質疑。36有幾個因素被認為會影響mTBI後的症狀報告,例如,回憶偏倚和生物心理社會因素。此外,先前的研究表明,在任何創傷後也會出現類似的症狀,可能是由於與損傷相關的情緒困擾和疼痛。36 37我們研究的優勢在於有兩個對照組。創傷性損傷通常會影響與急性創傷後應激和疼痛相關的各種症狀的報告。因此,為避免混淆因素,我們納入了一組在同一急診科就診的、頭部無外傷的輕微骨科損傷患者。
研究的局限性
當研究人群較小時,總是存在II型錯誤的風險,即無法揭示研究人群中真實差異的風險。mTBI患者與對照組在動眼力測量方麵的差異很小,組內差異很大。組間的重疊程度和視覺症狀與視覺測量之間的不完全相關性表明,在根據當前的知識狀態解釋個別患者的發現時,應謹慎。然而,有幾個方麵值得進一步研究。本研究的樣本量基於mTBI後患者長期視力和眼肌問題報告的功率計算。4 7 8這些研究中可能存在的偏差可能導致對動眼力變化頻率的高估,從而在我們的功率計算中高估了預期效應量,並存在II型錯誤的風險。
研究參與者年齡在18-40歲之間,這使得mTBI組患者在本探索性研究中具有高度選擇性。選擇這個年齡限製是為了盡量減少老花對研究結果的影響。我們的發現將與大量遭受頭部創傷的年輕人相關,但不直接適用於老年患者,這限製了概括性。
未來的建議
需要更大的驗證性研究來闡明本研究中觀察到的短暫性視覺障礙的臨床相關性。收斂性和調節性作為mTBI潛在生物標誌物的作用以及它們與持續症狀(如疲勞)的相互作用也需要進一步闡明。此外,mTBI後視力障礙的調查應旨在確定mTBI後亞急性期的視力測試是否有助於預測持久症狀,並成為促進恢複的幹預目標。我們的發現,加上之前的觀察,21指出在全麵評估患者恢複日常活動的能力時,不要忽視可能的調節障礙的重要性。
結論
在損傷後亞急性期,mTBI患者在收斂方麵注意到一些瞬時可測量的視覺變化。在相當大比例的mTBI患者中發現持續性AI需要進一步評估。適應能力不足可能是神經網絡中持續性功能損傷的生物標誌物,也可能是促進恢複的幹預目標,或兩者兼有。
致謝
作者感謝所有研究參與者和Anna Hedenäs,研究協調員。我們也感謝AFA保險公司和Lars Hedlund的資助。
參考文獻
腳注
貢獻者GM和JJ參與了研究設計,負責數據收集,撰寫初稿,進行統計分析,並對結果分析和結果解釋做出了貢獻。CND、TP和MM是研究設計的主要貢獻者,有助於數據收集、結果分析和結果解釋。AKG參與了研究設計的討論,對手稿進行了批判性的修訂,並對數據分析和解釋做出了貢獻。所有作者閱讀、評論並批準最終稿。
資金本研究由AFA保險(文獻編號:130095)和Karolinska研究所Lars Hedlund(文獻編號:2-1582/2016)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準已獲得斯德哥爾摩地區倫理審查委員會的倫理批準,日記號:2014/597-31/1。這項研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明進一步的數據可從通訊作者處獲得。