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摘要
目標人類偏肺病毒(HMPV)是影響全世界嬰幼兒的最重要的呼吸道病毒病原體之一。我們的研究描述了中國南方廣州急性呼吸道疾病(ARI)住院患者中HMPV的流行病學和臨床特征。
研究設計一個橫斷麵研究。
設置廣州的兩家三級醫院。
參與者和方法在3年的時間裏，我們收集了5133名因ARI住院的兒科患者(≤14年)的咽拭子。臨床表現為HMPV陽性的患者(101/103)被記錄用於進一步分析。
結果在納入研究的5133例患者中，103例(2.0%)HMPV陽性。HMPV在≤5歲兒童(2.2%，98/4399)較年齡較大兒童(> - 14歲)(0.7%，5/734)更為普遍(P＝0.004)。HMPV每年有兩個季節性高峰，主要出現在春季和初夏。總的來說，18.4% (19/103)HMPV陽性患者同時檢出其他病原體，最常見的是呼吸道合胞病毒(36.8%，7/19)。HMPV陽性患者臨床表現廣泛，包括咳嗽(100.0%，101/101)、肺呼吸異常(91.1%，92/101)、發熱(88.1%，89/101)、咳痰(77.2%，78/101)、鼻炎(50.5%，51/101)和喘息(46.5%，47/101)。HMPV陽性患者的主要診斷為支氣管肺炎(66.7%，56/84)。僅檢測到HMPV的患者中發熱(≥38˚C)(91.6%， 76/83)比檢測到HMPV +其他病原體的患者(72.2%，13/18)更常見(P=0.037)，而檢測到HMPV +其他病原體的患者中腹瀉(22.2%，4/18)更常見，而僅檢測到HMPV的患者中腹瀉(3.6%，3/83)更常見(P=0.018)。
結論HMPV是廣州地區ARI患兒的重要呼吸道病原體，尤其是≤5歲的患兒。HMPV有季節性變化。支氣管肺炎是HMPV陽性患者的主要診斷。
- 呼吸道感染
- 流行病學
- 病毒學
- 診斷微生物學
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本研究的優勢和局限性
5千133名在兩家大型市級三級醫院(醫院床位為>1000)住院的急性呼吸道疾病患者參與了3年的研究。
采用TaqMan實時聚合酶鏈反應(real-time PCR)檢測年齡1天~ 14歲的患者人偏肺病毒(HMPV)。
記錄HMPV陽性患者的臨床特征。
由於HMPV陽性患者未檢出細菌病原體，因此HMPV病原檢測不完全。
未收集HMPV陰性患者的臨床特征和HMPV陽性患者的轉歸數據(出院/死亡)進行進一步分析，限製了我們對該病原體的了解。
簡介
人偏肺病毒(HMPV)是一種非節段、負感單鏈RNA病毒，屬於副粘病毒科。<一個id="xref-ref-1-1" class="xref-bibr" href="#ref-1">1HMPV於2001年在荷蘭首次被發現，當時是從一名患有急性呼吸道疾病(ARI)的兒科患者身上分離出來的。<一個id="xref-ref-2-1" class="xref-bibr" href="#ref-2">2從那時起，HMPV在全世界所有年齡的個體中都與急性呼吸道疾病有關。兒童、老年人和免疫功能低下的成年人感染病毒的風險最大。<一個id="xref-ref-3-1" class="xref-bibr" href="#ref-3">3 - 55歲以下的兒童似乎特別容易感染HMPV。先前的研究,<一個id="xref-ref-6-1" class="xref-bibr" href="#ref-6">6 - 12主要在發達國家進行的研究顯示，在≤5歲的兒童中，大約2.5%-11.3%的呼吸道樣本HMPV陽性，90%的人在5歲前HMPV血清陽性。<一個id="xref-ref-13-1" class="xref-bibr" href="#ref-13">13
HMPV可引起多種臨床症狀，從輕微的上呼吸道感染(URTI)到危及生命的下呼吸道感染(LRTI)。<一個id="xref-ref-3-2" class="xref-bibr" href="#ref-3">3 14 - 16然而，到目前為止，還沒有有效的疫苗或專門的藥物來預防或治療HMPV感染。因此，必須開展更多的研究，特別是在低收入/中等收入國家，以了解這種病原體在不同地區和人群中的情況。
在本研究中，我們調查了2013年7月至2016年6月兒科患者中HMPV的流行病學和臨床特征。本研究的結果將有助於了解HMPV在亞熱帶地區的分布。我們的結果也為HMPV的臨床特征提供了有價值的見解，將提高早期臨床診斷。
方法
研究設計和呼吸樣本收集
我們在中國南方廣州的兩家三級醫院進行了一項橫斷麵研究。從2013年7月至2016年6月在兩家醫院住院的ARI兒科患者(≤14歲)中收集咽拭子樣本(n=5133)。ARI被定義為在前一周內至少出現以下兩種臨床表現的疾病:咳嗽、鼻塞、鼻炎、打噴嚏和呼吸困難。在前一周通過胸片檢查診斷為肺炎的患者也被納入研究，即使他們沒有表現出上述臨床特征。一些在一段時間前治愈出院並因ARI新發作再次入院的患者，如果符合招募標準，將作為新病例納入研究，否則將被排除。根據患者的臨床情況進行胸片檢查。根據既定的臨床方案收集樣本。<一個id="xref-ref-17-1" class="xref-bibr" href="#ref-17">17樣品在2°C - 8°C的病毒傳輸介質中冷藏，冰運至呼吸疾病國家重點實驗室，立即分析或在- 80°C保存，然後如前所述進行分析。<一個id="xref-ref-18-1" class="xref-bibr" href="#ref-18">18
患者的臨床表現或診斷由主治醫生從患者的醫療記錄中記錄，使用設計的表現卡，並回顧性分為以下四組:URTI、LRTI、全身性流感樣症狀和胃腸道疾病。有鼻塞、鼻炎、打噴嚏、咳嗽、咳痰或聲音嘶啞的患者被歸類為URTI。患有細支氣管炎、肺炎、支氣管肺炎、肺標記增加、呼吸困難或異常肺呼吸音的患者被歸類為LRTI。出現高熱(≥38°C)、寒戰或虛弱的患者被歸類為具有全身性流感樣症狀。嘔吐、食欲不振或腹瀉的患者被歸類為胃腸道疾病。一些患者被分配到幾個臨床表現組。臨床資料不完整的患者被排除在本分析之外。胸部x線攝影診斷為肺斑點增多、支氣管肺炎、肺炎和細支氣管炎。異常的肺呼吸音包括痰音、喘息音、氣泡音和濕囉音。如以前報告的，其他臨床症狀是通過一般體檢和臨床描述確定的。<一個id="xref-ref-19-1" class="xref-bibr" href="#ref-19">19
HMPV的實時PCR檢測
根據製造商的協議，使用QIAamp病毒RNA Mini Kit (Qiagen, Shanghai, China)從咽拭子樣本中提取RNA。正如之前報道的那樣，HMPV是通過TaqMan實時PCR檢測得到的，<一個id="xref-ref-18-2" class="xref-bibr" href="#ref-18">18根據製造商的協議，使用廣州虎炎所醫療技術有限公司的試劑盒。簡單地說，從200µL的樣品中提取50µL的RNA，用25µL的反應混合物(包含Moloney小鼠白血病病毒逆轉錄酶、Taq聚合酶和5µL的提取RNA)進行實時PCR。循環條件包括55°C初始反轉錄10分鍾，94°C孵育2分鍾，然後在94°C孵育10秒和55°C孵育35秒(ABI-7500 real-time PCR儀;生命技術、新加坡)。
HMPV陽性患者常見呼吸道病原體的檢測
采用TaqMan實時PCR同時檢測hmpv陽性標本中17種呼吸道病原體:呼吸道合胞病毒(RSV);副流感病毒1-4型(PIV1-4);甲型和乙型流感病毒(InfA, InfB);腺病毒(副詞);腸道病毒(EV);人冠狀病毒(HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1);人類鼻病毒(HRV);人類bocavirus (HBoV);肺炎支原體(MP);而且Chlamydophila肺炎(CP)。如前所述，測試過程使用廣州虎研所醫療技術公司的試劑盒進行。<一個id="xref-ref-18-3" class="xref-bibr" href="#ref-18">18
統計分析
所有數據采用SPSS統計軟件(V.19.0)進行統計分析。要比較分類數據，請訪問Χ2並且適當地使用了Fisher的精確測試。所有試驗均為雙尾檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。
結果
ARI患者HMPV的檢測
本研究共納入5133名兒童患者，年齡從1天到14歲不等。男女比例1.75(3269:1864)，中位年齡33個月(IQR 9-48個月)。5133例患者中，103例(2.0%)HMPV陽性。HMPV陽性患者男女比例為1.86:1(67:36)，陰性患者男女比例為1.75:1 (3202:1828)(P=0.771)。HMPV陽性患者的中位年齡為23.5個月(IQR10-36個月)。
HMPV陽性患者與常見呼吸道病原體的共檢
我們還檢測了hmpv陽性樣本的17種常見呼吸道病原體。103例HMPV陽性患者中，84例(81.6%)僅檢測出HMPV, 19例(18.4%)檢測出HMPV +其他病原體。17種呼吸道病原菌共檢出9種(52.9%)，最常見的共檢病原菌為RSV(36.8%， 7/19)、HCoV-OC43(15.8%， 3/19)、MP(15.8%， 3/19)和HBoV (15.8%， 3/19) (<一個id="xref-table-wrap-1-1" class="xref-table" href="#T1">表1)．僅檢出HMPV的患者男女比例為2:1(56:28)，檢出HMPV及其他病原體的患者男女比例為1.38:1 (11:8)(P=0.469)。
HMPV陽性患者的年齡分布
總體而言，年齡介於5 - 14歲之間的患者HMPV患病率(0.7%，5/734)與年齡≤5歲的患者(2.2%，98/4399)有顯著差異(P＝0.004)。患者被分為6個年齡組:0-3個月，> 3-6個月，> 6-12個月，> 1-2歲，> 2-5歲，> 5-14歲。HMPV患病率在這些年齡組之間的分布有顯著差異(P＝0.03)， > - 2歲兒童患病率最高(2.8%，21/752)(<一個id="xref-fig-1-1" class="xref-fig" href="#F1">圖1)．
人偏肺病毒(HMPV)患者的年齡分布。一個數據以HMPV陽性率(HMPV陽性患者數/各年齡組患者數)表示;m:月(年代);y:年(s)。
HMPV的季節性分布
在3年的研究期間，HMPV的流行率每年達到兩次高峰(<一個id="xref-fig-2-1" class="xref-fig" href="#F2">圖2)．大峰出現在2014年3月(8%，16/200)，2015年5月(7.6%，8/105)和2016年2月(8.7%，9/103)。小峰值出現在2014年11月(1.7%，2/121)，2015年9月(2.8%，2/72)和2016年5月(1.5%，2/135)(<一個id="xref-fig-2-2" class="xref-fig" href="#F2">圖2)．
2013年7月至2016年6月廣州市急性呼吸道感染住院兒科患者中人偏肺病毒感染的季節分布
HMPV陽性患者的臨床表現
我們分析了103例(98.1%)HMPV陽性患者中的101例(98.1%)的臨床表現，另外2例患者因臨床數據不完整而被排除在本分析之外。HMPV陽性患者的主要臨床特征為咳嗽(100.0%，101/101)、肺呼吸異常(91.1%，92/101)、發熱(88.1%，89/101)、咳痰(77.2%，78/101)、鼻炎(50.5%，51/101)和喘息(46.5%，47/101)。84例胸片檢查中，56例(66.7%)診斷為支氣管肺炎，11例(13.1%)診斷為肺炎，8例(9.5%)診斷為細支氣管炎(<一個id="xref-table-wrap-2-1" class="xref-table" href="#T2">表2)．我們還比較了僅檢出HMPV患者與檢出HMPV +其他病原體患者的臨床特征。發燒和腹瀉是這兩組之間在統計上有差異的兩種症狀。在僅檢測到HMPV的患者中，發燒(≥38˚C)更為常見(91.6%，76/83)，而在檢測到HMPV和其他病原體的患者中，發燒(≥38˚C)的比例為72.2% (13/18)(P=0.037)。相反，與僅檢測出HMPV的患者(3.6%，3/83)相比，檢測出HMPV和其他病原體的患者更容易出現腹瀉(22.2%，4/18)(P=0.018) (<一個id="xref-table-wrap-2-2" class="xref-table" href="#T2">表2)．
討論
病毒是呼吸道感染最常見的原因。<一個id="xref-ref-20-1" class="xref-bibr" href="#ref-20">20.自2001年發現HMPV以來，它一直被認為是ARI的一個重要病因。此前的一項研究報告稱，在患有ARI的兒童中，大約5%-10%的住院患者是由HMPV造成的，<一個id="xref-ref-14-1" class="xref-bibr" href="#ref-14">14在全世界造成了相當大的臨床和經濟負擔。HMPV的檢出率因地理位置而異，在同一地區HMPV的發病率可呈現季節性或年度模式。在以前的研究中,<一個id="xref-ref-21-1" class="xref-bibr" href="#ref-21">21 - 30在大約1%-17%的ARI病例中檢測到HMPV。在這項為期3年的研究中，5133例患者中有103例(2.0%)HMPV陽性，這與此前報道的中國南方ARI患者中HMPV陽性相似<一個id="xref-ref-31-1" class="xref-bibr" href="#ref-31">31和日本。<一個id="xref-ref-32-1" class="xref-bibr" href="#ref-32">32
5歲以下的兒童最容易感染HMPV，而2歲以下的兒童發展成嚴重疾病的風險最大。<一個id="xref-ref-15-1" class="xref-bibr" href="#ref-15">15在我們的研究中，≤5歲患者中hmpv陽性病例的發生率(2.2%，98/4399)高於5歲以下患者(0.7%，5/734)(P=0.004)，這與以往許多研究一致。<一個id="xref-ref-3-3" class="xref-bibr" href="#ref-3">3 30 33 34具體來說，HMPV在1 ~ 2歲兒童中的患病率最高(2.8%，21/752)。這可能是由於對HMPV的免疫力從母親傳給孩子，隨著時間的推移逐漸減弱。此外，隨著年齡的增長，孩子們與外界的接觸也越來越多。因此，這個年齡段的兒童更需要注意預防HMPV感染。此外，我們的研究結果顯示，性別之間的風險沒有差異，男性和女性患者之間的HMPV患病率沒有顯著差異(P=0.771)，這與以往的研究一致。<一個id="xref-ref-35-1" class="xref-bibr" href="#ref-35">35 36
HMPV具有典型的季節性分布。HMPV活動在很大程度上受當地不同氣候因素的影響。在溫帶氣候中，HMPV的流行高峰出現在冬末或早春。<一個id="xref-ref-37-1" class="xref-bibr" href="#ref-37">37 38在我們的研究中，HMPV的季節性高峰出現在2016年2月、2014年3月和2015年5月。這一發現表明HMPV主要在廣州的春季和初夏傳播，這一模式與以往其他亞熱帶地區的報道相似。<一個id="xref-ref-22-1" class="xref-bibr" href="#ref-22">22 39此外，我們還在2014年11月、2015年9月和2016年5月發現了小峰值，原因未知。應注意的是，HMPV的季節分布與RSV在該地理區域的重疊。<一個id="xref-ref-19-2" class="xref-bibr" href="#ref-19">19了解HMPV的流行病學特征將有助於公共衛生部門和臨床醫生改進控製HMPV感染的策略。
許多研究報告了HMPV與其他呼吸道病原體合並感染，包括RSV，<一個id="xref-ref-40-1" class="xref-bibr" href="#ref-40">40InfA,<一個id="xref-ref-41-1" class="xref-bibr" href="#ref-41">41InfB,<一個id="xref-ref-42-1" class="xref-bibr" href="#ref-42">42此外,<一個id="xref-ref-43-1" class="xref-bibr" href="#ref-43">43副詞,<一個id="xref-ref-43-2" class="xref-bibr" href="#ref-43">43 44HBoV,<一個id="xref-ref-45-1" class="xref-bibr" href="#ref-45">45HCoV,<一個id="xref-ref-43-3" class="xref-bibr" href="#ref-43">43 46HRV,<一個id="xref-ref-43-4" class="xref-bibr" href="#ref-43">43電動汽車,<一個id="xref-ref-43-5" class="xref-bibr" href="#ref-43">43國會議員<一個id="xref-ref-41-2" class="xref-bibr" href="#ref-41">41和CP。<一個id="xref-ref-41-3" class="xref-bibr" href="#ref-41">41在我們的研究中，大多數HMPV陽性的患者隻檢出HMPV(81.6%， 84/103)，僅檢出HMPV的患者與檢出HMPV +其他病原體的患者在性別上HMPV患病率無顯著差異(P=0.469)。共檢率為18.4%(19/103)，其中RSV共檢率為36.8%(7/19)，可能與兩種病原體季節分布重疊有關。<一個id="xref-ref-47-1" class="xref-bibr" href="#ref-47">47HCoV-OC43、MP、HBoV、ADV、HRV、InfA、PIV2、PIV3共檢出率均在5%以上，提示ARI患兒中HMPV可與多種呼吸道病原體共存。
HMPV最常在幼兒中引起URTI和LRTI。HMPV陽性患者的臨床表現與RSV陽性患者相似，尤其是在幼兒。<一個id="xref-ref-48-1" class="xref-bibr" href="#ref-48">48-50在以前的研究中，因HMPV感染而住院的兒童最常見的診斷是肺炎和毛細支氣管炎。<一個id="xref-ref-3-4" class="xref-bibr" href="#ref-3">3 51 52在一些研究中，毛細支氣管炎和反複喘息/肺炎是主要的臨床診斷，<一個id="xref-ref-7-1" class="xref-bibr" href="#ref-7">7 22 53 54而在其他研究中，支氣管肺炎、細支氣管炎和支氣管哮喘加重是主要的臨床診斷。<一個id="xref-ref-34-1" class="xref-bibr" href="#ref-34">34我們的研究顯示，HMPV陽性患者中，66.7%(56/84)、9.5%(8/84)和13.1%(11/84)的胸片診斷為支氣管肺炎、毛細支氣管炎和肺炎。在所有記錄的臨床特征中，HMPV陽性患者常出現咳嗽(100.0%，101/101)、肺呼吸異常(91.1%，92/101)、發熱(88.1%，89/101)、咳痰(77.2%，78/101)、鼻炎(50.5%，51/101)和喘息(46.5%，47/101)，與既往報道相似。<一個id="xref-ref-16-1" class="xref-bibr" href="#ref-16">16 29 52 55
HMPV陽性患者以發熱為主(88.1%，89/101);僅檢出HMPV的患者比檢出HMPV加其他病原體的患者出現頻率更高(P=0.037)。腹瀉不是HMPV陽性患者的主要症狀(7.0%，7/101)，但與僅檢測出HMPV的患者相比，HMPV加其他病原體的患者腹瀉的患病率更高(P=0.018)，提示腹瀉可能是由其他病原體引起的。僅檢出HMPV的患者與檢出HMPV +其他病原體的患者在其他臨床特征上無明顯差異，與之前的研究結果相似。<一個id="xref-ref-51-1" class="xref-bibr" href="#ref-51">51
在我們的研究中，RSV(36.8%， 7/19)是HMPV陽性患者中最常見的共檢病原體。HMPV/RSV合並感染是否比各自的單一感染更嚴重尚不清楚。此前的一項研究表明，HMPV/RSV合並感染的兒童更有可能發展成肺炎;然而，疾病的嚴重程度並沒有增加。<一個id="xref-ref-53-1" class="xref-bibr" href="#ref-53">53相反,出身低微的等56報道HMPV/RSV合並感染可在患者中引起更嚴重的毛細支氣管炎。在我們的研究中，僅檢測到HMPV的患者與檢測到HMPV加其他病原體的患者在肺炎診斷上沒有顯著差異。已證實，在感染HMPV和RSV的兒童中，早產史、特定年齡組和慢性疾病的存在會增加嚴重下呼吸道感染的風險。<一個id="xref-ref-51-2" class="xref-bibr" href="#ref-51">51我們的研究表明，HMPV感染的臨床表現複雜多樣;我們的數據將有助於HMPV的診斷。
在本研究中，我們分析了廣州這一國際大都市和華南地區最重要的政治、經濟和文化中心的兩家三級醫院的>5000名ARI患兒的HMPV流行病學特征和臨床特征。因此，本研究結果不僅限於兩例醫院病例，還代表和反映了華南地區ARI患兒的HMPV感染情況，對該地區HMPV感染的預防和診斷具有積極作用。
這項研究有一些局限性。首先，收集嬰兒和幼兒的症狀和身體發現的數據需要有經驗的醫務人員、患者的合作和患者監護人的同意。因此，我們可能對患者的表現有不完整甚至不準確的描述。其次，由於我們的研究主要集中在HMPV，其他常見的呼吸道病原體，包括細菌病原體，沒有檢測，因此我們的研究沒有充分說明住院兒科ARI患者的呼吸道病原體感染情況。第三，由於我們的研究隻關注HMPV陽性病例的流行病學和臨床特征，所以沒有進一步分析HMPV陰性患者的特征和轉歸數據(出院/死亡)。這可能會影響我們對HMPV陽性患者臨床特征的理解。盡管存在這些不足，我們的研究結果為了解廣州地區ARI住院患者中HMPV的流行病學和臨床特征提供了有價值的見解。
結論
HMPV是廣州地區ARI患兒的重要呼吸道病原體，尤其是5歲以下兒童。未來，我們的數據可以被公共衛生當局和臨床醫生用於改善兒童HMPV感染的管理。
致謝
我們感謝誌願者的慷慨參與。感謝周英華、黃海平、張靜和馬靜的技術支持。感謝李曉峰和林正石對紙張的打磨。
參考文獻
腳注
LZ、WL和DL貢獻相當。
貢獻者RZ, WL, LZ和DL設計了研究。LZ、DL、WL、SQ、DX、XL和TL進行病原菌檢測。DC和WT收集臨床資料。所有作者都參與了數據分析。LZ, DL, RZ和WL起草了手稿。所有作者都閱讀並認可了這個手稿的最終版本。
資金國家重大傳染病研究規劃項目(2017ZX10103011-003)、國家自然科學基金項目(31500143)、廣州市科技計劃重點項目(201508020252)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得家長/監護人同意。
倫理批準該研究得到廣州醫科大學第一附屬醫院倫理委員會的批準。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有其他數據可用。
請求的權限
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