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摘要
目標測試抗纖溶藥物氨甲環酸(TXA)在自發性腦出血(SICH)患者中的應用是否會導致mri彌散加權定義的高缺血性病變患病率增加(主要假設)，或減少血腫周圍水腫體積、血腫周圍擴散受限和mri定義的SICH相關組織損傷殘留(次要假設)。
設計MRI亞研究嵌套於雙盲隨機對照氨甲環酸治療超急性原發性腦出血(TICH)-2試驗(ISRCTN93732214)．
設置國際多中心醫院研究。
參與者符合條件的成年人同意並隨機參加TICH-2試驗，他們也能夠進行核磁共振掃描。為了解決主要假設，樣本量n=280將允許檢測到a型TXA組彌散加權成像(DWI)高強度病變患病率相對增加10%，顯著性為5%，功率為80%，成像數據排除率為5%。
幹預措施TICH-2 MRI亞研究參與者將在隨機化後第5天和第90天使用標準化方案進行MRI掃描。臨床評估、a型TXA或安慰劑隨機分配以及參與者隨訪將按照TICH-2試驗方案進行。
結論TICH-2 MRI亞研究將測試在siich背景下，TXA是否會增加新的dwi定義的缺血性病變的發生率或減少血腫周圍水腫或最終ICH病變體積。
倫理與傳播TICH-2試驗獲得了東米德蘭茲-諾丁漢2研究倫理委員會的倫理批準(12/EM/0369)， 2015年4月批準了允許TICH-2 MRI子研究的修正案(修訂號SA02/15)。所有研究結果都將發表在同行評議的期刊上。主要研究結果也將在相關的科學會議上發表。
試用注冊號ISRCTN93732214；Pre-results。
- 超急性原發性腦出血
- 氨甲環酸
- 磁共振成像
- 擴散加權成像
- perihaematomal水腫
這是一篇根據創作共用署名(CC BY 4.0)許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許其他人出於商業用途分發、混音、改編和構建此作品，前提是正確引用原始作品。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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本研究的優勢和局限性
MRI被納入一項關於氨甲環酸(TXA)治療自發性腦出血的國際多中心隨機對照試驗。這將被用來客觀評估TXA對腦缺血的潛在影響，這可能是不可見的標準臨床成像，如CT。
本研究還使用MRI來評估TXA對神經毒性和神經炎症的任何潛在有益影響。
包括核磁共振成像必須采用額外的排除標準，這增加了征聘不足的風險，並隨後降低了統計效力。
氨甲環酸用於超急性原發性腦出血2 MRI亞研究的招募過程的局限性在於招募是在隨機化後進行的。因此，幸存者偏倚可能是一個潛在的混雜因素，我們通過進行回歸分析調整基線變量來解決這個問題。
簡介及基本原理
氨甲環酸(TXA)是一種抗纖溶藥物，可可逆地與纖溶酶原/纖溶酶的賴氨酸結合位點結合，1導致纖溶酶與纖維蛋白相互作用的強烈抑製，從而減少纖維蛋白溶解。在自發性腦出血(SICH)的情況下，已經假設TXA將導致在血管破裂點更快地停止出血，從而限製血腫擴張，這一因素已被證明與死亡率和殘疾相關。2氨甲環酸治療超急性原發性腦出血(TICH-2)試驗是一項國際多中心隨機對照試驗，旨在驗證在急性腦出血後8小時內靜脈注射TXA可減少死亡和殘疾的假設(ISRCTN93732214)．3.然而，除了止血外，還存在其他機製，通過與纖溶酶原激活軸相互作用，a型TXA可以改變伴隨SICH的不斷演變的腦損傷的病理生理學和結果。
首先，SICH患者有同時發生腦缺血事件的風險，理論上，TXA可以通過抑製纖維蛋白降解來增強這種風險。擴散加權成像(DWI) MRI高強度病變(DWIHLs)被認為是急性或亞急性缺血的標誌，與SICH同時發生，患病率為8%-35%4 - 7且與3個月時較高的依賴或死亡風險相關(or 4.8;95%置信區間1.7 ~ 13.9;P = 0.004)。8DWIHL在SICH中高發的機製尚不清楚。內皮衰竭被認為是小血管疾病和腔隙性梗死發生機製中的一個關鍵事件。9基於動物模型，提出了內皮衰竭、非閉塞性壁相關微血栓形成、血管破裂、微出血、最終反應性閉塞血栓形成導致梗死的順序過程。10TXA對纖維蛋白降解的抑製可能通過加劇微血管血栓形成而增強這一過程。一項對自發性蛛網膜下腔出血(SAH)患者主要延長(> ~ 10天)使用TXA的薈萃分析支持了TXA對腦缺血可能的增強作用，該分析發現報告的腦缺血的合並相對風險為1.41 (95% CI為1.04 ~ 1.91)。11然而，在各種其他疾病的情況下，包括創傷性和自發性出血(非sah)， TXA的多項研究表明，使用TXA沒有增加腦缺血。12 - 15
其次，TXA通過降低神經毒性和神經炎症來調節纖溶酶原激活級聯，具有潛在的有益作用。16日至18日一項針對外科病人的研究表明，TXA能減弱炎症反應19被認為是由抑製纖溶酶原激活級聯介導的。炎症反應的臨床和生物學標誌物是SICH早期神經功能惡化的預測指標。20.血腫周圍水腫(PHO)的體積和擴散特性已被提出作為SICH周圍炎症反應的生物標誌物，21循環基質金屬蛋白酶-3水平與PHO體積獨立相關。22PHO在前48小時內迅速增加，並在SICH後的第二周接近尾聲時達到峰值。23PHO的MRI DWI最常見的表現為彌散升高24日25日這意味著PHO是由神經血管單元的通透性增加或血管外超微結構環境的改變而不是缺血引起的，盡管在PHO中檢測到擴散受限的情況下，已觀察到與不良臨床結果相關。26
在TICH-2 MRI子研究中，TICH-2試驗人群的子組將在隨機化後的第5天(第2天至第14天的可接受範圍，以下稱為第5天掃描)和隨機化後的第90天(第83天至第110天的可接受範圍，稱為第90天掃描)進行MRI掃描。MRI數據將用於測試與治療相關的DWIHL患病率差異的主要假設。它還將允許在第90天對PHO體積和擴散特性以及sich相關組織損傷的治療效果進行二次分析。
主要的假設
與對照組相比，TXA組在第5天MRI掃描時遠端DWI高強度病變的發生率更高。
二次假設
與對照組相比，TXA組在第5天MRI掃描時血周水腫體積和血周擴散限製減少。
與對照組相比，TXA組在第90天MRI掃描時定義的sich相關組織損傷將減少，並控製初始血腫體積。
我們將測試同時存在的小血管疾病(腦微出血(CMBs)和推測血管來源的白質高強度(WMHs))的影像學標誌物和腦澱粉樣血管病(CAA)的影像學標誌物(嚴格的大葉CMB，皮質淺表鐵質沉著症)是否與TXA治療患者中DWIHL的存在相關。
設計與方法
患者人群
招聘過程總結於圖1．根據TICH-2試驗納入和排除標準，納入主要TICH-2試驗的患者3.(見在線補充信息)在參與TICH-2 MRI子研究的中心，如果他們滿足以下額外的納入/排除標準，將被邀請參加TICH-2 MRI子研究。
TICH-2 MRI亞研究流程圖。TICH-2試驗參與者流程的細節，包括隨機化、治療、頭顱CT、臨床評估和非mri隨訪評估的時間表，已在Sprigg中描述等．3.氨甲環酸治療超急性原發性腦出血2試驗。
額外的TICH-2 MRI研究納入標準:
參與者或代表自由地知情同意參加TICH-2 MRI子研究，或TICH-2試驗參與者在MRI子研究時間窗內使用與MRI子研究一致的協議為臨床目的進行了MRI掃描(TICH-2試驗同意包括提交相關臨床數據，包括成像數據)。
能夠進行核磁共振掃描。
額外的TICH-2 MRI亞研究排除標準:
MRI掃描禁忌症(如不兼容MRI的植入物、眼內/顱內金屬裝置或碎片、幽閉恐怖症等)。
臨床不穩定(如心肺或神經係統不穩定)，MRI掃描會引入額外的臨床風險。
隨機
如前所述，參與者被隨機分配到主要的TICH-2研究。3.進入TICH-2 MRI亞研究的招募可在初始招募點到主要TICH-2研究(預隨機化)之間的任何時間進行，直到隨機化後第7天。在TICH-2主研究和MRI亞研究的整個過程中，都保持對治療分配的盲目。
幹預
TICH-2試驗幹預之前已經描述過。3.簡而言之，參與者被隨機(1:1)靜脈注射氨甲環酸(100 mL靜脈注射負荷劑量中1 g，然後250 mL輸注中1 g，持續8小時)或安慰劑(0.9%生理鹽水，使用相同的給藥方案)。
隨機化後第5天(可接受範圍為第2天至第14天)和第90天(可接受範圍為第83天至第110天)進行MRI掃描。核磁共振采集程序(表1)符合血管神經成像報告標準所規定的基本成像序列9包括二維(2D)軸向、T2加權圖像、T2*加權圖像、T2加權流體衰減反演恢複(FLAIR)圖像、DWI和三維(3D) t1加權體積采集。如果3D t1 -加權體積明顯運動退化，則包括軸向2D t1 -加權圖像，如果可用，將包括製造商優化的磁化率加權成像。
結果
主要的結果
第5天MRI掃描遠端dwwihl的發生率。
二次結果
第5天MRI掃描血周水腫體積和血周擴散受限。
在第90天MRI掃描時確定sich相關組織損傷(殘餘血腫腔和周圍FLAIR高強度的合並體積)。
提取成像結果措施的方法學總結在圖2．DWI掃描將分析DWIHL的存在、數量和分布。將開發一種半自動化的DWIHL量化方法，並使用患者子集進行驗證。隨後，它將根據形狀和強度特征來識別候選病變。候選病變將由至少兩位專家獨立地接受或拒絕。隻有在導出的表觀擴散係數圖上被確認為低擴散且在空間上遠離指標ICH (<20 mm)的DWIHL將像以前一樣被包括在內。6
TICH-2 MRI子研究中的圖像處理和輸出總結。3D，三維;ADC，視擴散係數;CMB，腦微出血;DWI，擴散加權圖像;DWIHL，彌散加權圖像高強度病變;FLAIR:流體衰減反轉采收率;蒙特利爾神經學研究所MNI;PHO，血腫周圍水腫;ROI，感興趣的區域; SWI, susceptibility weighted imaging; TICH-2, Tranexamic Acid for Hyperacute Primary Intracerebral Haemorrhage 2 trial; WMHL, white matter hyperintense lesion.
一種全自動分割方法27將利用T2、T2*和FLAIR圖像在第5天的MRI掃描中分割血腫和PHO(僅限於次要假設1到第7天進行的掃描)，從中可以得出PHO的體積和擴散特性的量化(圖3)．FLAIR圖像將在有經驗的圖像分析人員的監督下使用半自動分割來確定第90天掃描時最終血腫腔的體積和周圍的高強度。在第90天掃描時使用t1加權圖像來確定腦實質體積。
PHO體積和ADC的測量。(A)原生T1空間的軸向FLAIR圖像，顯示PHO的圈定，從中可以推導出PHO體積。(B)原生T1空間中的ADC映射。PHO ADC值從ADC映射中PHO圈定的體素中計算。ADC，視擴散係數;FLAIR:流體衰減反轉采收率;PHO，血腫周圍水腫。
WMH將在FLAIR和t2加權圖像上使用既定的4分製進行評估28和自動WMH分割將用於WMH體積計算和創建WMH分布圖。使用微出血解剖分級量表對CMB數量和分布進行評分，並將ICH患者分為可能的CAA組和非CAA組。29
樣本量估計
主要的假設
基於先前的研究發現SICH中DWIHL的患病率為20%，我們對樣本量進行了計算，以便我們檢測出a型TXA組中高於20%基線的DWIHL患病率的不同百分比增加，使用患病率的樣本量公式:
(1）
在哪裏z=CI, P=患病率，m=誤差範圍(標準為5%)。假設TXA組DWIHL患病率相對增加10%(即從20%增加到22%)，顯著性為5%，冪值為80%，則需要樣本量為264。允許5%的成像數據排除(例如，由於患者過度運動)，需要280個樣本量。
二次假設
我們的試驗數據來自於TICH-1研究30.txa治療組患者的平均相對PHO體積每增加1 mL，在第0天和第2天CT掃描期間增加0.29 mL (SD, SD 0.34)，安慰劑組增加0.41 mL (SD 0.27 mL)。假設在第5天MRI掃描中，使用主要假設的樣本量(n=280)存在類似的效應量，我們將能夠檢測到相對PHO增加的組間差異，冪為0.89，α=0.05(獨立樣本t檢驗，雙尾)。
統計分析
將比較TICH-2 MRI亞研究和TICH-2主試驗之間的組基線特征，以檢查TICH-2 MRI亞研究參與者在多大程度上代表TICH-2試驗人群。為了分析主要假設，將使用二元邏輯回歸對基線協變量的選擇進行調整，比較治療組之間siich後DWIHL的存在情況;年齡、發病到隨機化的時間、中風嚴重程度(采用國立衛生研究院中風量表)、平均收縮壓、已知抗血小板治療史和基線血腫體積。
為了驗證次要假設，將在a型TXA治療組和對照治療組之間進行PHO體積、PHO擴散指標和第90天合並血腫腔和周圍FLAIR高強度體積的組比較試驗。其他擬議的分析將包括分析DWIHL的存在與小血管疾病的影像學標誌物(CMB, WMH)之間的關係，以及CAA的可能診斷分類(基於CMB分布和淺表鐵沉症的存在)，並對影像學結果與臨床結果之間的關係進行探索性分析，並對血腫擴張進行調整。所有回歸分析將根據前麵列出的協變量進行調整。
研究組織及資助
TICH-2 MRI子研究由英國心髒基金會資助(資助參考PG/14/96/31262)。TICH-2試驗由英國國家衛生研究所衛生技術評估計劃(項目代碼11_129_109)的撥款資助。TICH-2試驗(ISRCTN50867461)於12年11月19日獲得了諾丁漢2研究倫理委員會的倫理批準，並於2015年4月21日批準了允許TICH-2 MRI子研究的修正案(修訂號SA02/15)。諾丁漢大學作為試驗讚助商。TICH-2試驗指導委員會監督TICH-2 MRI子研究。TICH-2試驗的數據監測由一個獨立的數據監測委員會進行。3.MRI子研究招募於2015年7月開始，2017年9月結束。
討論
氨甲環酸可能在腦組織中具有生物學效應，可改變SICH患者的結局，與假定的對血腫擴張的影響無關。主要的理論擔憂是TXA的止血作用可能會增加腦缺血的風險。了解這些影響是至關重要的，特別是如果正在進行的試驗的結果31顯示TXA對結局的影響不能(或僅部分)用TXA對血腫擴張的影響來解釋。這項研究使我們能夠在一項多中心隨機對照試驗的背景下，量化SICH患者中與治療相關的大腦變化(特別是缺血性病變的患病率、PHO體積和擴散特征以及晚期SICH後組織損傷)。如果正在進行的試驗結果支持使用TXA，那麼在對照試驗中研究TXA在急性腦血管腦損傷中的潛在治療作用的機會就不太可能再次出現。通過在DWIHL負擔分析中納入小血管疾病和CAA的影像學標記物，我們將能夠測試在a型TXA治療後是否存在DWIHL風險的亞組患者，這將為未來的a型TXA在SICH中的研究提供信息，並最終影響臨床實踐。如果研究顯示TXA對PHO有有益作用，那麼這項研究可能會引發TXA在其他與水腫和炎症相關的急性腦病理中的研究。
TICH-2 MRI亞研究招募過程的一個局限性是招募是在隨機化後進行的。因此，幸存者偏差可能是一個混雜因素，因為一個組的治療分配對另一個組的生存影響可能導致進入研究的組之間的不平衡。研究人員在研究設計過程中討論了MRI亞研究預隨機化的招募，但由於需要向參與者/親屬傳遞額外的信息，並且需要額外的同意預隨機化，這可能會導致主要TICH-2試驗的隨機化延遲，因此被認為是不切實際的。為了確定潛在的幸存者偏倚，我們將比較TICH-2 MRI亞研究和TICH-2主試驗參與者的組基線特征。為了試圖控製可能的不平衡，我們進行回歸分析，根據預先指定的基線變量進行調整，詳見“統計分析”一節。
總結與結論
TXA是一種廣泛使用且價格便宜的抗纖溶藥物，具有降低SICH神經毒性和神經炎症的潛力。然而，它也有可能增加缺血事件的風險。TICH-2 MRI亞研究將評估TXA在減少炎症反應方麵的有效性，同時也確定其使用後是否會增加缺血事件的風險。這將為未來TXA的研究提供信息，如果發現TXA有效且安全，將對臨床實踐產生重要影響。
參考文獻
腳注
貢獻者RAD, KF, PSM, IR, DJW, RAS, TE, PMB和NS設計了這項研究，並共同申請資助。SP設計並執行圖像分析。KF設計並執行了統計分析。RAD, SP, ZKL, KF和NS共同起草了手稿。所有作者都對手稿進行了審閱和評論。
資金這項工作得到了英國心髒基金會[資助號PG/14/96/31262]和衛生技術評估項目[資助號11_129_109]的支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意不是必需的。
倫理批準諾丁漢2研究倫理委員會。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。