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摘要
目標研究母親在懷孕期間攝入咖啡因與孩子體重增加和超重風險之間的關係，長達8年。
設計前瞻性全國妊娠隊列。
設置挪威母親和兒童隊列研究。
參與者從2002年到2008年，共有50943名母親和她們的孩子在單胎妊娠後被招募，並在懷孕中期評估了平均咖啡因攝入量的信息。
結果測量兒童6周至8歲11個年齡點的體型信息。我們將嬰兒過度生長定義為從出生到1歲的世衛組織體重增加z分數為>0.67，並根據國際肥胖工作組定義為超重。我們使用增長模型來評估個體的增長軌跡。
結果與低咖啡因攝入量(<50 mg/天，46%)的孕婦相比，平均(50 - 199 mg/天，44%)、高咖啡因攝入量(≥200-299 mg/天，7%)和極高咖啡因攝入量(≥300 mg/天，3%)的孕婦在調整混雜因素後(OR=1.15, 95% CI 1.09 - 1.22, OR=1.30, 95% CI 1.16 - 1.45, OR=1.66, 95% CI 1.42 - 1.93)，她們的孩子在嬰兒期過度生長的風險更高。在子宮內接觸任何咖啡因都會增加3歲和5歲時超重的風險，而這種關聯在8歲時仍然存在，隻是在非常高的攝入量下。從嬰兒期到兒童期，任何咖啡因的攝入都與身體質量指數的增加有關。產前接觸咖啡因攝入量為> - 200毫克/天的兒童體重一直較高。從嬰兒到8歲，大量接觸咖啡因與更高的體重增加速度有關。
結論懷孕期間攝入咖啡因會增加嬰兒過度生長和兒童超重的風險，尤其是在學齡前。母親攝入的咖啡因可能會改變孩子從出生到8歲的整體體重增長軌跡。這項研究為目前減少懷孕期間咖啡因攝入量的建議提供了支持證據。
- 流行病學
- 預防醫學
- 公共衛生
- 社會醫學
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這項研究的一個優點是樣本量大。
從所有可能的食物來源估算孕婦的咖啡因攝入量。
這是第一個調查母親咖啡因攝入量與嬰兒過度生長和生長速度之間關係的研究。
身體尺寸測量中缺失的數據用生長模型處理。
局限性包括2年後自我報告的飲食數據和父母報告的身高和體重測量。
介紹
咖啡因是世界上消費最廣泛的中樞神經係統興奮劑。它自然產生或添加到食品和飲料中，咖啡和茶是最常見和最主要的來源。1攝入後，咖啡因很容易被血液吸收並分布到組織中。它在肝髒中由微粒體細胞色素P450代謝。2在懷孕期間，咖啡因的消除時間很長，它會迅速通過所有的生物膜，包括血腦和胎盤屏障，導致胎兒暴露在外。3.幾個權威機構已經規定了孕婦咖啡因的最大攝入量，其中大多數都同意不應超過200毫克/天，這是基於咖啡因對流產率和胎兒生長限製的不利影響的證據。１ ４在流行病學研究中，包括挪威母嬰隊列研究(MoBa)，已經充分證明了懷孕期間攝入咖啡因對胎兒生長的負麵影響。5在最近的一項薈萃分析中，與最低咖啡因攝入量相比，最高咖啡因攝入量與低出生體重(<2.5 kg)風險增加38%相關。6
胎兒生長和嬰兒期的生長是肥胖發展和長期心髒代謝健康的重要決定因素。7號到9號嬰兒生長過快會導致日後的肥胖、脂肪量和成人疾病風險，與宮內生長無關。10 - 15包括肥胖、心血管疾病和2型糖尿病在內的代謝疾病在全球範圍內的患病率正在迅速增長，全球肥胖人數從1975年的1.05億人增加到2014年的6.41億人。16這一趨勢表明，實現世衛組織全球肥胖目標，即到2025年肥胖人數不增加的可能性接近於零。16有令人信服的人類和動物證據支持“胎兒編程”假說，根據該假說，在子宮內暴露會永久改變生物體的生理和代謝，導致對隨後疾病的易感性，包括肥胖和代謝障礙，並具有跨代影響。17 18
在之前的兩項流行病學研究中，子宮內接觸咖啡因與兒童時期超重和高體脂的風險增加有關。19日20然而，宮內咖啡因暴露和嬰兒過度生長之間的聯係還有待研究，盡管嬰兒過度生長是肥胖和心髒代謝疾病病因中的一個既定危險因素。13 15 21 22
基於我們之前關於產前咖啡因暴露與胎兒生長受限之間關係的研究結果5胎兒規劃假說，23我們假設出生前接觸咖啡因可能會影響出生後的生長。因此，本研究的目的是在一個大型前瞻性人群隊列研究中，調查孕婦孕期咖啡因攝入量與兒童生長發育和8歲前超重風險之間的關係。
方法
研究人群
我們的研究是在挪威母嬰隊列研究(MoBa)中進行的，這是一項由挪威公共衛生研究所進行的基於前瞻性人群的妊娠隊列研究。24在1999年至2008年期間，來自挪威各地的孕婦被招募，40.6%的受邀婦女同意參與。該隊列目前包括1.14萬500名兒童、95萬200名母親和75萬200名父親。分娩後隨訪時間分別為6個月、18個月、36個月、5年、7年和8年。本研究中使用的數據基於2014年2月發布用於研究的質量保證數據文件的V.8，與挪威醫學出生登記處有聯係。MoBa中的數據收集得到了挪威數據監察局的許可。所有MoBA參與者都提供了一份簽署好的同意書。
排除多胎、死產、畸形和染色體異常後，存活的單胎嬰兒有96875例。其中，78819名孕婦回答了為MoBa開發和驗證的食物頻率問卷(FFQ)，並從2002年開始使用。符合條件的研究人群，包括母親咖啡因攝入量和所有相關協變量的可用信息，構成62034對母子。我們最終的研究人群包括50943對母嬰，並提供了額外的小胎齡(SGA)信息，以及至少一次產後體重或身高/長度測量。在線研究了隊列留存率補充表1．5年後，大約40%的研究人群返回了調查問卷，並獲得了體重和身高的信息，而母親咖啡因攝入量的分布並沒有因隨訪年齡而有所不同，這意味著隨訪的減少與母親在懷孕期間的咖啡因攝入量無關。
孕婦在懷孕期間攝入咖啡因
在MoBa中，產婦咖啡因攝入量的估計已經由桑佩爾詳細描述過等．5簡而言之，在懷孕第22周評估了255種膳食項目的自我報告攝入量，並製定了FFQ並驗證了MoBa。25這是一個半定量FFQ，旨在記錄懷孕前4-5個月的飲食習慣。平均每日咖啡因攝入量計算為所有可用來源的總攝入量(毫克/天)，包括幾種類型的咖啡、紅茶、含咖啡因的軟飲料、能量飲料、巧克力、巧克力牛奶、三明治醬、甜點、蛋糕和含可可的糖果。在線補充表2包括更多關於估計孕婦咖啡因攝入量的細節。咖啡因攝入量中位數(第25 - 75百分位)為57毫克/天(23-120毫克/天)，有咖啡因信息的非入選人群為64毫克/天(25-129毫克/天)(n= 11091名母親)(曼-惠特尼檢驗P<0.001)。我們根據計算出的中位數以及國家和國際對懷孕期間咖啡因攝入量的建議，將咖啡因攝入量分為四個水平:低(0-49毫克/天)、平均(50-199毫克/天)、高(200-299毫克/天)或極高(≥300毫克/天)。
兒童出生後生長和超重
人體測量數據
報告了11個年齡點(6周、3個月、6個月、8個月和1歲、1.5歲、2歲、3歲、5歲、7歲和8歲)的體重和長度/身高測量。報告的18個月以下的測量數據記錄在兒童健康卡上，而2歲至8歲的測量數據則沒有提供詳細說明。通過分別實施三種不同的方法來識別和排除不可信的人體測量數據:(1)通過與世界衛生組織生長標準進行比較，年齡體重或年齡身高z評分低於平均值6個SD或高於平均值>6個SD(體重為5個SD)，26(2)通過確定測量值>|5SD|與由jens - bayley生長曲線模型得出的預測值的差異，以及(3)通過條件生長厘點。27排除不可信值後，研究人群共報告了464 343和452 980個體重和身高/長度測量值。對於這兩項人體測量學，平均每個兒童可進行7次重複測量。有關人體測量的更多細節，請參閱網上補充表1．
結果
首先，我們使用報告的體重，通過計算出生和1歲之間經性別調整的WHO年齡體重z得分的差異，評估了嬰兒超重。26z-score增益>0.67表示向上穿過百分位線，28稱為過度增長。29
其次，我們使用國際肥胖工作組的標準，在兩個學齡前(3歲和5歲)和一個學齡(8歲)時間點確定了兒童超重，包括肥胖。30.使用的身體質量指數(BMI)臨界值和超重流行率在網上顯示補充表3．
BMI由生長模型推導。通過使用基於生長基本函數形式的結構生長模型——jens - bayley生長曲線模型，對1個月至8歲的整體生長進行建模，獲得了體重和長度/身高的個體生長軌跡。這個四參數非線性模型適用於描述嬰兒期和幼兒期直到8歲的體重和身高的增長，31在青春期開始加速生長之前。為了評估個體的增長軌跡，我們采用了混合效應方法，使用期望最大化的隨機近似(SAEM)算法。32 33然後，我們使用生長模型導數計算體重和身高/身高，BMI(體重(kg)除以身高(m)的平方)，以及14個年齡點(1個月，2個月，3個月，6個月，9個月，12個月和18個月，2年，3年，4年，5年，6年，7年和8歲)的體重和身高增長速度。這些預測的人體測量也作為結果進行了評估。
由於在模型中包括出生體重可能會影響估計的軌跡，為了評估咖啡因對早期生長的影響獨立於對出生大小的影響，5我們在生長模型中沒有包括出生體重和長度。
統計分析
我們使用邏輯回歸模型來檢查孕婦咖啡因攝入量與嬰幼兒超重的過度生長之間的關係。低咖啡因攝入量(0-49毫克/天)為參照組。根據哈勒爾的建議，在刻度5、35、65和95處用四節限製三次樣條曲線對咖啡因建模後，進行了類似的分析，34而對應的咖啡因攝入量分別為6毫克/天，34毫克/天，91毫克/天和253毫克/天。咖啡因攝入量的參考水平設定為50毫克/天，對應於我們研究人群的中位攝入量。這些關聯被圖形化地描述。最後，我們使用兒童隨機截距和年齡隨機斜率的混合效應線性回歸模型，分析1個月至8歲(14個年齡點:1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月和18個月以及2年、3年、4年、5年、6年、7年和8歲)預測體重、身高/身高、BMI、體重和身高增長速度之間的相關性。在混合效應模型中，協變量的效應是固定的。由於一些母親參與了一次以上的懷孕，所有回歸模型都對兄弟姐妹集群的隨機影響進行了調整。
通過雙變量分析，對與母親咖啡因攝入和過度生長相關的變量進行了Logistic和線性混合模型調整:母親年齡、母親教育程度、胎次、孕前BMI、父親BMI、母親和父親懷孕期間吸煙、母親能量攝入和懷孕期間惡心/嘔吐。胎齡和孩子的性別也包括在模型中作為一個先驗協變量(在線補充表4)．母親身高、父親體重、父親飲酒和妊娠糖尿病(是/否)也被考慮在內，但由於不符合標準，沒有納入最終模型。我們的主要分析包括38338對過度生長風險的完整案例分析和50943對所有其他生長結果的完整案例分析。由於失去隨訪而導致的隊列損耗通過使用預測的人體測量測量來解決。體重測量值與預測人體測量值之間的相關性為0.85至0.99，長度/身高的相關性為0.95至0.98(數據未顯示)。
在單獨的敏感性分析中，(1)我們排除了SGA新生兒(根據Skjaerven描述的人口曲線，SGA定義為出生體重低於10百分位等35(2)排除懷孕期間的吸煙者，(3)調整出生體重;隻有超重模型，而不是過度生長模型，因為出生體重包括在過度生長計算公式中，(4)我們通過三個主要來源探索咖啡因攝入量(即黑咖啡、紅茶和蘇打飲料)，(5)我們排除了非常高咖啡因的消費者，(6)我們評估了母親咖啡因攝入量與兒童超重之間的關係，使用測量而不是預測的人體測量數據來定義結果。所有研究結果均檢測了SGA和出生體重之間可能的相互作用。由於結果與相互作用項之間的相關性不顯著，並且相互作用項的加入沒有修改我們的結果，因此我們沒有將這些分析納入稿件。
最後以父親咖啡因攝入量為陰性對照，進行陰性對照分析。陰性對照分析是一種建議的方法來檢驗不可測混雜的可能性。我們假設父親在懷孕期間的暴露與孩子的結局之間沒有直接的聯係，並且共同的混雜因素與母親和父親的暴露同樣相關。36 37我們根據母親計算的咖啡因濃度和份量計算出父親的咖啡因攝入量(在線)補充表2)的五種食物:過濾咖啡、煮咖啡、濃縮咖啡、含咖啡因、加糖或人工加糖的軟飲料。僅有16 455名(32%)父親有相關信息。
主要分析采用Stata V.14統計軟件(Stata Corporation, College Station, Texas, USA)和R V.3.2.2進行38用於生長模型。
病人參與
沒有患者參與設置研究問題或結果測量，也沒有患者參與製定研究的設計或實施計劃。沒有患者被要求對結果的解釋或書寫提出建議。沒有計劃向研究參與者或相關患者群體傳播研究結果。
結果
生活方式和社會人口學特征與孕婦孕期咖啡因攝入量相關
在我們的研究人群中，7.13% (n=3633)和3.21% (n=1634)的女性報告咖啡因攝入量分別高於200毫克/天和300毫克/天。根據咖啡因攝入水平，未納入分析的女性的分布與納入分析的女性相似(低:43%，平均:46%，高:8%，非常高:3%)。咖啡因攝入量越高，母親年齡超過30歲、多胎、每日能量攝入在上一代、懷孕期間吸煙、懷孕期間沒有惡心和/或嘔吐的可能性就越大。此外，與每天攝入咖啡因較少的女性相比，咖啡因攝入量非常高的女性更有可能受教育程度低，懷孕前肥胖，伴侶有肥胖和吸煙補充表4)．
父親的中位數(第5 - 95百分位)攝入量為193毫克/天(0-493毫克/天)，其中咖啡中的咖啡因是主要貢獻者(中位數:187毫克/天)。父親們攝入的咖啡因在統計學上顯著高於他們的伴侶(在Wilcoxon配對符號秩檢驗中P<0.001)。母親和父親咖啡因攝入量之間的spearman相關係數為0.15 (P值<0.0001)。然而，父親的咖啡因攝入量隨著母親咖啡因攝入量的增加而增加，45%的高咖啡因攝入量母親的伴侶處於咖啡因攝入量最高的四分位數(在線)補充表4)．
胎兒期咖啡因暴露和嬰兒過度生長
隨著胎兒期咖啡因攝入量從低增加到非常高，嬰兒過度生長的患病率從23%增加到29% (圖1)．在對混雜因素進行調整後，與低咖啡因消費者(95% CI為1.09 - 1.22)所生的兒童相比，平均咖啡因消費者、高咖啡因消費者和極高咖啡因消費者所生的兒童在嬰兒期過度生長的幾率分別高1.15 (95% CI為1.09 - 1.22)、1.30 (95% CI為1.16 - 1.45)和1.66 (95% CI為1.42 - 1.93)。表1)．排除懷孕期間吸煙的母親或SGA新生兒都沒有改變結果。咖啡因攝入量作為一個連續變量與嬰兒期過度生長風險之間的正相關是線性的，沒有明顯的閾值(在線)補充圖1)．
嬰兒過度生長和3歲、5歲和8歲時超重/肥胖的流行率，在整個人群中以及在懷孕期間由母親的咖啡因攝入量決定。
產前咖啡因暴露和兒童超重
隨著孕期咖啡因攝入量從低增加到非常高，3歲時超重患病率增加5%，5歲時增加6%，8歲時增加3% (圖1)．與低咖啡因消費者(95% CI為1.24 ~ 1.67)所生的孩子相比，平均咖啡因消費者、高咖啡因消費者和極高咖啡因消費者所生的孩子在3歲時超重的調整幾率分別高1.05 (95% CI為0.99 ~ 1.12)、1.17 (95% CI為1.05 ~ 1.30)和1.44 (95% CI為1.24 ~ 1.67)。表2)．在5歲時也發現了類似的ORs，但在8歲時，隻有最高咖啡因攝入量的風險才顯著(調整後的OR (aOR) 1.29;95% CI 1.04 ~ 1.61)。排除懷孕期間吸煙的母親或SGA新生兒都沒有改變結果。然而，調整出生體重略有增加的幾率(在線補充表5)．我們發現，作為連續變量，母親的咖啡因攝入量與3歲和5歲時超重的風險之間存在線性關聯，3歲時的OR高於5歲時(在線)補充圖2)．由於5歲和8歲的超重和/或肥胖之間存在高度的一致性，8歲時的plot與5歲時的plot重疊，因此未包含在網上補充圖2．
敏感性分析
在敏感性分析中，我們發現了關於不同咖啡因來源的咖啡因(黑咖啡、紅茶和蘇打飲料)與嬰兒生長和超重風險之間關係的相似結果補充表6)．當排除了非常高咖啡因的消費者和不喝咖啡的人作為參照組時，咖啡因攝入量低於300毫克/天仍然與嬰兒過度生長和超重的風險增加顯著相關(在線)補充表7)．最後，當使用實際測量的生長數據來評估這些年齡點母親咖啡因攝入量和超重之間的關係時，觀察到類似的趨勢和關聯補充表8)．
胎兒期咖啡因暴露和胎兒8年的發育
與低暴露相比，產前高和非常高的咖啡因暴露與孩子的體重、體重增加速度和第一個月以來的BMI呈正相關(圖2)．更具體地說，與低咖啡因水平的兒童相比，產前暴露於高咖啡因水平的兒童在嬰兒期(3 - 12個月)體重增加67-83克，學步期(12個月至3歲)體重增加110-136克，學齡前(3 - 5歲)體重增加213-320克，8歲體重增加480克(表3)．孕婦在懷孕期間咖啡因攝入量高於50毫克/天，與1個月至8歲期間更高的BMI有關。對出生體重的額外調整提供了更好的模型(有和沒有出生體重的模型之間的似然比檢驗P值<0.05)，這些模型的估計值載於表3．孕婦在懷孕期間攝入咖啡因與孩子身高無關，但與3個月前更高的身高增長速度有關補充表9)．
孕婦在懷孕期間攝入高(紅色)和非常高(黑色)咖啡因，並調整了兒童(A)體重(g)， (B)體重增加速度(g/月)和(C)體重指數(kg/m)的變化2)，從1個月到8歲(實線為β係數，細虛線為95% ci)。低咖啡因攝入量是參照組。米,個月;y,年。
陰性對照分析:父親咖啡因攝入量
我們分別研究了母親和父親咖啡因攝入量之間的關係，並對彼此進行了調整。所有模型都根據主分析中相同的混雜因素進行了調整。我們探索了與嬰兒過度生長(n=12 289)和3歲時超重(n=16 455)的關係(在線)補充圖3和4)．
對於嬰兒過度生長和3歲時超重的風險，在調整了父親的攝入量後，與母親咖啡因攝入量的關係幾乎沒有變化。另一方麵，以父親咖啡因攝入量為陰性對照，其與孩子生長發育的關聯趨勢與母親咖啡因攝入量相似，而效應估計要低得多。
討論
我們發現，孕婦在懷孕期間攝入的任何咖啡因都與嬰兒過度生長和兒童早期超重的風險較高有關。此外，懷孕期間咖啡因攝入量超過推薦值(200毫克/天)與生命早期的生長軌跡改變有關，並在兒童時期保持不變。更具體地說，產前接觸咖啡因水平超過200毫克/天的兒童在8歲前體重速度、BMI速度和體重增加速度都持續較高。
本研究的優勢和局限性
包括50943例懷孕在內，這是迄今為止關於產前咖啡因暴露和兒童生長參數之間關係的最大研究。這是第一次調查對嬰兒過度生長的影響，以及生長速度，而不僅僅是孩子的大小，以及生長分化的關鍵年齡窗口。其他優點還包括前瞻性數據收集、關於可能混雜因素的綜合數據以及對不同來源咖啡因攝入量的評估。盡管如此，我們的發現可能是由與整體不健康生活方式和高咖啡因攝入相關的未解釋因素的殘留混淆所解釋的;盡管排除了吸煙者和大量攝入咖啡因的消費者並沒有改變結果。為了控製未測量的家族特征的影響，我們使用父親的咖啡因攝入量進行了負對照分析。在調整了父親的咖啡因攝入量後，母親咖啡因攝入量的影響估計值不變，父親咖啡因攝入量的影響估計值弱，表明共享的未測量混雜因素存在輕微偏倚。
此外，缺失的身體尺寸測量是用生長模型處理的。在僅限於測量數據的敏感性分析中，發現了與預測體型數據相似的關聯(在線補充表8)．這為預測的人體測量學的有效性提供了一些保證。然而，我們仍然承認結果分類錯誤的可能性，因為隻有23%的隊列在8年時擁有人體測量信息(在線)補充表1)．在當前數據發布時，我們的研究人群中有53%(27 142名兒童)沒有達到8歲，隻有24%的8歲人體測量信息丟失可歸因於隨訪丟失。此外，母親接觸咖啡因與隨訪損失無關(在線補充表1)．
飲食的自我報告可能導致誤報，這是一個限製。然而，一項基於食物記錄和生物標誌物的驗證研究發現，飲料攝入量，尤其是咖啡和茶的攝入量之間存在相當大的一致性。25 39觀察性研究永遠不能建立因果關係;然而，我們的結果滿足布拉德福德-希爾因果關係的一些標準40包括強關聯，主要咖啡因來源的一致發現，高咖啡因接觸的生物梯度與異常生長有關，動物模型的一致發現，以及一種合理的機製，即胎兒編程。
我們的研究為之前的兩項流行病學研究提供了證據19日20該研究發現產前咖啡因暴露對兒童生長發育有影響。在Voerman的研究中等研究發現，母體咖啡因攝入量高於360毫克/天與出生至6歲期間體重和BMI較高相關，而低於180毫克/天的母體咖啡因攝入量則與體重和BMI較高相關。19與我們的發現相反，他們發現肥胖與肥胖沒有關係。懷孕期間咖啡因攝入量較高(360-540毫克/天)與6歲兒童體脂率和胰島素水平較高呈正相關。我們隻評估了咖啡和茶的攝入量，在我們的研究中，這也是主要但不是唯一的咖啡因來源(占總咖啡因攝入量的78%)。中位攝入量是我們研究的兩倍，導致更高的參考水平(參考<180毫克/天，中位117毫克/天)，比較暴露組之間的對比較小，與我們的研究的可比性較小，因為這些女性中的大多數不遵守建議。然而，我們發現，即使在建議的範圍內攝入低咖啡因，也會對兒童的生長產生不利影響，這主要是由於食用了咖啡以外的食物和飲料(巧克力、紅茶、含咖啡因的蘇打水)。5李等研究人員還發現，母親攝入咖啡因與2歲至15歲肥胖風險的整體增加有關，其暴露範圍與目前的研究相似。20.我們使用了類似的方法來研究個體生長軌跡的變化，盡管隨訪時間較短。此外，我們還提供了年齡特定的體重和BMI偏差，以便在與產前咖啡因接觸的關係加劇時找到敏感的發育窗口。以前沒有關於懷孕期間咖啡因攝入量與嬰兒過度生長之間關係的報道。
潛在的機製
由於嬰兒時期的過度生長，本身就與兒童肥胖、肥胖有直接關係41成人心髒代謝狀況不佳，42在這項研究和之前的報告中發現，產前咖啡因攝入與超重、體脂和胰島素之間的聯係，可能是由嬰兒過度生長所解釋的。綜合MoBa研究中之前的發現，5我們已經證明，產前暴露於高咖啡因水平的兒童出生時更小，在嬰兒期生長更快，在整個兒童時期保持較高的體重，而沒有顯著的身高差異，從而變得超重(在線)補充圖5)．這些發現與肥胖胎兒編程假說一致。43然而，產前咖啡因暴露對產後生長和超重的影響並不依賴於出生體重。因此，除了健康的出生體重外，重要的是要確定獨立於胎兒生長而獨立於嬰兒期過度生長的可改變因素。越來越多的研究表明，其他產前因素，比如妊娠體重超標，44魚攝入量高(>3次/周)45還有產後因素，比如配方奶喂養和喂養時間表，46會增加嬰兒過度生長的風險。最近的研究表明，一些圍產期因素也會對產後生長產生直接影響，獨立於對胎兒生長的影響，包括父母的體型、懷孕期間吸煙和社會經濟地位。47-49
支持我們發現的生物學上的可行性主要來自於動物研究，這些研究表明，產前接觸咖啡因會通過改變在生長和代謝中起關鍵作用的下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸，使後代出現過度生長和心髒代謝障礙。百分比較(2)調節腺苷和腺苷拮抗劑，這是重要的發育調節劑53 54(3)瘦素在胎盤中的表達和轉運55對調節食欲至關重要。
雖然大多數孕婦在懷孕期間減少咖啡因的攝入量，很少有咖啡因攝入量超過200毫克/天(10%)，但我們的研究結果顯示，咖啡因攝入量低於200毫克/天與過度生長之間存在關聯。研究結果為目前建議在懷孕期間減少咖啡因攝入提供了支持證據，並表明完全避免咖啡因攝入實際上是可取的。先前有報道稱，在母體咖啡因攝入量與胎兒生長受限之間存在關聯的基礎上，缺乏“安全攝入水平”。56然而，最近一項係統綜述的作者在嚴格評估證據後得出結論，健康孕婦每天攝入300毫克咖啡因通常不會對生殖和發育產生不良影響。57出生後的生長和兒童的體重狀況不包括在這一審查。我們的發現與先前評估類似假設的研究一致，在比較器上報告了咖啡因攝入量的相關性，但甚至低於比較器，這表明在研究生長時，300毫克/天的攝入量可能不是一個安全水平。考慮到兒童超重並不是一種罕見的情況，而且在懷孕期間大量接觸咖啡因的兒童數量很多，即使咖啡因導致超重風險的小幅增加也會導致大部分兒童超重，假設這種影響是因果關係的。因此，需要更多的證據來證明產前咖啡因暴露和產後生長之間的關係，並對此類研究進行更新的未來關鍵評估。
產前接觸咖啡因和超重之間的聯係在5年後減弱，隻有高度接觸咖啡因的兒童才有超重的風險。與兒童期晚期超重相關的產後因素所造成的殘留混雜可能解釋了這種衰減。然而，對8歲時超重的風險因素進行調整會對所研究的相關性產生偏差。此外，在公共衛生中心安排的自願預約中，對出生至5歲期間的體重和身高進行篩查。因此，5年後人體測量結果的可能錯誤分類也可能解釋相關性的衰減。
有兩項研究表明咖啡因攝入對身體成分和心髒代謝健康的影響，19 58結果不一致。在目前的研究中，我們沒有任何關於身體成分的信息。此外，已知有幾種遺傳因素會導致咖啡因代謝的變化，59對成年人的研究表明，咖啡因代謝較慢與心血管疾病風險較高有關。60另一方麵，在懷孕期間，母體咖啡因的清除改變了母體咖啡因攝入量與胎兒生長限製之間的關係，清除得越快越有害。56更具體地說，咖啡因代謝快速的基因型與出生體重減輕有關，而在CYP1A2 C164A基因上有不同多態性的女性中，沒有發現影響。61因此，有必要研究產前咖啡因暴露對兒童和成人身體成分和心髒代謝健康的編程效應，同時考慮到母體咖啡因代謝的遺傳變異。
結論
我們發現，嬰兒過度生長和兒童期超重的風險——日後心髒代謝疾病的重要危險因素——隨著母親咖啡因攝入量的增加而增加，但沒有明顯的閾值。孕婦在懷孕期間每天攝入咖啡因>200毫克與出生後最初幾個月體重快速增加和整個兒童時期較高的BMI相關。我們的研究結果支持在懷孕期間限製咖啡因攝入量(<200毫克/天)的建議。
致謝
作者感謝所有參與這項正在進行的隊列研究的挪威家庭。
參考文獻
補充材料
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新聞稿
本數據補充文件:
腳注
貢獻者EP參與了研究設計、數據分析和結果解釋，並主要負責論文的撰寫。JB參與了統計分析計劃、數據庫的編製和結果的解釋。A-LB對研究設計、結果解釋和論文修改做出了貢獻。MH、JA、HMM參與了數據收集工具的設計、研究設計和結果解釋。JB參與了統計分析計劃和數據庫準備。AE有助於結果的解釋。BJ發起了這個合作項目，為研究設計和結果解釋做出了貢獻。VS定義了研究問題，有助於研究設計，數據庫的準備和結果的解釋。她是保證人，並對提交出版的決定負最終責任。所有作者都閱讀、修改並批準了論文的最終版本。
資金挪威母嬰隊列研究由挪威衛生和保健服務部、教育和研究部、NIH/NIEHS(合同編號N01-ES-75558)、NIH/NINDS(批準號N01-ES-75558)支持。1 UO1 ns047537 - 01及批準編號2 uo1 ns 047537-06a1)。VS獲得了來自Stiftelsen Sigurd och Elsa Goljes (LA2013-0241“Koffeinintag, födelsevikt och barnutfall”)，Stiftelsen Fru Mary von Sydows, född Wijk, donationsfond(2014“Koffeinintag, födelsevikt och barnutfall”)和Wilhelm och Martina Lundgrens Vetenskapsfond (1 vet1- 111 /2014:“Koffeinintag, födelsevikt och barnutfall”)的資助。
免責聲明EP作為第一作者確認，這篇手稿是一個誠實、準確和透明的研究報告;研究的重要方麵沒有被遺漏;任何與計劃中的研究不符之處(如果相關，已登記)都已解釋清楚。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準MoBa中的數據收集和本研究得到了挪威東南部醫學研究倫理區域委員會的批準(2010/2683/REK Sør-øst A)。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明沒有其他數據可用。來自MoBa研究的所有數據可供挪威所有合格的研究人員/研究小組以及與挪威研究人員合作的國際研究人員使用。
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