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目標識別non-inferiority試驗在一個隊列的實驗治療是一樣的主動控製比較器,但降低強度和降低強度的確定這些non-inferiority試驗療法更少比其他non-inferiority試驗群體有利的結果。這個發現將會提供啟發性的證據biocreep在這些試驗。
設計這metaresearch研究使用一群non-inferiority試驗發表在《五最高5年期內影響一般醫學期刊。相關數據的特點和試驗結果是抽象的。
主要結果測量比例試驗的優勢,宣言non-inferiority點估計有利於實驗治療和平均絕對風險差異為試驗結果表示為一個比例。
結果我們搜索了163 182 non-inferiority對比試驗報告;36從31之間的試驗比較相同的治療和完整的強度降低。與試驗不降低強度評估治療相比,比較少的降低強度的治療方法演示了一個有利的結果(non-inferiority或優勢)(vs82.2% 58.3%;P = 0.002)和更少的展示優勢(2.8% vs18.5%;P = 0.019)。同樣,點估計減少強度比其他療法往往傾向於主動控製試驗(vs39.7% 77.8%;P < 0.001),平均絕對風險差異(+ 2.5% vs−0.7%;P = 0.018)。
結論Non-inferiority試驗比較治療在降低強度相同的治療完全強度顯示減少的影響相對於其他Non-inferiority試驗。這表明這些試驗可能有1型錯誤和biocreep率高,對未來的設計和解釋也產生了重大影響non-inferiority試驗。
- 臨床試驗
- bio-creep
- 假定的安慰劑效應
- non-inferiority試驗
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本研究的優點和局限性
假說驅動的和小說研究解決存在一些經驗數據的一個主題。
嚴格、透明的方法使用一個截麵的non-inferiority試驗五個最高影響期刊。
橫截麵是隻有一小部分的期刊。
介紹
隨著non-inferiority試驗變得司空見慣,1 2擔憂他們的有效性承擔更大的重要性。3 - 5在一個典型的non-inferiority試驗,實驗治療未知功效而主動控製此前一直在與安慰劑比較優勢試驗,發現是有效的。假設non-inferiority固有的試驗是一個新的聲明(實驗)治療非劣到一個有效的比較器將優於安慰劑如果這個假設測試優勢的審判。5個6這種“假定優勢安慰劑”可能是不正確的,如果non-inferiority大幅non-inferiority和審判結果支持主動控製。7 8假定優勢安慰劑的也可能是不正確的在non-inferiority試驗的若幹次迭代的情況發生,這一現象稱為“biocreep”(見圖1)。如果和一些經驗數據存在多長時間治療宣布非劣減少了由於侵蝕推測優勢安慰劑效果。8 - 10
圖顯示虧損安慰劑強度降低阿司匹林治療的假定優勢,一個假設的一係列試驗。左邊的實驗性療法在每個麵板右邊的控製;點估計表示為黑色橢圓平分水平線代表95% CI-point估計左邊線支持中心的實驗治療和右邊的點估計支持主動控製。在麵板2 - 6中,垂直的虛線表示non-inferiority的保證金。在麵板1中,阿司匹林325毫克優於安慰劑控製優勢的審判。麵板2、減少劑量阿司匹林在162毫克的實驗性療法相比,最大劑量阿司匹林作為主動控製。傾向於最大劑量阿司匹林的區別,但減少劑量符合non-inferiority標準因為95%可信區間的上限不穿過non-inferiority保證金。阿司匹林的劑量是先後降低麵板3 - 5,減少劑量與前麵板作為主動控製在隨後的麵板。小組6,主動控製阿司匹林的劑量是20毫克,和實驗治療劑量的阿司匹林0毫克(安慰劑)和安慰劑非劣片阿司匹林高度矛盾的結果與麵板1,阿司匹林是優於安慰劑。得到這個結果,因為在麵板2 - 6,減少實驗治療的功效是藏在non-inferiority的保證金。 This phenomenon has been called ‘biocreep’. ASA, aspirin.
我們最近發現non-inferiority試驗用於比較治療在降低強度(累積劑量或遺漏的多方麵的療法)的一個組件相同的治療強度,目的是降低成本或使治療更方便或更少有毒的。例如,最近試驗相比,低劑量組織纖溶酶原激活物(TPA)標準劑量TPA缺血性中風,省略了博來黴素阿黴素、博來黴素、長春花堿,達卡巴嗪治療淋巴瘤和測試間歇與連續為前列腺癌雄激素剝奪。11 - 13Non-inferiority試驗強度減少的治療提供一個獨特的機會來評估降解實驗治療的安慰劑的假定的優勢,這些試驗。在小說最non-inferiority試驗的實驗療法,幾乎沒有證據表明小說如何治療費用較活躍的控製可能會更好,相同或更糟。因為劑量反應的影響,有好的先天的理由懷疑,減少強度有效的治療將會低於烈度主動控製。14如果許多減少強度療法仍然滿足non-inferiority標準,這將構成暗示某種損失的證據推定優於安慰劑。實證的示範效應不存在。
在最極端的情況下,一個或多個劑量減少可能導致強度降低治療接近安慰劑,但仍被認為是高劑量的非劣。圖1表明這可能發生。在第一個麵板中,最大劑量阿司匹林顯示優於安慰劑在優勢的審判。在第二小組,non-inferiority試驗比較減少劑量阿司匹林(實驗療法)劑量阿司匹林(如主動控製),發現和減少劑量數值但不統計更糟的上界CI non-inferiority低於指定的保證金。在這種情況下,減少劑量阿司匹林滿足non-inferiority標準與劑量阿司匹林相比雖然有一種強烈的趨勢統計自卑減少劑量的阿司匹林。在下一個麵板中,進一步減少阿司匹林劑量再次數值比以前減少劑量,但non-inferiority的CI不包括保證金並宣布非劣。這個序列的高潮在矛盾導致麵板6中,實驗治療的劑量減少到零,使其安慰劑非劣於阿司匹林。在這個假設的序列,自卑的減少劑量阿司匹林是模糊的邊緣內non-inferiority麵板2 - 5。然而,這個過程不需要iterative-some失去功效,因此推測優勢安慰劑發生隻有一個劑量減少麵板2。這個問題將加劇了更大的利潤non-inferiority治療強度和更大的削減。雖然這種現象,稱為“biocreep”,可能發生在任何non-inferiority試驗,試驗的可能性似乎更大強度來治療,因為基本的劑量反應的考慮。
我們編製了一群non-inferiority試驗,並將它們分類基於是否降低強度相比烈度主動控製或治療。我們提出減少強度的試驗治療會更有利的結果(用點估計和聲明的優越性和non-inferiority)比試驗沒有測試強度降低治療的實驗治療。我們也想確定non-inferiority是更為保守的利潤率降低強度的試驗療法。
方法
本研究使用的數據集創建不同non-inferiority試驗分析。15。我們在Medline搜索迭代non-inferiority(如non-inferiority,非劣)16結合Medline-recognised名字的五個影響一般醫學期刊(最高新英格蘭醫學雜誌》上,《柳葉刀》,《美國醫學會雜誌》,英國醫學雜誌《內科學年鑒》上)確定手稿報告潛在並行組隨機對照試驗的結果用一個測試的non-inferiority主要假說發表2011年6月至2016年10月(入選標準)。我們的五年回顧搜索時期開始於2016年6月到10月底。分析結果之前,我們選包括文章搜索從6月至10月期間盡可能當代數據集。我們回顧了生成的摘要和手稿和排除那些不符合入選標準,那些使用集群隨機設計或貝葉斯方法,那些沒有使用一個主動控製(例如,食品和藥物Administration-mandated安全試驗比較新的治療安慰劑)和那些報告數據不完整或不能概括。我們提取的數據有關的設計參數和結果成標準化的形式。我們試驗歸入測試降低強度治療如果新的治療相同的代理用作比較器但減少劑量,持續時間、增加劑量間隔相同的劑量或刪除一個或多個組件的多組分的主動控製。我們多次反複核對的數據冗餘的方法來保證準確性,和一個作者(抗苗勒氏管激素)檢查10%的隨機樣本數據的準確性,發現沒有錯誤。
我們使用從試驗原始數據計算雙邊CIs 95%所有的結果,並加以分類按照統一標準的試驗報告(配偶)的建議。17我們選擇這樣做標準化的結果一致圖1CONSORT聲明。17 18我們編寫一個試驗的結果有利如果他們的配偶non-inferiority宣言(95%可信區間的上限排除指定的保證金non-inferiority)和/或優勢(上限的95%排除零差異)。試驗主要結果在哪裏報道作為衡量的風險(如人力資源、或相對風險),我們計算的絕對風險差異主要結果用於定量分析。19試驗報告多個主要的結果,我們認為第一個結果在手稿中提到的主要結果。試驗在多個幹預措施(如多個劑量的同樣的藥物)在獨立測試組,我們認為這些是獨立non-inferiority比較。我們使用χ2在適當的地方和學生的t。所有的描述性統計和分析占據V.14。
結果
圖2顯示了我們的搜索策略的結果。從403年手稿報告406個獨立的試驗,198年被審查的基礎上抽象因為入選標準沒有滿足,和45手稿審查後被排除在外,因為入選標準沒有達到或排除標準得到滿足。這160手稿報告163試驗和182 non-inferiority比較。
流程圖顯示選擇的試驗。
表1顯示了試驗的基本特征。這兩個最高影響期刊(新英格蘭醫學雜誌》上和《柳葉刀》)出版127年(78%)的試驗。四個專業方向占超過一半的試驗:傳染病、血液學/腫瘤學,心髒病和肺/急救護理(見表1)。
有31個試驗和36比較降低強度的治療作為烈度主動控製實驗療法。這些試驗的選擇和他們評估中列出的療法表2。有利的結果的比例(non-inferiority測定或優勢)為58.3%(95%可信區間41%到74%),這些比較和82.2%(95%可信區間75%到88%)比較不測試降低強度療法(差異23.9%;95%置信區間為6.6%至41.1%,P = 0.002)。在涉及減少強度的對比治療,2.8%保證聲明優勢和比較的其餘部分的18.5%(差異15.7%;95%置信區間為7.4%至24%,P = 0.019)。
點估計的151絕對差異主要的結果更有可能傾向於主動控製當新的治療強度反而降低了治療與試驗相比沒有測試強度降低治療(60.3% vs 22.2%;差38.1%;P < 0.001)。這些結果顯示圖形圖3(黑色圓圈代表降低強度療法比較,x代表所有其他比較)。檢查圖3顯示了一個缺乏點估計傾向與小樣本大小的主動控製試驗,這一發現表明可能發表偏倚;然而,發表偏倚(貝格和Mazumdar正式測試20.和哈伯德等21),這是已知的不敏感,未達到統計上的顯著水平。151年比較,計算結果可以作為一個比例,平均絕對風險差異試驗測試減少治療強度與試驗不是測試強度降低治療+ 2.5%−0.7%(差異3.2%;P = 0.018),和積極的價值觀傾向於主動控製。指定為這些試驗,平均利潤率non-inferiority幾乎相同的試驗強度減少的治療與其他試驗(8.8% vs 8.4%;差0.4%,P = 0.73)。
病人總數的日誌分析試驗策劃對主要結果的絕對風險差異在151年比較,比例可以計算。降低強度的試驗療法(黑色圓圈)往往絕對風險差異,支持主動控製。因為缺乏數據點右下角的數字可能建議發表偏倚。羅切斯特理工學院的航拍,減少強度治療。
敏感性分析,我們編碼其他試驗強度降低治療來確定不同的定義強度減少的治療結果的影響。有6個試驗的主動控製是標準的保健優勢安慰劑的證據不足,這是與安慰劑比較的新療法。一個例子是圍手術期的試驗橋接抗凝和安慰劑在房顫患者。22這些試驗編碼為強度減少治療時,我們所有的結果分析物質不變(數據沒有顯示)。
討論
安慰劑對照優勢試驗中,研究人員通常使用的最高容許劑量一個實驗性治療審判的分離數量最大化,增加發現統計上顯著的結果差異的可能性。23相反,劑量不足的主動控製non-inferiority試驗結果偏向於能零的概率,增加實驗治療時錯誤地聲明non-inferiority真的低人一等。5 24 25non-inferiority試驗我們發現了一個獨特的子集,調查人員相比降低強度治療相同的治療強度。這種安排邀請錯誤在這些試驗的解釋,盡管它創建一個機會評估non-inferiority試驗的理論基礎。強度減少治療時我們的研究結果表明,相比之下,一個完整的強度在non-inferiority主動控製試驗,結果冷待療法在絕對值和降低強度與non-inferiority試驗相比沒有本質上比較兩個相同的治療,不同的強度。這一觀點並不完全符合non-inferiority試驗的總體目標是排除差異大於預定的保證金。然而,我們的研究結果強調,謹慎是必要的在解釋結果和結論non-inferiority試驗強度減少的療法。臨床醫生可能建議仔細檢查結果重點是三角洲邊緣使用和結果的95%可信區間來確定它包括臨床上重要的價值觀。26日27日此外,仔細評估的傳說和證明福利減少劑量,是他們降低成本,副作用或不便,保證提供保證任何損失這些次要因素的有效性是有道理的。同樣,調查人員設計這些試驗應該認清biocreep固有的威脅,設計一個適當的保守non-inferiority。值得注意的是,試驗強度減少的治療方法在我們的群沒有使用一個更保守的比其他試驗non-inferiority,也許是因為增強的威脅他們迄今為止已經認可的有效性。而我們關注的是具體的脆弱性降低強度的試驗治療,所有non-inferiority試驗易受損失的假定安慰劑和biocreep優勢。
據我們所知,沒有之前的調查評估的影響強度降低治療non-inferiority試驗中也沒有實證的示範biocreep仍是一個理論概念。這是因為演示biocreep或損失的一些假定優勢安慰劑(有時稱為假定的安慰劑效應)將需要實驗治療與安慰劑相比,通常在倫理上不可行,原因non-inferiority設計被選中。4 28我們承認non-inferiority試驗強度減少的治療方法構成了一個可以提供各種各樣的自然實驗暗示的損失經驗證據推定優於安慰劑。幾項研究已經使用模擬評價傾向biocreep non-inferiority試驗中根據不同的基本假設。8 - 10兩個的這些研究,包括一個基於經驗數據的建模8顯示biocreep重大風險,8 9而得出的結論是,如果符合某些假設,幾乎沒有風險。10這些模擬的結果關鍵取決於潛在的假設,尤其是真正的治療效果,被選中的分布仿真模型。我們的經驗數據添加和讚美這些結果。一般來說,有一個關心但不是一個期望降低治療效果的實驗治療non-inferiority試驗。降低強度的治療,有一個期望基於劑量反應考慮減少的影響。唯一的情況下,減少影響不會預期強度降低治療在這之間不存在劑量反應關係的治療,其治療效果或優越性試驗,建立了主動控製使用劑量的療效很高,一個s形劑量反應曲線的斜率是零。因此,我們的結果作為一個初步的“概念驗證”biocreep的理論概念。
的另一種解釋我們的研究結果提供了兩個審稿人。評論家指出,因為non-inferiority或優勢隻有58%的試驗標準得到滿足強度減少的療法,擬議中的biocreep見序列圖1被打斷了42%的試驗與第一non-inferiority審判。即non-inferiority試驗真正有效地過濾掉非劣療法。(如果發表偏倚導致不利的結果不是發表不同,真正有利的結果可能會低於58%的比例)。我們同意,它是讓人放心的,許多non-inferiority試驗強度減少的治療未能展示優勢或non-inferiority但注意,大多數符合non-inferiority標準。這是關於因為任何non-inferiority宣言是高度敏感的三角洲相的選擇一個足夠大的三角洲任何治療都可以宣布非劣。
優勢的研究,它是基於一個先驗假設和顯式使用,複製和透明的方法。包括限製,我們隻選擇期刊出版時代有限采樣。自最高似乎影響期刊出版的大部分non-inferiority試驗,這種限製應該是最小的影響。確認和複製的影響我們可以尋求通過擴展我們的分析報告給我們研究試驗前後時期,和更全麵的期刊。即使我們表明,強度降低治療效果,傾向於完整的強度,這些試驗的比較,沒有比較治療不同強度的生態謬誤。我們的發現隻能建議侵蝕推測優勢安慰劑和早期biocreep但不能確認這些現象是手術。這樣做將需要比較降低強度直接治療安慰劑通常在道德上不可行。28盡管如此,結果提供警示non-inferiority試驗強度減少的治療和所有non-inferiority試驗。
結論
Non-inferiority降低強度的試驗治療顯示減少的影響,然而,大多數符合Non-inferiority標準。這一發現是一致的損失的一些假定安慰劑和早期biocreep優勢。non-inferiority試驗的結果證明謹慎解釋強度減少的治療和突出指定的保證金的至關重要的non-inferiority non-inferiority此類試驗,以避免虛假的聲明。
引用
腳注
貢獻者平方公裏列陣和抗苗勒氏管激素設計執行的研究和數據抽象和分析和起草和審查手稿。肉類的設計和分析提供了重要的分析研究並協助起草和審查和修改手稿。
資金這項研究沒有得到具體撥款資助機構在公眾,商業或非營利部門。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意不是必需的。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明數據集用於此手稿的接觸可以獲得相應的作者。