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摘要
簡介周圍神經損傷發生在各種健康狀況下。保持神經的完整性，防止漸進性神經損傷，仍然是一個臨床挑戰。Omega-3多不飽和脂肪酸(PUFAs)與健康神經的發育和維持有關，可能有利於促進周圍神經的健康。本係統綜述的目的是評估口服omega-3 PUFA對周圍神經完整性的影響，包括對周圍神經結構和/或功能的主觀和客觀測量。
和分析方法將對評估omega-3多脂肪酸補充劑對周圍神經評估效果的隨機對照試驗進行係統綜述。將在Ovid MEDLINE、Embase、Cochrane對照試驗中央注冊中心(Central)、美國國立衛生研究院臨床試驗注冊中心和世衛組織國際臨床試驗注冊平台進行全麵的電子數據庫搜索。確定的文章的標題、摘要和關鍵詞將由兩名審稿人進行資格評估。所有被判定合格或可能合格的研究都將獲得全文文章;這些研究將由兩名審查員進行獨立評估，以確定是否合格。分歧將通過協商一致解決。采用Cochrane協作網偏倚風險評估工具進行偏倚風險評估，評估納入研究的質量。如果有臨床意義，且有足夠數量的合格研究，將進行薈萃分析，並提供研究結果彙總表。
道德和傳播這是一個係統的審查，將涉及到之前發表的數據的分析，因此不需要倫理批準。報告這一係統評審結果的手稿將發表在同行評審的期刊上，也可能在相關的科學會議上發表。
普洛斯彼羅注冊號CRD42018086297．
- 糖尿病性神經病
- 神經學
- 神經病理學
- 治療
- 補充醫學
- 成人神經學
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這將是第一個係統的評價，以考慮omega-3多不飽和脂肪酸(PUFA)補充周圍神經結構和功能的有效性和安全性。
這一係統性綜述將隻考慮來自隨機對照試驗的數據，它們為單次幹預研究提供了最高水平的證據。
本次綜述將根據《Cochrane幹預係統綜述手冊》和《係統綜述和Meta分析首選報告項目》進行。
由於我們將包括評估使用omega-3 PUFA補充劑治療任何形式的周圍神經損傷的研究，由於臨床異質性，進行meta分析的範圍可能有限。
目前還沒有評估周圍神經病變的金標準結果測量方法，這可能會影響定量綜合來自個別研究的數據的能力，從而得出明確的治療效果估計。
背景
條件描述
周圍神經係統包括位於大腦和脊髓外的調節感覺、運動和自主功能的神經。周圍神經解剖完整性的改變會對其功能產生不利影響，在臨床上表現為異常或感覺喪失、虛弱和/或自主神經功能的改變。1英格蘭將周圍神經病變描述為“一個表示周圍神經係統任何紊亂的總稱”。2；這是一個廣泛的定義，包括由於各種病因造成的神經損傷。周圍神經病變的發展和進展的病理生理機製是複雜的，可能取決於病因。其中一些機製包括代謝改變和細胞內信號傳遞，3.血管和炎症應激4以及活性氧的形成。5
周圍神經病變最常見的全身性原因是糖尿病，這在超過50%的患者中很明顯;周圍神經病變的風險隨著疾病持續時間的延長而增加6可能與血糖控製程度有關，特別是1型糖尿病。7 - 10其他原因包括遺傳性神經疾病(如腓骨-瑪麗-托斯綜合征)、感染後和炎症性神經疾病(如Guillain-Barré綜合征)和藥物誘發的神經疾病(如鉑類似物、沙利度胺和酒精)。11高達三分之一的病例沒有確定的病因，因此被定義為特發性周圍神經病變。12
周圍神經完整性的臨床評估通常包括症狀、體征和電診斷研究的結合，目的是評估神經損傷的程度。2神經損傷的症狀和體征通常采用經過驗證的神經病變量表或綜合評分(將症狀學與神經功能的臨床測量相結合)進行評估。神經活檢是侵入性的，因此不易重複，因此在縱向研究中不常作為結果參數，而是保留用於診斷目的。13
電診斷測試檢查通過單個神經的電信號傳導的特性。這些檢測在提供診斷信息和縱向監測疾病進展方麵是有用的。14神經傳導研究(NCSs)是可重複的，與潛在的結構異常有良好的相關性，15但是這些檢測的精確度僅限於檢測大的有髓神經纖維的變化，因為它們對檢測小的神經纖維損傷不夠敏感。16日17定量感覺測試，量化熱和疼痛閾值，可用於評估小神經纖維功能。17皮膚活檢為精確診斷和分類小纖維神經病變的程度提供了另一種方法，即使在沒有大纖維神經損傷的情況下。17 18皮膚靜息期試驗是一種可重複測量的傷害性脊髓反射，其中薄薄的有髓鞘的a -delta纖維是傳入臂。定量自動肌軸索反射測試評估無髓鞘的節後自動肌C纖維的功能。19日20這些是評估各種小纖維類型的其他幾種方法中的一種，由於每個單獨的測試可能具有相對較低的敏感性，因此通常更可取的方法是結合各種方法來更好地評估小神經纖維的功能。21
最近，角膜共聚焦顯微鏡已被應用於觀察小的神經纖維在活的有機體內．22該技術已被證明與表皮內神經纖維活檢結果良好相關23並有助於檢測和記錄各種類型的小纖維神經病變。24 - 27日在糖尿病周圍神經病變的治療靶點研究中，角膜共聚焦顯微鏡也被認為有助於監測疾病進展，並作為神經功能改善的標記物。28 - 30
周圍神經病變通常根據其亞型和/或潛在病因進行治療。治療的主要目的是控製潛在的情況，防止進展性神經損傷和治療任何相關症狀。2 16日31日與神經性損傷症狀相關的後果不僅影響個人的生活質量，而且在醫療保健費用和醫療資源方麵帶來經濟負擔。尺碼對於需要終身護理的慢性疾病，如糖尿病，尤其如此。3.
幹預措施的描述
-3多不飽和脂肪酸(PUFAs)是具有多個雙鍵的必需脂肪酸(EFAs)，其中第一個雙鍵位於分子甲基端第3個碳上。短鏈-3 PUFA， α -亞麻酸，在植物來源中發現，是長鏈-3 PUFA的代謝前體二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，在油性魚類中含量很高。因為人類沒有合成這些脂肪酸的酶新創， ω -3 PUFAs必須從飲食中或通過補充獲得。35另一類主要的脂肪酸是omega-6脂肪酸，它以亞麻酸的形式從飲食中獲得，並被拉長在活的有機體內到-亞油酸和花生四烯酸(AA)。大多數來自-6依賴的AA途徑的類烯二酮是促炎的;相比之下，長鏈omega-3脂肪酸會使前列腺素代謝傾向於產生抗炎的類苯二酮。
由於omega-3 PUFAs競爭性地抑製omega-6 PUFAs的代謝轉化，36omega-3到omega-6脂肪酸的攝入平衡會影響全身炎症過程和免疫活性。在典型的西方飲食中，omega-6與omega-3的比例約為15:1，而4:1被認為是最佳的比例。37人們認為，增加omega-3 PUFAs的攝入量可以提供一係列潛在的一般健康益處，包括降低心血管疾病的風險38 39降低了全身甘油三酯。40DHA，作為大腦和視網膜細胞膜結構中不可或缺的組成部分，與圍產期視覺和神經發育有關。41-43在眼部情況下，歐米茄-3脂肪酸補充劑可以減少幹眼病患者與眼表炎症相關的症狀和臨床體征。44美國心髒基金會建議成年人每天攝入500毫克的長鏈omega-3 PUFAs45高甘油三酯血症患者每日可達4克。46
幹預是如何起作用的
一旦攝入，omega-3 PUFAs會改變膜蛋白活性和細胞信號應答，從而降低免疫活性和全身脂質炎症介質的濃度。47在實驗性糖尿病神經病變的大鼠模型中，omega-3 PUFAs進入細胞膜及其隨後對膜活性的影響已被證明可以改變血管功能，改善坐骨神經血流並提高神經傳導速度(NCV)。48
-3 PUFAs還影響細胞內信號通路和基因表達，其中一些可能與調節神經元生長和神經保護有關。49在糖尿病的動物模型中，omega-3 PUFA的補充已被證明可以減輕神經結構和功能的不良變化。50 51富含增加內源性omega-3 PUFAs基因的小鼠已被證明減少了神經元細胞死亡，增加了對機械應激和周圍神經損傷的恢複。52Omega-3 PUFAs也被證實能促進大鼠感覺神經元的神經突生長。53
omega-3 PUFA代謝衍生物，化解蛋白和保護蛋白，分別來自EPA和DHA的氧合代謝物，可能進一步促進神經元功能。神經保護素D-1已被證明能促進屈光手術後角膜神經的再生和小鼠三叉神經節的神經突生長54防止周圍神經損傷後的神經性疼痛。55
為什麼做這個回顧很重要
這將是第一個考慮ω -3多脂肪補充劑對周圍神經完整性的潛在影響的係統綜述。在周圍神經病變的實驗動物模型中，Omega-3 PUFA的補充已被證明可以減少神經損傷並促進神經損傷後的恢複。在臨床人群中證實這些效應將有助於加強周圍神經病變的臨床管理。預防周圍神經損傷的發病機製或減緩其進展的治療藥物有可能大大改善臨床結果。此外，omega-3多不飽和脂肪酸補充劑緩解神經病變相關症狀的潛力可以預測，以減少對個人生活質量的損害，並減輕社區周圍神經病變的經濟負擔。
目標
本係統綜述的主要目的是評價口服omega-3 PUFA補充劑改善周圍神經健康的有效性和安全性。療效結果將考慮主觀終點(即症狀)和客觀臨床措施，包括周圍神經結構和功能的變化。
和分析方法
我們會根據報告所載的建議，進行擬議的係統檢討和綜合分析Cochrane幹預係統綜述手冊56並遵循係統回顧和元分析(PRISMA)的首選報告項目聲明。57本評審方案已在PROSPERO國際前瞻性係統評審注冊(CRD42018086297)中注冊。
合格標準
從數據庫建立之日起至2017年11月21日發表的所有研究都將被納入。研究將根據下列資格標準進行選擇。
類型的研究
我們將包括隨機對照試驗(rct)，參與者被分配口服omega-3 PUFA補充劑。我們將排除準隨機試驗。我們將不排除基於語言、出版狀況、年份或參與者人數的研究。如果存在來自同一隊列參與者(即來自同一試驗)的多個出版物報告數據，則報告最多參與者的研究將被包括在內。出版的會議摘要將有資格列入。
類型的參與者
我們將納入涉及成年人(即18歲或以上)的研究，從任何研究環境中招募，評估周圍神經的結構和/或功能。為了符合納入綜述的條件，研究需要包括至少一項周圍神經病變的主觀測量(如症狀評分)，一項周圍神經病變的綜合測量(如主客觀測量相結合)或一項周圍神經結構(如神經活檢)或功能的客觀測量(如NCSs)。
類型的幹預
我們將考慮對參與者隨機進行短鏈和/或長鏈-3 PUFAs口服補充的幹預措施。我們將接受任何形式或劑量的omega-3補充劑的研究。我們將排除以飲食操縱(即基於食物的幹預)的形式進行幹預的研究，以及與另一種幹預(包括其他營養幹預)聯合使用omega-3多脂肪酸補充劑的研究，除非幹預在比較組中以相同的劑量和頻率進行。我們將考慮將omega-3 PUFA補充劑與安慰劑或無治療進行比較的研究。
結果測量的類型
周圍神經評估沒有金標準或普遍接受的結果測量。在為本綜述選擇結局指標時，我們考慮了歐洲神經肌肉中心(ENMC)國際研討會:外周神經病變臨床試驗結局指標的選擇(2014年12月10-12日)提供的建議，同時考慮了主觀和臨床指標。58
我們將在隨訪6個月時評估所有結果指標，可接受的隨訪範圍為基線後3 - 9個月。如果研究沒有報告基線的變化，我們將使用隨訪期結束時報告的數據。
主要的結果
主要結局將是經驗證的複合(即，結合症狀和客觀測量)神經病變測量量化的周圍神經病變損害的基線變化。我們在選擇特定的比例表時沒有規定，因為沒有普遍同意的評分製度;有效的複合神經病變評估量表包括密歇根糖尿病神經病變評分，59神經病變損害評分(NIS)60神經病變總分。61為了這篇綜述的目的，我們將“有效”測量定義為一種經過心理測量測試的調查工具。
二次結果
我們將考慮以下次要結果:
症狀:通過有效的患者評估症狀評分來衡量周圍神經病變症狀與基線相比的變化。
疼痛:從基線開始的疼痛平均分的變化，通過一個有效的、患者評估的疼痛量表來測量。已驗證的量表包括視覺模擬量表，62李克特量表63 64和麥吉爾疼痛問卷。65
殘疾:從基線開始，患者報告的殘疾測量的平均分的變化。驗證過的殘疾測量的例子包括總體神經病變限製量表66和整體殘疾總和得分。67
解剖標記:
中央角膜神經纖維長度(CNFL)的變化，定義為給定區域神經的總長度，以毫米/毫米為單位2，使用激光掃描在活的有機體內共焦顯微鏡;
與基線相比，表皮內神經纖維密度(IENFD)的變化。
NCS:根據英格蘭(2005)的建議，從基線開始改變NCS參數(2005)68：
腓腸神經、正中神經和尺神經的感覺神經動作電位(SNAP)振幅;
腓腸神經、正中神經和尺神經的SNAP潛伏期;
腓腸神經、正中神經和尺神經的感覺NCV;
腓神經、脛神經、正中神經和尺神經遠端複合運動動作電位(CMAP)振幅;
腓神經、脛神經、正中神經和尺神經的CMAP潛伏期;
腓神經、脛神經、正中神經和尺神經的運動NCV;
腓神經、脛骨神經、正中神經和尺神經的最小f波潛伏期。
角膜感覺功能:從基線開始，角膜感覺的變化，用以下方法量化:
接觸美學:使用Cochet-Bonnet美學計量化機械檢測閾值(以毫米為單位);
非接觸美學測量:用空氣美學測量儀(以毫巴為單位)量化角膜感覺。
皮膚感覺功能:感覺功能測試得分與基線相比的變化:
機械檢測閾值，使用壓力美學測量(如馮弗雷頭發美學儀);
用定量感覺測試(QST)方法測量冷檢測閾值;
用QST方法測量熱檢測閾值;
熱疼痛閾值，冷和熱刺激，用QST方法測量。
不良事件:我們將考慮所有不良事件，並將按以下類別進行分析:(1)任何不良事件，(2)導致中斷幹預的不良事件，以及(3)嚴重不良事件，即導致住院或住院時間延長、危及生命的事件或死亡的不良事件。
研究鑒定的檢索方法
我們將在以下數據庫中進行全麵的電子數據庫搜索:Cochrane對照試驗中央注冊(Central)(2017年10月第10期)、Ovid MEDLINE、Ovid MEDLINE Epub出版前、過程中和其他非索引引用、Ovid MEDLINE Daily(1946年1月- 2017年11月)和Embase(1947年1月- 2017年11月)。我們也將搜索美國國立衛生研究院臨床試驗注冊表(www.clinicaltrials.gov)和世衛組織國際臨床試驗注冊平台(www.who.int ictrp / en /)．在我們的搜索策略中，我們不會對日期或語言施加任何限製。所有電子搜索的搜索策略都包含在網上補充附錄1 - 5．我們將另外搜索納入rct的參考文獻，以確定任何其他可能相關的研究。
數據收集和分析
在每個電子數據庫中執行搜索策略後，引用列表將被導入EndNote。重複的條目將被識別並刪除。最終的參考庫將被導入到Covidence，69Cochrane係統綜述的標準製作平台，用於研究選擇過程。
選擇的研究
由搜索策略識別的所有獨特文章的標題、關鍵詞和摘要將由兩位評審作者獨立評審，以確定潛在的合格研究。經至少一名審稿人鑒定為相關或可能相關的文章全文論文將被檢索以進行全文篩選。全文文章將由兩位評審作者獨立篩選，並根據預先指定的納入和排除標準評估是否合格。對於進展到全文篩選階段的不合格研究，將確定並記錄排除的原因。評審中如有異議，由兩名評審人員共同裁決;如果無法達成一致意見，將谘詢第三位獨立作者以達成一致意見。我們將包括一個PRISMA流程圖(總結文章選擇過程)和一個“被排除研究的特征”表(包括研究被排除的原因)。
數據抽取與管理
兩名綜述作者將獨立提取所有納入研究的結果數據和關鍵研究特征。任何分歧將通過討論和協商一致解決。如果需要進一步的信息或澄清，我們將通過電子郵件聯係相關試驗的研究作者。如果我們在4周內沒有收到通信作者的回複，或者如果作者無法向我們提供所要求的信息，我們將使用現有的信息。
對於每項研究，我們將提取以下信息:
文章詳細信息:出版年份、出版期刊、語言和發表狀態;
研究詳細信息:研究進行的日期、試驗注冊號、國家、研究環境、通訊作者詳細信息(姓名、機構、電子郵件和地址)以及是否聯係研究人員以獲取進一步信息;
方法:隨機化後排除、隨訪損失、丟失數據如何處理以及是否報告樣本量計算;
參與者:每個幹預組的參與者人數、參與者基線特征(即年齡、性別和/或性別(由研究作者指定)、基礎疾病、周圍神經病變診斷標準)、參與者納入標準和排除標準以及基線組間的比較;
幹預措施:幹預措施和比較器(類型(長鏈或短鏈)，劑量(毫克/天)，治療持續時間)，伴隨藥物或治療和依從性措施(即，是否評估依從性，使用的方法，如返回的膠囊數和紅細胞脂肪酸分布);
結果:預先規定的主要和次要結果指標及評估時間點;
其他:資金來源報表(如在場或缺席)，實際資金來源(如行業資金)，利益衝突報表(如在場或缺席)和利益衝突的性質(如行業員工)。
納入研究的偏倚風險評估
兩名綜述作者將獨立評估每項納入研究的偏倚風險《Cochrane係統評論手冊指導方針。對偏差的評估將使用以下領域:
選擇偏差(隨機序列生成和分配隱藏);
表現偏差(使參與者和所有研究人員失明);
檢測偏倚(結果評估者失明);
減員偏差(結果數據不完整);
報告偏差(選擇性報告結果);
其他偏見來源(資金來源和利益衝突)。
每個評審作者將判斷每個領域的偏倚風險為:(1)低風險，(2)不明確風險或(3)高風險。偏見評估中的分歧將通過兩位評審作者的一致意見來解決。
治療效果的衡量
我們將根據第9章描述的方法分析數據Cochrane幹預係統綜述手冊．56
由於所有預定義的結果都是連續測量，我們將從基線中提取關於平均值變化的信息，以及幹預組和對照組變化的標準差(SD)。如果沒有報告基線的變化，我們將在指定的隨訪期間提取幹預組和比較組的結果的平均值和標準差的信息。幹預措施的效果將以幹預組和比較組之間顯著結果的平均差異(95%置信區間(ci)表示(P<0.05);準確的p值將被報告。
分析問題單元
本次審查的分析單位將是個體參與者。在以眼組織測量結果的研究中，分析單位將是參與者登記的研究眼睛。在參與者被隨機分配到治療組的研究中，如果每個人隻包括一隻眼睛，或如果每個人都包括眼睛，並報告兩隻眼睛的平均值，則不存在單位分析問題。在研究中，參與者被隨機分配到治療組，兩隻眼睛都被包括在內，但分別報告，我們將把這作為聚類數據進行分析(即，調整內部相關性)。我們可能需要聯係審判調查員來獲取進一步的信息。
處理丟失的數據
對於任何發現缺失結果數據(如遺漏的SD、標準誤差)的研究，我們將嚐試聯係研究作者。如果我們在4周內沒有收到相應作者的回複，或者作者無法向我們提供所要求的信息，我們將使用現有的信息。我們將使用推定數據，如果這是由試驗調查員使用適當的方法得出的，但我們自己不會推定缺失的數據。
異構性的評估
我們將通過檢查幹預措施(如類型、劑量和形式)、基線時參與者特征(如年齡、性別/性別、神經病變原因、合格標準)和偏倚風險的差異，評估納入研究的臨床和方法學異質性。我們將使用I量化統計異質性2的第9章概述了Cochrane幹預係統綜述手冊56；我們會考慮一個I260%或以上的統計數據符合中等程度的異質性。在衡量異質性時，我們還將考慮:(1)個體研究影響的大小和方向;(2)異質性證據的強度(使用χ2測試作為顯著異質性的標準)。
報告偏差評估
如果薈萃分析中包含至少10項研究，我們將使用漏鬥圖來評估任何潛在的發表偏倚。我們將根據試驗特征解釋漏鬥圖中的任何不對稱，並考慮樣本量等相關因素。
數據合成
當主要和/或次要結果具有臨床意義時，我們將進行薈萃分析(即對於治療、參與者和潛在臨床問題相似的研究)。如果薈萃分析中包含的rct少於三個，我們將使用固定效應模型;否則，我們將使用隨機效應模型。
如果個別研究結果之間不一致，那麼合並的結果可能不能公平地反映試驗結果(例如，影響是相反的方向或I2>60%或χ2測試p值<0.10)，我們將不彙集研究數據，而是描述單個研究結果的模式。如果存在統計學上的異質性，但所有的效應估計都在同一個方向上，這樣一個綜合估計似乎提供了一個很好的個別試驗結果的總結，我們可以綜合數據。
如果認為meta分析不合適，我們將提供描述性的或表格式的結果總結。
亞組分析和異質性調查
如果有足夠的數據，我們將根據預後因素(如疾病類型(包括糖尿病亞型)、基線時周圍神經病變的嚴重程度和年齡)和潛在的幹預效果調整因素(如劑量、持續時間和omega-3 PUFA補充劑類型)進行亞組分析，因為這些因素對任何觀察到的治療效果都可能很重要。
敏感性分析
在有足夠數據的情況下，我們將對主要結果(即外周NIS的變化)進行敏感性分析，以評估排除以下研究的影響:(1)由於參與者和研究人員缺乏分配隱藏或缺乏致盲，被評價為具有較高的偏倚風險，(2)超過20%的參與者在隨訪中丟失，(3)未發表，(4)由行業資助。
結論
術語“周圍神經病變”描述了一組引起周圍神經係統損傷的異質性疾病。目前，周圍神經病變的管理方法主要針對解決潛在的原因和/或處理症狀。對於周圍神經病變的許多原因，包括糖尿病，逆轉甚至限製神經損傷的進展仍然是目前可用的治療方法的挑戰。
據報道，Omega-3 PUFAs與一係列一般健康益處有關，包括降低心血管疾病的風險，38 39降低係統性甘油三酯40改善幹眼病臨床症狀。44在實驗性周圍神經損傷的動物模型中，增加內源性的omega-3 PUFAs水平已被證明可以改善坐骨血流量，加速神經功能的恢複。50 52 53
這項係統綜述的目的是評估口服omega-3 PUFA補充劑改善周圍神經健康的安全性和有效性。如果證明omega-3補充劑可以改善周圍神經功能和/或生活質量的測量，預計這種治療將對當前周圍神經病變的臨床管理做出有價值的貢獻。
致謝
我們感謝Cochrane Eyes and Vision Group的Iris Gordon的建議，她為本綜述的搜索策略提供了反饋。
參考文獻
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腳注
推特@DrLauraDownie
貢獻者所有作者都對作品的構思和/或設計做出了貢獻;ACZ和LED起草了協議，LB, JK, rjb, LR和JPC修改了協議。所有作者批準了最終版本的手稿，並同意對提交的工作的所有方麵負責。
資金這項工作得到了2018年墨爾本神經科學研究所(MNI)跨學科種子基金(LED, rj, LR和JK)和澳大利亞政府研究培訓計劃獎學金(ACZ)的支持。
免責聲明資助方在本方案的設計中沒有任何作用，也不會在係統審查的承擔、數據分析或報告中發揮任何作用。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意不是必需的。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明不適用。